類風(fēng)濕因子在原發(fā)性干燥綜合征不同臨床表現(xiàn)中的意義①

王園園 趙 令 馬紅爽 劉 濤 姜振宇

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,長(zhǎng)春130021)

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·臨床免疫學(xué)·

類風(fēng)濕因子在原發(fā)性干燥綜合征不同臨床表現(xiàn)中的意義①

王園園 趙 令 馬紅爽 劉 濤 姜振宇

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,長(zhǎng)春130021)

目的：探討類風(fēng)濕因子在原發(fā)性干燥綜合征不同臨床表現(xiàn)中的意義。方法：分析98例吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院2014～2015年原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床資料，了解類風(fēng)濕因子在原發(fā)性干燥綜合征中的意義。結(jié)果：類風(fēng)濕因子在原發(fā)性干燥綜合征中的檢出率為40.8%，類風(fēng)濕因子陽(yáng)性組患者較陰性組患者更易出現(xiàn)乏力、關(guān)節(jié)及肺部病變以及腮腺、頜下腺、唇腺的改變；實(shí)驗(yàn)室檢查方面易出現(xiàn)抗SSB抗體陽(yáng)性、顆粒型抗核抗體陽(yáng)性、IgG升高、血沉水平升高。結(jié)論：類風(fēng)濕因子對(duì)原發(fā)性干燥綜合征涎腺、關(guān)節(jié)及肺部病變具有預(yù)測(cè)價(jià)值。類風(fēng)濕因子聯(lián)合涎腺超聲可能提高原發(fā)性干燥綜合征的診斷率，減少唇腺活檢等有創(chuàng)檢查帶來(lái)的不便。

原發(fā)性干燥綜合征;類風(fēng)濕因子；涎腺超聲

干燥綜合征(Sj?gren′s Syndrome,SS)是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺，具有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和特異性自身抗體(抗SSA/SSB)為特征的彌漫性結(jié)締組織病。臨床上主要表現(xiàn)為干燥性角膜炎、口腔干燥癥，還可累及其他多個(gè)器官而出現(xiàn)復(fù)雜的臨床表現(xiàn)。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面抗SSA抗體、抗SSB抗體對(duì)診斷有意義。約43%的患者還可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子陽(yáng)性(Rheumatoid factor，RF)[1]，類風(fēng)濕因子作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)的一項(xiàng)診斷指標(biāo)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中陽(yáng)性率較高，但其在原發(fā)性干燥綜合征(Primary Sj?gren′s syndrome，pSS)中的確切意義不明。本研究收集98例原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床資料，評(píng)價(jià)類風(fēng)濕因子與原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床癥狀和系統(tǒng)受累的關(guān)系以及與原發(fā)性干燥綜合征特異性自身抗體和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性，研究類風(fēng)濕因子對(duì)原發(fā)性干燥綜合征的臨床表現(xiàn)、系統(tǒng)受累及疾病活動(dòng)的意義，旨在探討類風(fēng)濕因子在原發(fā)性干燥綜合征中的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2014年1月至2015年12月在吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院住院診治的98例原發(fā)性干燥綜合征患者，其診斷符合2002年修訂的pSS國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)，并排除丙型肝炎病毒感染、艾滋病、頸頭面部放療史、淋巴瘤、移植物抗宿主病、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變、IgG4相關(guān)性疾病、抗乙酰膽堿藥物的應(yīng)用及繼發(fā)性干燥綜合征。

1.2 研究方法 收集整理患者的一般資料(年齡、性別、從發(fā)病到確診時(shí)間)、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查資料。98例pSS患者中，其中94例行免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、補(bǔ)體(C3、C4)檢查；72例行涎腺彩超檢查；93例行唇腺活檢檢查。所有患者均行抗SSA抗體、抗SSB抗體、顆粒型抗核抗體、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)、血沉、RF、血常規(guī)(血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞)、尿常規(guī)(尿潛血、尿紅細(xì)胞、尿蛋白)、肝功(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶)、腎功(肌酐、尿素氮)及肺CT檢查。。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；兩組間率的比較用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 98例pSS男性3例，女性95例，年齡17～74歲，平均(46.3±13.3)歲。從發(fā)病到確診時(shí)間2個(gè)月～30年，平均8.5年。

2.2 RF在pSS患者血清中的檢出率 入選的98例原發(fā)性干燥綜合征患者中，RF陽(yáng)性患者40例，占總體的40.8%；RF陰性患者58例，占總體的59.2%。

2.3 RF陽(yáng)性和陰性患者臨床表現(xiàn)的比較 RF陽(yáng)性患者均為女性，無(wú)男性病例，年齡22～67歲，平均(45.5±12.0)歲。RF陰性患者中女性55例，男性3例，年齡17～74歲，平均(47.1±14.5)歲。兩組年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。RF陽(yáng)性組常見臨床表現(xiàn)從高到低依次為口干、眼干、血液系統(tǒng)受累(血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板減少)、關(guān)節(jié)受累、淋巴結(jié)腫大、齲齒、肺部病變(肺間質(zhì)改變)、肝功能受損、乏力、腎功能受損、腮腺腫大、皮疹、雷諾現(xiàn)象。RF陰性組分別為口干、眼干、血液系統(tǒng)受累(血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板減少)、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)受累、肝功能受損、齲齒、肺部病變、皮疹、腎功能受損、乏力、腮腺腫大、雷諾現(xiàn)象。RF陽(yáng)性組與陰性組比較，關(guān)節(jié)癥狀、乏力、肺部病變差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為4.89、4.9、4.03，P<0.05)；而兩組患者口干、眼干、齲齒、腮腺腫大、皮疹、淋巴結(jié)腫大、雷諾現(xiàn)象、血液系統(tǒng)、肝臟、腎臟受累的發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1。

2.4 RF陽(yáng)性和陰性患者實(shí)驗(yàn)室檢查方面的比較 在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，RF陽(yáng)性組易出現(xiàn)抗SSB抗體、顆粒型抗核抗體陽(yáng)性及IgG升高，三種指標(biāo)陽(yáng)性率分別為60%(24例)、83%(33例)、80%(30例)。RF陰性組上述三種指標(biāo)陽(yáng)性率分別為40%(23例)、57%(33例)、49%(27例)，兩組間差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為3.92、7.05、7.97，P<0.05)；血沉升高在兩組間的發(fā)生率分別為73%、64%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而血沉升高水平在RF陽(yáng)性組高于陰性組(P<0.05)。另外，RF陽(yáng)性組其涎腺超聲改變、唇腺活檢陽(yáng)性率分別為79%(26例)、64%(25例)，RF陰性組涎腺超聲改變、唇腺活檢陽(yáng)性率分別為54%(21例)、37%(20例)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為4.90、6.71，P<0.05)。兩組在補(bǔ)體、抗SSA抗體、抗SSA/Ro52抗體、IgA、IgM、C反應(yīng)蛋白比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表1 兩組間臨床表現(xiàn)的比較

Tab.1 Comparison of clinical manifestations between RF positive group and negative group

GroupsnDrymoouthn%Dryeyesn%Decsyedteethn%Parotidomegalyn%Erythran%Raynaud′sphenomenonn%RF(+)4036902870153882071825RF(-)585188478113224681435P>005>005>005>005>005>005GroupsnLymphadenectasisn%Liverinvolementn%Renalinvolementn%Jointinvolementn%Pulmonaryinvolementn%Fatiguen%Hematologicalsysteminvolementn%RF(+)40153810258201948143510252460RF(-)582747142461015261017593560P>005>005>005<005<005<005>005

Note：RF.Rheumatoid factor.

表2 兩組間實(shí)驗(yàn)室檢查比較

Tab.2 Comparison of laboratory examination between RF positive group and negative group

ItemRFpositive(n=40)n%RFnegative(n=58)n%χ2PAnti?SSAantibodies(+)36904276352>005Anti?SSBantibodies(+)24602340392<005Spottypeantinuclearantibody(+)33833357705<005Anti?SSA/Ro52antibodies(+)18452848012>005ESRrise29733764082>005CRPrise1025193349>005ItemRFpositive(n=39)n%RFnegative(n=55)n%χ2PComplementC3decrease13331833002>005ComplementC4decrease61559087>005IgMrise71847159>005IgArise11281324025>005IgGrise30802749797<005ItemRFpositive(n=33)n%RFnegative(n=39)n%χ2PSalivaryglandultrasonographychange2679215449<005ItemRFpositive(n=39)n%RFnegative(n=54)n%χ2PLipbiopsy(+)25642037671<005

Note：ESR.Erythrocyte sedimentation rate；CRP.C reactive protein;Ig.Immunoglobulin.

3 討論

類風(fēng)濕因子是以變性IgG的Fc端為靶抗原的自身抗體，在淋巴結(jié)、骨髓、外周血及滑膜中的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。在常規(guī)工作中主要檢測(cè)IgM型RF，它見于約70%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，其滴度一般與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活動(dòng)性和嚴(yán)重性成比例。但RF并非RA的特異性抗體，其他感染性疾病、自身免疫性疾病(如原發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)也可出現(xiàn)RF。本研究顯示RF在pSS中的檢出率為40.8%，與邵體紅等[2]研究結(jié)果接近，僅次于在RA中的陽(yáng)性率，可見RF在pSS中具有一定的研究?jī)r(jià)值。

Baecelos等[3]研究顯示RF陽(yáng)性的pSS患者較陰性患者易出現(xiàn)肺受累、血沉及C反應(yīng)蛋白升高，邵體紅等[2]研究表明RF高低度陽(yáng)性的pSS患者較低滴度陽(yáng)性及陰性者更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、腮腺腫大、血液系統(tǒng)累及、抗SSA抗體陽(yáng)性、IgG及血沉升高。Zhao等[4]研究顯示RF陽(yáng)性患者易出現(xiàn)腮腺腫大、紫癜、乏力、白細(xì)胞減少、抗SSA/SSB抗體陽(yáng)性、抗核抗體陽(yáng)性及IgG升高。另外，多項(xiàng)研究表明RF陽(yáng)性可提示肺間質(zhì)性疾病，成為肺部受累的參數(shù)[5-8]。本組資料顯示，RF陽(yáng)性組患者較陰性組患者在臨床表現(xiàn)方面易出現(xiàn)乏力、關(guān)節(jié)及呼吸系統(tǒng)受累，實(shí)驗(yàn)室檢查方面易出現(xiàn)抗SSB抗體陽(yáng)性、顆粒型抗核抗體陽(yáng)性、IgG升高，與Baecelos等[3]、邵體紅等[2]、Zhao等[4]的研究結(jié)果相似。不同的是，本研究結(jié)果顯示血沉加快在兩組間無(wú)顯著差異，而血沉加快的水平在RF陽(yáng)性組顯著高于陰性組。血沉作為一項(xiàng)炎癥指標(biāo)，提示疾病活動(dòng)性，本研究顯示RF陽(yáng)性組血沉水平明顯升高，表明RF可能與疾病活動(dòng)有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)RF陽(yáng)性患者易出現(xiàn)腮腺、頜下腺、唇腺受累，提示RF對(duì)涎腺病變具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。pSS是一種全身性慢性炎性自身免疫性疾病，pSS在各器官的共同病理是淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而影響各受累器官的功能。這些淋巴細(xì)胞不僅包括CD4+T細(xì)胞，而且包括B細(xì)胞。自身反應(yīng)性B細(xì)胞的異常激活是pSS發(fā)病的重要因素之一。B細(xì)胞的活化可產(chǎn)生大量自身抗體，其中包括RF。有研究表明B細(xì)胞活化在pSS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，B細(xì)胞清除治療可改善唾液腺流量、腺體外表現(xiàn)，使用CD20單抗治療后pSS患者體內(nèi)的RF滴度下降，表明RF陽(yáng)性的pSS患者體內(nèi)B細(xì)胞處于免疫活化狀態(tài)，易導(dǎo)致外分泌腺及腺體外臟器受累[9]。本組資料亦發(fā)現(xiàn)RF陽(yáng)性患者更易出現(xiàn)腺體外臟器(關(guān)節(jié)及肺臟)累及，提示RF在關(guān)節(jié)及肺部病變中也具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。在臨床工作中，應(yīng)關(guān)注RF，以早期發(fā)現(xiàn)涎腺、關(guān)節(jié)及肺部受累情況，達(dá)到早診斷、早治療、改善預(yù)后的目的。

唇腺活檢被認(rèn)為是干燥綜合征診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[10]，然而，并非所有pSS患者唇腺活檢都呈陽(yáng)性，唇腺活檢是一項(xiàng)有創(chuàng)檢查，不能反映疾病活動(dòng)以及與臨床表現(xiàn)的關(guān)系，唇腺活檢的有創(chuàng)性限制了其在臨床中的開展。本組資料顯示RF陽(yáng)性組患者易出現(xiàn)唇腺活檢、涎腺超聲改變，RF與唇腺活檢、涎腺超聲具有一定的相關(guān)性，推測(cè)RF有望取代唇腺活檢，RF聯(lián)合涎腺超聲可能提高pSS的診斷率，減少唇腺活檢等有創(chuàng)檢查帶來(lái)的不便，而且RF、涎腺超聲可能成為pSS評(píng)估治療效果、疾病活動(dòng)的手段之一。涎腺超聲檢查便捷、無(wú)創(chuàng)、價(jià)格低廉，越來(lái)越多的研究證實(shí)其對(duì)原發(fā)性干燥綜合征的診斷有較高的敏感性和特異性。有研究[11]顯示，涎腺超聲評(píng)分與血清RF水平及γ-球蛋白比例有關(guān)，提示涎腺超聲有可能成為反映pSS疾病活動(dòng)及評(píng)估治療效果的方法。

綜上，RF對(duì)pSS涎腺及腺體外臟器具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，當(dāng)發(fā)現(xiàn)RF陽(yáng)性時(shí)應(yīng)警惕涎腺、關(guān)節(jié)、肺部病變，以便早診斷和治療，改善預(yù)后。另外，類風(fēng)濕因子聯(lián)合涎腺超聲可能提高pSS的診斷率，減少唇腺活檢等有創(chuàng)檢查帶來(lái)的不便，為pSS的診斷提供簡(jiǎn)便的診斷依據(jù)和方法。

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[收稿2016-04-21 修回2016-06-07]

(編輯 張曉舟)

Significance of rheumatoid factor in different clinical manifestations of primary Sj?gren′s syndrome

WANG Yuan-Yuan,ZHAO Ling，MA Hong-Shuang,LIU Tao,JIANG Zhen-Yu.

Norman Bethune First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China

Objective:To explore the significance of rheumatoid factor in different clinical manifestations of primary Sj?gren′s syndrome.Methods: The clinical data of 98 cases of primary Sj?gren′s syndrome from Norman Bethune First Hospital of Jilin University from 2014 to 2015 were analyzed and the clinical significance of rheumatoid factor was also explored.Results: The positive rate of rheumatoid factor in primary Sj?gren′s syndrome was 40.8%.Patients with positive rheumatoid factor were more prone to suffer from fatigue,joint and pulmonary involvement and the change of the parotid gland,salivary gland,labial gland.In terms of the results of laboratory examination,the following were more frequent,including positive anti-SSB antibody and spot type antinuclear antibody,the elevated IgG level,the increase of erythrocyte sedimentation rate(ESR).Conclusion: Rheumatoid factor has a predictive value to salivary gland,joint and pulmonary involvement of primary Sj?gren′s syndrome.The diagnostic performance of primary Sj?gren′s syndrome is probably improved by rheumatoid factor joint salivary gland ultrasonography,which can reduce inconvenience of invasive examination such as labial salivary gland biopsy.

Primary Sj?gren′s syndrome;Rheumatoid factor；Salivary gland ultrasonography

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.016

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(81501343)。

王園園(1990年-)，女，碩士，主要從事風(fēng)濕免疫學(xué)臨床與基礎(chǔ)研究，E-mail：1486583643@qq.com。

及指導(dǎo)教師：姜振宇(1958年-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事風(fēng)濕免疫學(xué)臨床與基礎(chǔ)研究，E-mail：jlujzy@aliyun.com。

R392

A

1000-484X(2016)11-1641-04