CREB輔活因子CRTC2在調(diào)節(jié)糖、脂代謝及應(yīng)激反應(yīng)中的作用

李慧閣傅力

1天津醫(yī)科大學(xué)生理與病理生理學(xué)系（天津30070）

2黃淮學(xué)院（河南駐馬店463000）

CREB輔活因子CRTC2在調(diào)節(jié)糖、脂代謝及應(yīng)激反應(yīng)中的作用

李慧閣1，2傅力1

1天津醫(yī)科大學(xué)生理與病理生理學(xué)系（天津30070）

2黃淮學(xué)院（河南駐馬店463000）

CREB；AMPK；糖異生；自噬；胰島素抵抗

CRTCs（又名TORC，transducer of regulated CREB）是于2003年利用基因組高通量篩選技術(shù)首次被發(fā)現(xiàn)的一個調(diào)節(jié)CREB（cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白）轉(zhuǎn)錄因子活性的真核蛋白家族［1］。現(xiàn)已證實，功能性CRTCs基因廣泛存在于果蠅、線蟲、鼠及人類中。哺乳動物的CRTCs家族以3種在N端高度同源亞型形式存在，即CRTC1、CRTC2和CRTC3。高度保守的卷曲-螺旋結(jié)構(gòu)域是該家族的結(jié)構(gòu)特征，能與CREB的堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域（bZIP）相結(jié)合，可能涉及CREB依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)控的生理過程［2］。CRTC1在腦部高表達(dá)；CRTC2和CRTC3在組織中普遍表達(dá)，其中CRTC2主要分布于肌肉和肝臟，部分腦區(qū)亦有少量表達(dá)；CRTC3則在淋巴細(xì)胞和肺組織分布，肌肉、肝臟、胰腺、腸道等消化系統(tǒng)中呈低水平表達(dá)［3，4］。不同的細(xì)胞定位及亞型具有功能差異性。CRTC2主要調(diào)節(jié)不同營養(yǎng)條件下肝臟和肌組織的糖、脂代謝。由于外周組織，尤其是肝臟和骨骼肌的葡萄糖攝取功能障礙在誘發(fā)肥胖、2型糖尿?。═2DM）等多種代謝性疾病及并發(fā)癥中具有潛在作用，本文對CRTC2涉及糖、脂代謝調(diào)節(jié)及在不同應(yīng)激反應(yīng)中的作用與機制研究進展做一綜述，為代謝相關(guān)疾病的防治提供新的理論依據(jù)。

1　 CRTC2結(jié)構(gòu)（圖1）和活性調(diào)節(jié)

圖1　CRTC2的結(jié)構(gòu)［5］

CRTC2由693個氨基酸組成，N端為CREB的bZIP結(jié)合區(qū)，具有轉(zhuǎn)錄活性的C端結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子并增強CREB的轉(zhuǎn)錄活性［5，6］。結(jié)構(gòu)中絲氨酸富集提示CRTC2可能受多種激酶調(diào)節(jié)?，F(xiàn)已證實CRTC2蛋白質(zhì)的多個氨基酸位點可以被修飾，如被一磷酸腺苷激酶（adenosine monophosphate kinase，AMPK）和鹽誘導(dǎo)激酶2（salt inducible kinase 2，SIK2）調(diào)節(jié)的Ser171位點、微管親和調(diào)節(jié)激酶2（microtubule-affinity regulatingkinases，MARK2）調(diào)節(jié)的Ser307位點，SIK2依賴激活的Ser307位點的磷酸化狀態(tài)與轉(zhuǎn)錄活性和其在核內(nèi)定位關(guān)系密切。

CRTC2是空腹饑餓狀態(tài)下血糖代謝的調(diào)控子。基礎(chǔ)條件下，磷酸化的CRTC2與14-3-3蛋白結(jié)合，因核質(zhì)穿梭受阻而以靜息狀態(tài)滯留于細(xì)胞質(zhì)中，抑制肝糖輸出。饑餓時胰高血糖素或cAMP升高，CRTC2去磷酸化與14-3-3蛋白解離，轉(zhuǎn)移入核，募集、結(jié)合并激活CREB及其他轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)cAMP-CREB-CRTC2信號途徑依賴的糖異生相關(guān)酶編碼基因的表達(dá)，如PEPCK，G6Pase和PGC-1α，促進肝糖輸出［6，7］。

2　 CRTC2在糖、脂代謝中的作用

2.1CRTC2與糖代謝調(diào)節(jié)

正常生理條件下，效應(yīng)互為拮抗的胰島素和胰高血糖素在多個水平上調(diào)節(jié)機體葡萄糖的生成和消耗。營養(yǎng)狀況和激素信號分別通過磷酸酯酶和激酶共同協(xié)調(diào)CRTC2的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)。細(xì)胞外信號（如禁食、營養(yǎng)剝奪、激素等）刺激引起Ca2+和cAMP濃度升高，Ca2+可以激活鈣調(diào)蛋白依賴的磷酸酯酶途徑促進CRTC2發(fā)生去磷酸反應(yīng)，而cAMP的積累通過抑制絲/蘇氨酸激酶SIK2的活性而降低磷酸化效應(yīng)，促使CRTC2去磷酸化，繼而阻斷CRTC2：14-3-3復(fù)合體活性，抑制CRTC2向核外輸出，使核內(nèi)CRTC2表達(dá)增加并活化，與CREB結(jié)合激活下游基因轉(zhuǎn)錄［7，8］。由此表明，作為細(xì)胞內(nèi)能量感受器和營養(yǎng)剝奪應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)分子，CRTC2通過細(xì)胞核質(zhì)穿梭作用，在基因轉(zhuǎn)錄水平上整合了由營養(yǎng)和激素水平調(diào)節(jié)的細(xì)胞信號通路。但不同刺激如何選擇性地利用不同通路的調(diào)控機制有待于探索。

除CREB外，CRTC2還與多種蛋白質(zhì)相結(jié)合，如SIK2、CREB結(jié)合蛋白（p300/CBP）、E3泛素蛋白連接酶COP1抗體（COP1）等，協(xié)同調(diào)節(jié)肝糖生成過程［9，10］。在肝細(xì)胞中未激活的CRTC2持續(xù)被激酶SIK2及AMPK家族其他成員在Ser171和Ser307位點磷酸化，不能與核內(nèi)CREB結(jié)合激活［8，11］?？崭桂囸I時，胰高血糖素或cAMP增加使蛋白激酶A（PKA）磷酸化并抑制SIK2激酶，引起CRTC2去磷酸化，募集CREB與之結(jié)合并激活下游基因轉(zhuǎn)錄。另一方面胰島素激活SIK2激酶，進而重新抑制CRTC2活性，通過COP1泛素化誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解促使CRTC2失活，從而有效抑制CREB下游基因的表達(dá)［12，13］。綜上，通過蛋白質(zhì)之間相互作用，CRTC2在基因轉(zhuǎn)錄水平對細(xì)胞外各種刺激的反應(yīng)進行整合調(diào)節(jié)。

前期研究認(rèn)為，細(xì)胞對源于神經(jīng)、應(yīng)激、激素及營養(yǎng)等的信號作出應(yīng)答始于CREB與CBP的相互作用，并具有CREB上Ser133位點磷酸化的依賴性［14］。然而，目前基因組學(xué)分析表明CREB能與眾多基因啟動子區(qū)的CRE結(jié)合，但并不能激活相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄，其中原因可能與CRTCs的機制有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，HEK293T細(xì)胞中過表達(dá)CRTC1/CRTC2均誘導(dǎo)大量的cAMP反應(yīng)性啟動子活性，而對于不含cAMP應(yīng)答元件的啟動子，CRTCs的功能顯著降低，提示CRTCs對含有cAMP應(yīng)答元件的基因具有選擇性調(diào)節(jié)作用［4］。多種激素和生長因子作用使細(xì)胞內(nèi)cAMP積累而誘導(dǎo)CREB磷酸化，增加CRE下游基因轉(zhuǎn)錄，促進CREB與p300及CBP的結(jié)合，而CRTC2缺失使磷酸化的CREB不能誘導(dǎo)依賴于CRE的轉(zhuǎn)錄，且CRTC2與CREB的bZIP區(qū)結(jié)合不依賴于CREB Ser133位點磷酸化［6］。CRTC2敲除鼠CREB顯著下降，在恢復(fù)CRTC2表達(dá)時被逆轉(zhuǎn)［15］，更進一步揭示CRTC2的潛在作用。

除以磷酸化/去磷酸化方式作為轉(zhuǎn)錄活性開啟方式外，細(xì)胞內(nèi)CRTC2活性還受乙?；头核鼗绞秸{(diào)控［9，12］。CRTC2應(yīng)答胰高血糖素轉(zhuǎn)位入核后，去磷酸化形式在Ly628位點被CBP/p300乙?；?，而該位點被COP1的泛素化修飾作用被抑制，使CRTC2穩(wěn)定性增加。禁食小鼠重新攝食后，胰島素通過激活CRTC2的磷酸化和泛素化降解作用，抑制糖異生相關(guān)酶編碼基因的表達(dá)。胰島素還可以通過磷酸化蛋白激酶B（AKT）活化SIK2，致使CRTC2的Ser171磷酸化并向胞漿轉(zhuǎn)移，不能持續(xù)在胞核內(nèi)結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子CREB，從而抑制糖異生過程；另外，重新進食促使SIK2磷酸化p300 Ser89位點，從而使CRTC2發(fā)生去乙?；揎椙一钚越档?，隨后在Ly628位點泛素化并經(jīng)蛋白酶降解，抑制糖異生相關(guān)酶編碼基因表達(dá)，使血糖下降［13］。Ly628是多種激酶的作用點，能夠被p300/CBP識別并泛素化，這一方式引起CRTC2降解也是造成CRTC2活性下降的原因之一。研究認(rèn)為盡管Ser89位點位于核受體反應(yīng)區(qū)，包含與核受體結(jié)合的經(jīng)典基序，但目前CBP/ p300位點磷酸化調(diào)控機制不詳，與CRTC2活性調(diào)節(jié)聯(lián)系尚不清楚［16，17］。此外，Yoon等［18］報道CRTC2 Ser171磷酸化缺陷過表達(dá)使糖異生相關(guān)酶編碼基因的表達(dá)和肝糖輸出增加，且饑餓小鼠肝臟中Ser/Thr磷脂酶PP4表達(dá)上調(diào)，推測該成分可能促進CRTC2的去磷酸化激活效應(yīng)，然而應(yīng)答胰高血糖素刺激無顯著變化。因此，空腹饑餓和其他應(yīng)激信號是如何選擇性利用CRTC2活性調(diào)節(jié)發(fā)揮作用仍有待研究。

肝臟糖異生增加是機體對饑餓產(chǎn)生的適應(yīng)性反應(yīng)，而糖異生失調(diào)造成肝臟葡萄糖過度輸出是糖尿病形成早期的表現(xiàn)之一。前期研究認(rèn)為，AMPK在Ser171位點磷酸化CRTC2，阻滯其向核內(nèi)轉(zhuǎn)移定位，從而阻斷下游信號通路的活性轉(zhuǎn)導(dǎo)［12，19］。肥胖患者機體細(xì)胞內(nèi)CRTC2功能亢進，T2DM患者胰島素受體的失敏感性阻抑AKT2和SIK2的活性，導(dǎo)致CRTC2的活性及核內(nèi)表達(dá)增加，從而增強糖異生效應(yīng)。持續(xù)高血糖癥誘導(dǎo)的Ser171糖基化修飾，阻斷了SIK2對CRTC2磷酸化的抑制作用，加強CRTC2活性，加劇高血糖表型［13，20］。靶向CRTC2敲除小鼠肝糖異生作用減弱、空腹血糖濃度降低、肝甘油三酯和膽固醇含量下降，高脂誘導(dǎo)小鼠的胰島素敏感性得到改善［15］。長期的持續(xù)性高血糖使患者的血糖控制更加鈍化，部分通過細(xì)胞間蛋白質(zhì)的O-糖基化修飾作用加強而引發(fā)胰島素抵抗（IR）［21］。研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞O-糖基化轉(zhuǎn)移酶（OGT）過表達(dá)促進CRTC2 Ser171的磷酸化，誘導(dǎo)糖異生相關(guān)酶編碼基因的高表達(dá)，糖基化修飾增加CRTC2活性，阻斷其在該位點的磷酸化修飾，促使CRTC2-CREB結(jié)合而升高血糖，且CRTC2高糖基化修飾的小鼠機體肥胖易感性增加。由此認(rèn)為，CRTC2蛋白O-糖基化修飾可能是加劇IR狀態(tài)下機體高血糖的原因之一。而過表達(dá)去糖基化酶則顯著降低肝細(xì)胞CRTC2的糖基化水平，有效控制高血糖癥［20］?？傊殡S機體IR的高血糖癥可能通過CRTC2的糖基化和激活糖異生相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子作用促使肝糖輸出。一次性阻斷肝細(xì)胞CRTC2活性足以降低血糖和甘油三酯含量［10，13，22］，基于其在糖異生調(diào)節(jié)中的多重生物學(xué)效應(yīng)，提示CRTC2的活性控制可能是治療高血糖的潛在靶點。

作為細(xì)胞能量和營養(yǎng)的感受器，AMPK通過影響細(xì)胞代謝的多個環(huán)節(jié)維持細(xì)胞能量供求平衡。值得注意的是，長期禁食或激烈運動使細(xì)胞能量下降，激發(fā)AMPK活性，通過磷酸化CRTCs抑制肝糖生成［8］。降血糖藥物二甲雙胍激活A(yù)MPK，間接抑制CRTCs的磷酸化而降低肝糖輸出［8，19］。因此，激活A(yù)MPK可能是細(xì)胞能量下降抑制CRTCs活性，從而抑制糖異生和增加胰島素敏感性的原因之一。然而二甲雙胍的降糖效應(yīng)在AMPKα1和AMPKα2雙敲除小鼠中無顯著變化，提示上游可能存在其他效應(yīng)調(diào)因子［23］。

另有研究認(rèn)為，饑餓早期CREB-CRTC通路促進肝糖異生可能是一過性的。哺乳動物NAD+依賴的組蛋白去乙酰酶（SIRT1）及其家族成員在熱量消耗受限時被激活，具有調(diào)節(jié)糖、脂代謝的作用。長時間禁食引起CRTC2活性下降，機體可能通過SIRT1的去乙酰化及隨后的泛素介導(dǎo)的降解作用，維持機體能量代謝平衡［24］。禁食和運動時骨骼肌中可能通過AMPK依賴方式促使SIRT1活性上升［25］。與此相應(yīng)，持續(xù)禁食引起肝細(xì)胞SIRT1活性增加，隨后CRTC2在Ly628發(fā)生乙酰化，通過COP1調(diào)控作用引起CRTC2的泛素化及蛋白酶降解［12］。盡管如此，有關(guān)CRTC2在機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的調(diào)節(jié)作用仍然存在爭議。最近研究報道肝特異性CRTC2敲除后機體葡萄糖耐受表現(xiàn)正常［26］。此外，SIRT1還可能通過乙?；饔迷鰪娖渌蜃樱ㄈ鏔OXO1和PGC-1α）的活性表達(dá)，從而在持續(xù)禁食狀態(tài)下維持肝糖異生過程［27，28］。

2.2CRTC2與脂代謝

在生物代謝過程中，糖類與脂類代謝可以通過一些中間產(chǎn)物相互聯(lián)系與轉(zhuǎn)化，高血糖往往與脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。CREB-CRTC途徑是影響糖、脂代謝的共同途徑。研究發(fā)現(xiàn)CRTC2及依賴鈣調(diào)蛋白的磷酸酯酶參與調(diào)節(jié)卵泡激活激素（FSH）和轉(zhuǎn)錄生長因子β（TGF-β）而增加類固醇生成［29］。饑餓引起小鼠肝臟Ser/Thr磷脂酶PP4表達(dá)上調(diào)，推測該成分可能涉及機體對抗空腹饑餓介導(dǎo)CRTC2的去磷酸化激活而啟動的一種細(xì)胞保護性應(yīng)激機制［18］。脂肪組織中，營養(yǎng)缺失誘導(dǎo)SIK2 Ser587位點磷酸化并失活，促進CRTC2的Ser 171位點去磷酸化，促進CREB-CRTC2復(fù)合物募集到PGC-1α和解偶聯(lián)蛋白1（UCP-1）基因的啟動子，誘導(dǎo)PGC-1α和UCP-1基因的表達(dá)，進而促進糖異生基因表達(dá)［30］。

3　 CREB-CRTC與胰島β細(xì)胞功能

CREB-CRTC信號通路在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)葡萄糖和腸促胰島素的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）在胰島β細(xì)胞生成胰島素中起調(diào)節(jié)作用。該通路信號可能調(diào)控胰島素受體底物2（IRS2）與受體結(jié)合，進而促進胰島β細(xì)胞存活［7］。胰島β細(xì)胞顯性負(fù)表達(dá)CREB轉(zhuǎn)基因鼠胰島β細(xì)胞質(zhì)量和增殖能力下降、凋亡增加，表現(xiàn)為高血糖癥［31，32］。近期研究表明，器官移植后長期大量服用鈣調(diào)神經(jīng)類制劑的患者，胰島素分泌功能降低，提示CREB-CRTC信號通路對于β細(xì)胞功能的維持和細(xì)胞增殖至關(guān)重要［33］。因此，CRTC2可能作為腸促胰島素和葡萄糖信號的共同效應(yīng)子，分別激活cAMP和鈣調(diào)神經(jīng)信號通路調(diào)節(jié)胰島素敏感性。

4　 CRTC2對骨骼肌質(zhì)量和功能的調(diào)節(jié)

骨骼肌約占人體體重的40%以上，具有高度可塑性，其質(zhì)量和功能正常對機體能量代謝平衡和健康具有重要意義。一項研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌顯性負(fù)表達(dá)CREB轉(zhuǎn)基因小鼠具有進行性肌萎縮、炎癥和細(xì)胞壞死等營養(yǎng)不良表型。CREB可能通過SIK1磷酸化II型去乙?；福℉DACs）調(diào)節(jié)肌肉因子基因的表達(dá)［34］。作為線粒體功能重要的調(diào)控因子，PGC-1α在能量代謝中的作用是不容忽視的。Wu等［35］發(fā)現(xiàn)在多個PGC-1α基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子中CRTCs轉(zhuǎn)錄活性最高。原代肌細(xì)胞過表達(dá)CRTC2誘導(dǎo)內(nèi)源性PGC-1α基因表達(dá)上調(diào)，增強了PGC-1α調(diào)節(jié)的細(xì)胞線粒體呼吸鏈和三羧酸循環(huán)功能中的靶基因轉(zhuǎn)錄。所以CRTC2通過增加核內(nèi)和線粒體內(nèi)基因組編碼的基因表達(dá)改善線粒體代謝功能，與基因表達(dá)相一致，骨骼肌細(xì)胞線粒體氧化-磷酸化能力亦提高，提示CRTC2通過調(diào)控PGC-1α的表達(dá)調(diào)節(jié)呼吸作用及下游相關(guān)信號通路而促進線粒體的代謝、提高細(xì)胞線粒體氧化-磷酸化的能力。

CRTC2涉及蛋白質(zhì)翻譯后的乙酰化和磷酸化修飾的調(diào)節(jié)、參與蛋白質(zhì)的合成與降解。如前所述，在營養(yǎng)能量缺失或應(yīng)激狀態(tài)時，CRTC2活性顯著提高，通過調(diào)控糖和脂肪代謝相關(guān)基因的表達(dá)協(xié)同調(diào)節(jié)能量代謝。而磷酸化修飾的CRTC2與COP1結(jié)合，促使其在Ly628位點被泛素化，增強了26S蛋白酶體介導(dǎo)的CRTC2降解［13］。采用條件性過表達(dá)CRTC2的轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼肌細(xì)胞中，肌纖維橫切面積增大，肌膜內(nèi)甘油三酯和肌糖原含量增加，且小鼠最大運動能力顯著提高。值得一提的是，一次性大強度運動后CRTC2去磷酸化增加，激活CREB-CRTC結(jié)合，并通過交感神經(jīng)-兒茶酚胺信號途徑促進骨骼肌蛋白質(zhì)合成［36］。但目前運動與CRTC2的活性調(diào)節(jié)相關(guān)研究鮮有報道。

5　 CRTC2對自噬的調(diào)節(jié)作用

自噬是廣泛存在于真核細(xì)胞中的生命現(xiàn)象。細(xì)胞在營養(yǎng)缺失、生長因子剝奪、能量缺乏等狀態(tài)下，通過自噬將聚集及錯誤折疊蛋白、損傷的細(xì)胞器等消化清除，促進細(xì)胞代謝的原料循環(huán)再利用，以維持細(xì)胞代謝的穩(wěn)態(tài)平衡。

最近報道揭示了一個新的根據(jù)不同程度營養(yǎng)狀況來調(diào)節(jié)自噬的轉(zhuǎn)錄機制［37］。研究發(fā)現(xiàn)，空腹饑餓或營養(yǎng)缺失使肝細(xì)胞CRTC2活性增加，CREB-CRTC2結(jié)合增強，上調(diào)自噬相關(guān)基因，如Atg7、Ulk1和Tfeb的表達(dá)，促進了脂質(zhì)降解、自噬作用。進食或藥物干預(yù)時，營養(yǎng)/能量敏感性核受體蛋白FXR（類法尼醇）則抑制自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，即FXR可能通過干擾CREB與CRTC2之間的相互作用介導(dǎo)自噬抑制反應(yīng)。由此推測CRTC2可能在轉(zhuǎn)錄水平上參與細(xì)胞自噬過程介導(dǎo)能量代謝的調(diào)節(jié)。一直以來涉及自噬的研究多數(shù)以轉(zhuǎn)錄后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控為主，該研究揭示了轉(zhuǎn)錄調(diào)控參與自噬過程，同時提示介導(dǎo)饑餓反應(yīng)的一些轉(zhuǎn)錄機制是否響應(yīng)能量轉(zhuǎn)換的其他環(huán)境，例如在體育運動、限食或疾病等不同的生理、病理情況下。該研究為CRTC2參與自噬協(xié)調(diào)機體營養(yǎng)和能量代謝的機制提供了新線索。

6　展望

CRTC2的生物學(xué)功能涉及到營養(yǎng)和能量代謝、應(yīng)激反應(yīng)、自噬及線粒體生物合成等多個重要的細(xì)胞生理或病理反應(yīng)過程。雖然CRTC2在細(xì)胞營養(yǎng)和能量代謝中的多重調(diào)節(jié)作用已有報道，但有關(guān)CRTC2在機體能量代謝障礙狀態(tài)下的作用及調(diào)控機制、特別是

CRTC2活性是否受運動干預(yù)所調(diào)節(jié)尚未見報道。因此，深入開展CRTC2的功能研究將有助于揭示營養(yǎng)或能量代謝相關(guān)疾病的發(fā)病機理，為肥胖、高脂血癥、糖尿病等代謝性疾病提供新的防治策略以及藥物研發(fā)的新靶點。

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2015.03.12

教育部博士點基金（2012202110015）資助；國家自然科學(xué)基金面上項目（31571220）

傅力，Email：lifu@tijmu.edu.cn