身體活動干預血管內(nèi)皮衰老的生物學機制研究進展

戎晶晶甄志平唐曉義王瀝

1杭州師范大學醫(yī)學院衰老研究所（浙江省杭州市311121）

2北京師范大學體育與運動學院3中國科學院大學人文學院體育教研室

身體活動干預血管內(nèi)皮衰老的生物學機制研究進展

戎晶晶1甄志平2唐曉義3王瀝1

1杭州師范大學醫(yī)學院衰老研究所（浙江省杭州市311121）

2北京師范大學體育與運動學院3中國科學院大學人文學院體育教研室

血管內(nèi)皮衰老是動脈粥樣硬化及相關心血管疾病發(fā)生的重要病理基礎。近年來，常規(guī)的身體活動已被眾多研究證明可以改善中老年人群的內(nèi)皮功能衰退。身體活動主要通過平衡血管內(nèi)的氧化應激水平以及調(diào)節(jié)炎癥環(huán)境，促進內(nèi)皮一氧化氮合酶活性，提高一氧化氮的生物利用度，維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)。一定強度的常規(guī)運動還可以提高循環(huán)血液中內(nèi)皮祖細胞的數(shù)目，增強內(nèi)皮修復和血管再生能力。除此之外，身體活動對脂代謝、糖代謝、激素水平等的系統(tǒng)性調(diào)節(jié)，以及對高血壓、血脂紊亂、肥胖等風險因素的控制也是抵抗內(nèi)皮衰老的生物學途徑。隨著老齡化社會進程的加劇，今后需要從分子、細胞等水平詳細了解身體活動對血管功能的影響，并相應地制定個性化的運動處方。

身體活動；衰老；內(nèi)皮功能紊亂；心血管疾病

血管內(nèi)皮位于血液與血管壁組織的交界面，由單層間充質(zhì)細胞組成，是人體循環(huán)系統(tǒng)的重要屏障，參與機體眾多復雜功能的調(diào)節(jié)過程。在正常狀態(tài)下，血管內(nèi)皮主要依靠血管舒張因子一氧化氮（NO）來維持血管舒縮的內(nèi)穩(wěn)態(tài)；而在衰老狀態(tài)下，血管內(nèi)皮遭受血流動力學壓力改變以及氧化脂、自由基等內(nèi)外因素的刺激，內(nèi)皮細胞集中產(chǎn)生促血管收縮、促凝集和促炎因子，造成NO生物利用度下降，進而引起血管內(nèi)膜滲透性發(fā)生改變、內(nèi)皮細胞遷移、血管平滑肌增殖等一系列促使動脈粥樣硬化產(chǎn)生的生理變化，并有可能進一步發(fā)展成心血管疾?。?，2］。由此可見，血管內(nèi)皮的衰老直接關系到各種心血管疾病發(fā)生的閾值、嚴重程度和預后，且使機體和靶器官更易遭受高血壓、血脂紊亂、糖尿病、肥胖、吸煙等其它致病風險因素的侵害［3］。

身體活動可以時心血管疾病的發(fā)病率或死亡率降低20%～35%，甚至達50%［4］。相應的，少動或久坐的生活方式與心血管疾病引起的死亡率直接相關，并已成為冠心病發(fā)生的獨立風險因素［5］。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，在中老年人群中，每周運動量與心血管疾病死亡率、全因死亡率存在明確的反向劑量效應［6］。對于具有心血管疾病風險或已經(jīng)患有心血管疾病的老年人群，中等強度的常規(guī)身體活動可以有效提高NO的生物利用度，改善內(nèi)皮依賴的血管舒張［7］。除臨床研究，大量的實驗室數(shù)據(jù)也證明，身體活動、尤其是有氧運動可以干預衰老引起的血管內(nèi)皮功能紊亂。本文綜合近年來的主流文獻，對身體活動干預內(nèi)皮衰老的生物學途徑及可能的分子機制進行闡述。

1　身體活動通過調(diào)節(jié)體內(nèi)的過氧化狀態(tài)干預內(nèi)皮衰老

氧化應激是體內(nèi)氧化水平與抗氧化水平失衡的一種生理狀態(tài)，其程度隨著增齡而逐漸加強。在線粒體環(huán)加氧酶（cyclooxygenase，COX）和還原型輔酶Ⅱ（triphosphopyridine nucleotide，NADPH）氧化酶的催化作用下，衰老的內(nèi)皮細胞代謝產(chǎn)生過多的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）、活性氮（reactive nitrogen species，RNS），這些氧自由基可以迅速氧化NO，產(chǎn)生細胞毒性的過氧亞硝基（ONOO-）。ONOO-可以通過脂肪過氧化改變鉀通道等生物膜的結(jié)構和通透性，造成血管細胞的超極化；還可以氧化內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）的重要輔酶BH4，使eNOS與輔酶解偶聯(lián)，減少血管舒張因子NO的合成，最終造成內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的退化。另一方面，與過氧化水平增加相對應的是衰老內(nèi)皮細胞中抗氧化能力的減弱，如谷胱甘肽還原酶、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、硫氧還原蛋白活性的降低［8，9］。中老年人群中，常規(guī)的有氧運動可通過減緩體內(nèi)的氧化應激維持輔酶BH4的活性，提高內(nèi)皮NO的生物利用度以及內(nèi)皮依賴性血管舒張（endothelium-deppendent dilatation，EDD）的功能［10］。身體活動還可以通過降低NADPH氧化酶活性、提高SOD的活性來促進eNOS的表達［11］。

在運動過程中，體內(nèi)ROS水平上升。一般認為身體活動誘導的ROS啟動了內(nèi)皮組織對氧化應激的應答保護以及氧化損傷后的修復，這種適應能力很可能是由于血流剪應力的改變［12］。血流剪應力是血液流動時產(chǎn)生的與管腔平行的摩擦力，主要分為動脈主干直部的層流剪應力和彎曲分叉處的紊流剪應力。血管剪應力對內(nèi)皮細胞的功能和特性、內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)中生物信號的傳導都至關重要［13］。研究證實，中等強度以上的身體活動可以促進層流剪應力的增強，盡管內(nèi)皮中ROS的水平上升，但層流剪應力的增強誘導細胞外SOD及eNOS的表達，進而抑制了ROS對NO的降解作用［14］。此外，層流剪應力增強可以激活細胞表面的K+和Ca2+離子通道，提高細胞內(nèi)Ca2+離子濃度，從而使內(nèi)皮中eNOS的活性釋放，促進內(nèi)皮NO的合成。與層流剪應力相反，紊流剪應力可以提高NADPH氧化酶的活性，增加內(nèi)皮的氧化應激［15］。盡管有氧運動已被證明可以改善老年人群中心動脈的順應性，即增加層流剪應力、提高內(nèi)皮對氧化應激的應答，但血管剪應力如何調(diào)控EDD及動脈粥樣硬化產(chǎn)生相關基因的表達，機制仍待進一步闡明。

2　身體活動通過調(diào)節(jié)炎癥反應干預內(nèi)皮衰老

炎癥在心血管疾病的病理發(fā)展過程中擔當著重要的角色，尤其是炎癥因子C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）已成為判斷急性冠狀動脈綜合征及其它心血管疾病的獨立預測指標［16］。研究發(fā)現(xiàn)，在老年人群的肱動脈和肘前靜脈中獲得的內(nèi)皮細胞中，促炎因子核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）以及單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）的表達量明顯提高［17，18］。在大樣本的Framingham心臟研究項目中，中老年人群的肱動脈血管擴張值（flow mediated dilation，F(xiàn)MD）與血漿中CRP、IL-6以及細胞粘附因子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）等炎癥因子的濃度成反比，說明CRP和其它炎癥因子直接參與了衰老引發(fā)的血管內(nèi)皮功能紊亂［19］。在炎癥因子的表達調(diào)控中，NF-κB被認為是關鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。一般情況下，NF-κB的活化短暫且有限，而在衰老狀態(tài)下，NF-κB轉(zhuǎn)錄激活的TNF-α、IL-6、COX-2等促炎因子可正反饋提高NF-κB的活性，使炎癥持續(xù)發(fā)展并引發(fā)動脈粥樣硬化等炎癥性疾?。?0］。

常規(guī)的身體活動可以降低血漿中CRP、IL-6、TNF-α等促炎因子的水平，同時提高IL-4、IL-10等抗炎因子的表達水平［11，21，22］。IL-6被認為是運動過程中第一個被釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的因子，其濃度呈指數(shù)級增加。由T淋巴細胞和巨噬細胞分泌的IL-6可激活體內(nèi)的免疫反應，促進炎癥的發(fā)展；而由肌組織產(chǎn)生的IL-6則可以抑制促炎因子TNF-α和IL-1α，并激活抗炎因子IL-10，從而發(fā)揮重要的抗炎作用［23］。身體脂肪含量與系統(tǒng)性炎癥具有一定的關聯(lián)性，其中，臟器脂肪可以誘導產(chǎn)生低級別的炎癥反應，進而產(chǎn)生胰島素耐受、II型糖尿病以及動脈粥樣硬化等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肌肉釋放的IL-6可以激活機體的脂肪代謝，促進脂肪組織的分解和轉(zhuǎn)化，通過減少脂肪含量抑制炎癥的發(fā)展［24］。對于老年人群，身體活動誘導的IL-6水平與肌肉質(zhì)量、活動的方式、時間以及強度等因素密切相關［25］。研究者發(fā)現(xiàn)IL-6基因敲除小鼠的運動也可以不依賴IL-6而抑制TNF-α的產(chǎn)生［26］。體活動還可以促進肌肉因子IL-15的表達，IL-15被證明可以抑制TNF-α誘導的細胞凋亡［27］。由此可知，常規(guī)的身體活動可以調(diào)節(jié)IL-6、TNF-α等促炎因子的表達水平，使身體產(chǎn)生長期對抗炎癥的適應性保護，從而削弱炎癥環(huán)境對內(nèi)皮細胞功能的負面影響。

3　身體活動通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細胞活性干預內(nèi)皮衰老

內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是血管內(nèi)皮細胞的前體細胞，在生理或病理因素的刺激下，可從骨髓動員到外周血，進一步增殖分化為內(nèi)皮細胞，主要參與缺血組織的血管發(fā)生和血管損傷后的修復［28］。EPCs修復和維持內(nèi)皮細胞層的機制，目前尚不清楚。有研究認為，血液循環(huán)中的EPCs可以識別內(nèi)皮損傷后的表面受體，釋放生長因子促進成熟內(nèi)皮細胞增殖，使內(nèi)皮功能得以恢復［29］。隨著干細胞研究的興起，EPCs有可能成為未來治療心血管疾病的一種潛在手段。在衰老過程中，內(nèi)皮細胞凋亡的程度不斷加重，因而維持血液中較高水平的EPCs對于內(nèi)皮功能的維持十分重要。身體活動可以顯著提高健康人群或者疾病人群血管EPCs的水平。在一項對60歲以上心血管疾病人群的研究中發(fā)現(xiàn)，與少動或不動的患者相比，身體活動水平最高的患者EPCs水平可高出44%［30］。在另一項橫斷面研究中，經(jīng)過耐力鍛煉后的人群，隨著年齡的增長，EPCs數(shù)量下降的水平不到30%；而缺乏鍛煉的人群，EPCs數(shù)量下降率高達50%［31］。此外，長期的有氧運動不但可以提高EPCs的水平，還可以提高EPCs的遷移能力和內(nèi)皮修復能力，具體表現(xiàn)在NO生物利用度的提高和EDD功能的改善［32］。

身體活動通過何種生物途徑提高EPCs的數(shù)量和活性，尚缺乏明確的機制研究。一般認為，血管剪應力的改變以及eNOS的激活，可能是身體活動促進EPCs動員的因素之一。在eNOS基因敲除的小鼠中，活動量的增加并未提高EPCs的水平，說明eNOS對于運動促進EPCs的動員可能是不可或缺的［33］。另一個刺激EPCs動員的重要因子是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。有氧運動造成細胞內(nèi)缺氧的環(huán)境，繼而誘導低氧誘導因子（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的激活，上調(diào)VEGF的表達水平，促進EPCs的動員［34］。如前所述，身體活動可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮環(huán)境中的氧化應激，ROS被抑制后可以促進血管的修復功能，因而也可以調(diào)動EPCs的遷移［35］。心血管疾病患者EPCs數(shù)量的下降跟炎癥因子TNF-α的作用密切相關，身體活動對TNF-α等促炎因子的抑制作用，也可間接解釋身體活動對EPCs的調(diào)節(jié)作用［36］。在今后的研究中，具體檢測不同活動階段血液中EPCs的動力學特征，或許能夠更加清楚地說明身體活動調(diào)節(jié)EPCs的分子機制。

4　身體活動通過代謝、能量限制干預內(nèi)皮衰老

有關能量限制與壽命以及各種疾病關系的研究，近年來成為衰老領域的研究熱點。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，能量限制可以改善各年齡階段人群NO介導的血管舒張功能，這與能量限制致身體脂肪含量減少有關［37］。在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，對老齡小鼠實施短期的能量限制后，eNOS的表達得到提高，氧化應激水平下降，長壽蛋白Sirtuin-1的表達恢復［38］。在細胞水平，能量限制主要通過調(diào)節(jié)胰島素代謝等相關通路（如IGF1/PI3K/AKT/ FOXO3A通路）影響壽命的長短和內(nèi)皮功能［39］。身體活動除了通過限制能量攝入之外，還可以通過動員糖原代謝、脂代謝調(diào)節(jié)血液中代謝產(chǎn)物的成分和比例，誘導內(nèi)皮壞境中某些激酶（如AMPK、NUR77等）的活性，進而提高eNOS的表達［40］。身體活動對脂肪代謝的調(diào)節(jié)，尤其對脂肪含量和分布的控制，對改善EDD功能衰退以及降低腦血管疾病的發(fā)病風險都有重要的干預作用。

5　身體活動對其它風險因素的控制

一些腦血管疾病的常規(guī)風險因素，如高血壓、血脂異常、胰島素耐受、葡萄糖耐受等與增齡導致的血管內(nèi)皮功能紊亂也具有獨立相關性。例如，與血壓正常人群相比，患有高血壓的中老年人群EDD檢測值更低。超過40項隨機臨床試驗證明，一定強度的身體活動（如一周3～5次，每次30～60分鐘的活動）可以有效降低血壓值［41］。高膽固醇與EDD功能的下降也有關系，身體活動與血循環(huán)高密度脂蛋白膽固醇的水平呈正相關量效關系［42］。此外，身體活動對中老年人群血管功能的改善，女性被試者顯現(xiàn)出更明顯的效果，這可能與身體活動調(diào)節(jié)絕經(jīng)期女性的雌激素水平有關［6］。女性圍絕經(jīng)期血管功能退化，習慣性的耐力鍛煉可以恢復絕經(jīng)期雌激素的水平，減少因激素水平下降而出現(xiàn)大動脈硬化的情況［43］。

6　小結(jié)

綜上所述，身體活動對改善增齡引起的血管功能紊亂具有諸多方面的益處，其中，尤以抗氧化和抗炎作用為主要的生物學途徑。盡管身體活動對血管功能的重要性已經(jīng)被廣泛認同，但應針對不同個體的年齡、健康狀態(tài)，設計適宜強度、時間以及內(nèi)容的活動方案，并在活動期間監(jiān)測身體狀況［44］。對于患有心血管疾病的老年個體，如何更科學地制定運動處方，需要相關臨床研究的進一步積累。值得一提的是，人體血管的衰老發(fā)生在青少年階段，衰老相關的病生理機制需要從生命的整體過程來考慮，所以“終生體育”的理念，對增強個體體質(zhì)、預防動脈粥樣硬化等疾病是非常必要的。

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2015.01.16

國家自然科學基金面上項目（81472659）；國家自然科學基金青年項目（81101560）

戎晶晶，Email：rong_jingjing@126.com