心血管病中醫(yī)證候蛋白質(zhì)組學(xué)研究概述

欒依含，劉先利，宗文靜，曹洪欣

(1．黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040;2．中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700; 3．首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069;4．國(guó)家中醫(yī)藥管理局，北京 100027)

心血管病中醫(yī)證候蛋白質(zhì)組學(xué)研究概述

欒依含1，劉先利2，宗文靜3，曹洪欣4△

(1．黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040;2．中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700; 3．首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069;4．國(guó)家中醫(yī)藥管理局，北京 100027)

證候是中醫(yī)診療的關(guān)鍵，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的興起與發(fā)展為中醫(yī)證候的基礎(chǔ)研究提供了有力的檢測(cè)手段。心血管疾病是危害人類健康的一大類疾病，開展心血管疾病中醫(yī)證候蛋白質(zhì)組學(xué)的研究已得到廣泛關(guān)注。故通過(guò)對(duì)近年來(lái)心血管疾病中高發(fā)病率的冠心病和高血壓病證候蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行梳理和分析，總結(jié)歸納蛋白質(zhì)組學(xué)在心血管疾病中醫(yī)證候研究中的進(jìn)展，為心血管疾病中醫(yī)證候的進(jìn)一步客觀化研究提供參考。

心血管疾病;中醫(yī)證候;蛋白質(zhì)組學(xué)

蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的興起與發(fā)展，為中醫(yī)證候的基礎(chǔ)研究提供了有力的檢測(cè)手段。蛋白質(zhì)組學(xué)整體性、動(dòng)態(tài)性、階段性、穩(wěn)定性和復(fù)雜性特征與中醫(yī)證候特點(diǎn)十分相似［1］，將蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)與中醫(yī)證候研究相結(jié)合，不僅能明確證候的物質(zhì)基礎(chǔ)，還能進(jìn)一步了解證候表現(xiàn)的物質(zhì)差異程度，從中醫(yī)的角度提高客觀、準(zhǔn)確地認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，有助于對(duì)疾病辨證論治。中醫(yī)藥治療心血管疾病具有一定優(yōu)勢(shì)，證候是中醫(yī)診療的關(guān)鍵，開展心血管疾病中醫(yī)證候蛋白質(zhì)組學(xué)研究已得到廣泛關(guān)注，并取得階段性成果，現(xiàn)分析如下。

1 文獻(xiàn)檢索及篩選

在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)進(jìn)行檢索，首先以“蛋白質(zhì)組學(xué)”為關(guān)鍵詞進(jìn)行第1次檢索;其次，中國(guó)知網(wǎng)以“主題”為檢索條件，萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)以“疾病”為檢索條件，分別對(duì)“心血管病”、“冠心病”、“高血壓”、“心力衰竭”、“心肌病”、“心律失常”、“瓣膜病”進(jìn)行第2次檢索。在此基礎(chǔ)上對(duì)每篇文獻(xiàn)的題目、摘要進(jìn)行篩選，選取與證候相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)一步全文閱讀，并排除同一作者或同一團(tuán)隊(duì)重復(fù)發(fā)表的論文。

篩選結(jié)果顯示，應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)心血管病中醫(yī)證候的研究集中在冠心病和高血壓病，多以一病一證、同病異證研究為主，亦有從疾病發(fā)展階段變化入手。研究對(duì)象多為病證結(jié)合動(dòng)物模型下的組織、血清樣本和人體血清/血漿樣本，是心血管病中醫(yī)證候蛋白質(zhì)組學(xué)的主要研究熱點(diǎn)及研究?jī)?nèi)容［2］。

2 蛋白質(zhì)組學(xué)在冠心病證候研究中的應(yīng)用

冠心病證候蛋白質(zhì)組學(xué)研究以血瘀證和痰瘀證為主，一病一證多見(jiàn)。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)以經(jīng)典的雙向凝膠電泳聯(lián)合質(zhì)譜技術(shù)為主，新興的同位素體內(nèi)/體外、標(biāo)記/無(wú)標(biāo)記定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)少有。同病同證各研究結(jié)果不盡相同，但各證型涉及的生物過(guò)程多與炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、凝血系統(tǒng)異常、脂質(zhì)代謝紊亂等相關(guān)。

2.1 病證結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究

病證動(dòng)物模型是聯(lián)系基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐的重要橋梁，冠心病證候動(dòng)物模型蛋白質(zhì)組學(xué)研究主要包括血瘀證、氣虛血瘀證、氣滯血瘀證和痰瘀互結(jié)證。

2.1.1 血瘀證 郭淑貞［3］應(yīng)用雙向電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)小型豬冠心病血瘀證模型血漿進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)研究，鑒定出與炎癥反應(yīng)、補(bǔ)體系統(tǒng)以及脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程相關(guān)的7種蛋白，推測(cè)炎癥/抗炎病理過(guò)程可能是血瘀證的核心環(huán)節(jié)。王勇［4］進(jìn)一步對(duì)小型豬心肌組織進(jìn)行蛋白檢測(cè)，鑒定出過(guò)氧化酶等4種差異蛋白，認(rèn)為其機(jī)制可能與機(jī)體抗氧化能力下降以及心肌結(jié)構(gòu)損傷密切相關(guān)。

2.1.2 氣虛血瘀證 苗蘭等［5］應(yīng)用雙向電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)分離鑒定氣虛血瘀證大鼠血清的差異表達(dá)蛋白，得到CD5抗原樣蛋白等5種，認(rèn)為其機(jī)制與炎癥反應(yīng)、抗氧化作用、脂質(zhì)降解調(diào)控、抗凝及凝血、免疫調(diào)控等相關(guān)。劉濤等［6］應(yīng)用雙向電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)氣虛血瘀證大鼠缺血心肌組織進(jìn)行差異蛋白檢測(cè)，鑒定出蘋果酸脫氫酶等8個(gè)差異蛋白，認(rèn)為其機(jī)制可能與能量代謝障礙、應(yīng)激反應(yīng)和氧化損傷等因素有關(guān)。

2.1.3 氣滯血瘀證 苗蘭［7-8］應(yīng)用雙向電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)氣滯血瘀證大鼠血清進(jìn)行了2次差異蛋白檢測(cè)，分別鑒定出與JAK-STAT通路相關(guān)的2種蛋白與凝血及免疫反應(yīng)相關(guān)的3種蛋白。JAKSTAT通路與缺血再灌注的心肌保護(hù)和心功能障礙密切相關(guān)。

2.1.4 痰瘀互結(jié)證 李欣志［9］應(yīng)用雙向電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)小型豬冠心病痰瘀互結(jié)證模型血清進(jìn)行了差異蛋白檢測(cè)，鑒定出與免疫、炎癥反應(yīng)以及脂質(zhì)代謝過(guò)程相關(guān)的C4BP等2種蛋白。苗蘭［7，10］進(jìn)一步對(duì)小型豬冠心病痰瘀互結(jié)證模型的冠狀動(dòng)脈和心肌組織檢測(cè)，在冠脈組織中鑒定出apoA-I等6種差異蛋白，在心肌組織中鑒定出Hsc70等4種差異蛋白，認(rèn)為這些蛋白參與了炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、免疫調(diào)控、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激、血栓形成及內(nèi)皮機(jī)制障礙等。

2.2 病證結(jié)合臨床研究

血清/血漿內(nèi)含有生物信息豐富的高、中、低豐度蛋白且易于采集，是冠心病證候蛋白質(zhì)組學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。證候分型主要包括血瘀證、氣虛血瘀證、痰瘀互阻證等。

2.2.1 血瘀證 馬增春、吳紅金［11-12］應(yīng)用雙向電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)冠心病血瘀證患者血漿進(jìn)行蛋白標(biāo)記物檢測(cè)，鑒定出粒酶等4種差異蛋白，認(rèn)為其機(jī)制可能與機(jī)體內(nèi)凝血異常以及血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有關(guān)。周倩倩等［13-14］應(yīng)用雙向電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)陳舊性心肌梗死、冠心病血瘀證病人血清進(jìn)行差異蛋白檢測(cè)，分別鑒定出CD5L等5種、APOA-I等4種差異蛋白，認(rèn)為其機(jī)制主要涉及炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝兩方面。趙慧輝等［15-16］應(yīng)用差異凝膠電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)、液相色譜結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)冠心病不穩(wěn)定心絞痛血瘀證患者血漿進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究，分別鑒定出Transthyretin等9種、ACTA1等28種差異蛋白，認(rèn)為其機(jī)制主要涉及心肌損傷、凝血系統(tǒng)異常、炎癥反應(yīng)、氧運(yùn)輸障礙和脂質(zhì)代謝紊亂等。并進(jìn)一步應(yīng)用差異凝膠電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)冠心病不穩(wěn)定性心絞痛血瘀證患者血瘀證前后程度變化的血漿進(jìn)行差異蛋白檢測(cè)，鑒定出Clusterin等6種差異蛋白，認(rèn)為其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激損傷、凝血纖溶系統(tǒng)異常、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝紊亂等有關(guān)［17］。劉玥［18］對(duì)前期鑒定出的冠心病血瘀證血小板差異蛋白Gelsolin進(jìn)行了ELISA法與WB法檢測(cè)，進(jìn)一步證明血小板Gelsolin可能是冠心病血瘀證的特異生物標(biāo)記物。

2.2.2 氣虛血瘀證 趙慧輝等［19-21］應(yīng)用雙向電泳、差異凝膠電泳串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)冠心病氣虛血瘀證患者血漿進(jìn)行差異蛋白檢測(cè)，分別鑒定出α1酸性糖蛋白等8種、α1抗胰蛋白酶等9種、肌動(dòng)蛋白等12種差異蛋白，認(rèn)為其機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝障礙、心肌損傷、血氧代謝紊亂和凝血因子異常等相關(guān)。

2.2.3 痰瘀互阻證 趙慧輝等［22-23］應(yīng)用雙向電泳、差異凝膠電泳串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)冠心病痰瘀互阻證患者血漿進(jìn)行差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究，分別鑒定出ApoA-IV等6種、甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等14種差異蛋白，認(rèn)為其機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝障礙、血氧代謝紊亂等有關(guān)。

2.2.4 心腎陰虛證與心氣虛證 袁宏偉等［24］應(yīng)用雙向電泳聯(lián)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)冠心病心腎陰虛證、心氣虛證患者血清進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究，鑒定出凝血酶原等21種差異蛋白。這些蛋白主要涉及凝血、補(bǔ)體、脂質(zhì)代謝、細(xì)胞凋亡、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)和Wnt途徑，可能是區(qū)別冠心病心腎陰虛證與心氣虛證的差異蛋白。

2.2.5 痰濁內(nèi)阻證與心氣虛證 崔佩佩等［25］應(yīng)用差異凝膠電泳聯(lián)合電噴霧質(zhì)譜技術(shù)對(duì)冠心病痰濁內(nèi)阻證、心氣虛證患者血清進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究，鑒定出載脂蛋白H等12種差異蛋白。這些蛋白主要涉及磷酸戊糖途徑、半乳糖代謝、糖酵解、血液連鎖反應(yīng)系等通路，可能是區(qū)別冠心病痰濁內(nèi)阻證與心氣虛證的差異蛋白。

2.2.6 心血瘀阻證與心腎陰虛證 王剛等［26］應(yīng)用差異凝膠電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)冠心病心血瘀阻證和心腎陰虛證進(jìn)行差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究，鑒定出聚集素等10種差異蛋白。這些蛋白主要涉及阿爾茨海默病通路、補(bǔ)體通路和凝血級(jí)聯(lián)通路，可能是區(qū)別冠心病心血瘀阻證與心腎陰虛證的差異蛋白。

2.2.7 心血瘀阻證與痰濁內(nèi)阻證 朱明丹等［27］應(yīng)用差異凝膠電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)冠心病心血瘀阻證和痰濁內(nèi)阻證進(jìn)行差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究，鑒定出抗凝血酶Ⅲ等10種差異蛋白。這些蛋白主要涉及凝血通路、補(bǔ)體通路、脂質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)過(guò)程，可能是區(qū)別冠心病心血瘀阻證與痰濁內(nèi)阻證的差異蛋白。

2.2.8 冠心病不同階段研究 周倩倩［28］應(yīng)用雙向電泳聯(lián)合質(zhì)譜技術(shù)研究冠心病4個(gè)不同階段的血清蛋白質(zhì)表達(dá)差異，共鑒定出載脂蛋白E等7個(gè)差異蛋白。這些蛋白主要參與炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝和氧化損傷等過(guò)程。尚青華［29］應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)對(duì)“冠心病穩(wěn)定期血瘀證-潛毒-瘀毒”過(guò)程進(jìn)行血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究，鑒定出“瘀毒”病機(jī)轉(zhuǎn)變蛋白KNG1等4種。認(rèn)為其病機(jī)轉(zhuǎn)變過(guò)程與炎癥反應(yīng)機(jī)制、激活凝血纖溶系統(tǒng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、緩激肽作用和血管內(nèi)皮損傷等有關(guān)。

3 蛋白質(zhì)組學(xué)在高血壓病證候研究中的應(yīng)用

高血壓病證候蛋白質(zhì)組學(xué)研究涉及一病一證、同病異證以及方證相關(guān)3方面。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)以經(jīng)典的雙向凝膠電泳聯(lián)合質(zhì)譜技術(shù)為主，部分研究涉及生物過(guò)程及機(jī)制的分析，但尚需進(jìn)一步深化研究。

3.1 病證結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究

高血壓病證候蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)研究包括病證結(jié)合動(dòng)物模型和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型，包括肝陽(yáng)上亢證、血瘀證和氣虛血瘀證。

3.1.1 肝陽(yáng)上亢證 張鶯等［30］應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)在高血壓肝陽(yáng)上亢證模型大鼠腎上腺組織鑒定出鐵輕鏈蛋白等7種蛋白，認(rèn)為其機(jī)制可能與能量代謝和抗氧化障礙等相關(guān)。胡小勤等［31］應(yīng)用雙向電泳技術(shù)對(duì)高血壓病肝陽(yáng)上亢證患者血清細(xì)胞模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)25個(gè)差異蛋白點(diǎn)，認(rèn)為這些變化的蛋白點(diǎn)可能與發(fā)生機(jī)制有關(guān)。

3.1.2 血瘀證 孫喜穩(wěn)等［32］應(yīng)用雙向電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)高血壓病血瘀證致傷的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)研究，鑒定出谷氨酸脫氫酶等7種差異蛋白，認(rèn)為這些蛋白可以作為物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行單克隆細(xì)胞模型研究。

3.1.3 氣虛血瘀證 胡小勤等［33］應(yīng)用雙向電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)高血壓病氣虛血瘀證患者血清進(jìn)行差異蛋白檢測(cè)，鑒定出肽基脯氨酰異構(gòu)酶A等9種差異蛋白。認(rèn)為其機(jī)制可能與細(xì)胞凋亡有關(guān)。進(jìn)一步又對(duì)高血壓病氣虛血瘀證和肝陽(yáng)上亢證細(xì)胞模型進(jìn)行差異表達(dá)蛋白比較，篩選出27差異蛋白點(diǎn)作為區(qū)分二者的分子基礎(chǔ)［34］。

3.2 病證結(jié)合臨床研究

高血壓病證候蛋白質(zhì)組學(xué)臨床研究以人血清和外周血單核細(xì)胞為主，包括肝陽(yáng)上亢證、肝陽(yáng)化風(fēng)證、陰虛陽(yáng)亢證、肝膽濕熱證和痰濕壅盛證。

3.2.1 肝陽(yáng)上亢證 何青［35］應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)對(duì)高血壓病肝陽(yáng)上亢證患者血清進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)研究，依據(jù)判別函數(shù)從221個(gè)顯著差異蛋白峰中篩選出5個(gè)最佳峰值，組成了區(qū)分高血壓病肝陽(yáng)上亢證的證候診斷模型。

3.2.2 肝陽(yáng)化風(fēng)證 熊新貴等［36］應(yīng)用雙向電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)對(duì)高血壓病肝陽(yáng)化風(fēng)證患者血清進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)研究，鑒定出銅藍(lán)蛋白等5個(gè)差異蛋白。蕭梅芳等［37］進(jìn)一步對(duì)高血壓腦出血肝陽(yáng)化風(fēng)證、高血壓病肝陽(yáng)上亢證患者外周血單個(gè)核細(xì)胞比較，鑒定出與細(xì)胞凋亡、蛋白信號(hào)傳導(dǎo)、血小板活化、氧化應(yīng)激等有關(guān)的21個(gè)差異蛋白，并推測(cè)抗氧化和抗凋亡能力代償性增強(qiáng)可能是肝陽(yáng)上亢證發(fā)展至肝陽(yáng)化風(fēng)證的原因。楊波等［38］對(duì)高血壓病腦出血急性期肝陽(yáng)化風(fēng)證患者外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行了差異蛋白檢測(cè)，鑒定出肌動(dòng)蛋白等3種差異蛋白，這些蛋白與細(xì)胞骨架、凝血及炎癥反應(yīng)相關(guān)。

3.2.3 陰虛陽(yáng)亢證 何青［35］應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)對(duì)高血壓病陰虛陽(yáng)亢證患者血清進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)研究，依據(jù)判別函數(shù)從145個(gè)顯著差異蛋白峰中篩選出5個(gè)最佳峰值組成了區(qū)分高血壓病陰虛陽(yáng)亢證的證候診斷模型。褚瑜光［39］亦應(yīng)用BPS決策判別軟件篩選出與高血壓病陰虛陽(yáng)亢證發(fā)病機(jī)制相關(guān)的124個(gè)差異蛋白峰。

3.2.4 肝膽濕熱證和痰濕壅盛證 褚瑜光等［40-41］采用弱陽(yáng)離子納米磁球和質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)高血壓病肝膽濕熱證與痰濕壅盛證患者血清進(jìn)行了證候模型蛋白質(zhì)組學(xué)研究，從182個(gè)差異蛋白峰中篩選出5個(gè)最佳峰值組成了高血壓病肝膽濕熱證診斷模型;從102個(gè)差異蛋白峰中篩選出4個(gè)最佳峰值組成了高血壓病痰濕壅盛證診斷模型。

4 問(wèn)題與展望

蛋白質(zhì)組學(xué)的興起為研究生命活動(dòng)和疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律提供了新方法，將其與中醫(yī)藥研究相結(jié)合，為中醫(yī)藥創(chuàng)新與現(xiàn)代化發(fā)展拓寬了途徑。然而蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)尚存在一定局限，用于中醫(yī)證候研究也存在一些問(wèn)題:一是蛋白質(zhì)組學(xué)研究檢測(cè)方法不同，儀器設(shè)備不同，使其結(jié)果無(wú)法統(tǒng)一;二是生物樣本的個(gè)體差異性，臨床研究樣本量較少，難以把握規(guī)律;三是目前研究多集中在一病一證和同病異證，異病同證的研究開展得較少;四是現(xiàn)階段幾乎所有蛋白質(zhì)組學(xué)研究只進(jìn)行到發(fā)現(xiàn)疾病的差異蛋白及其功能，其所在路徑及發(fā)生機(jī)制研究還限于推測(cè)或推理。因此，建議建立檢測(cè)過(guò)程量化標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范研究結(jié)果;擴(kuò)大研究樣本量而減小差異性，探索共性規(guī)律;深化病證結(jié)合研究，從發(fā)現(xiàn)差異蛋白向揭示作用機(jī)制轉(zhuǎn)變;把基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)有機(jī)結(jié)合，系統(tǒng)闡明中醫(yī)辨證論治規(guī)律。

與此同時(shí)，MetaCore、IPA、KEGG等這些與蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)的生物學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)、信息挖掘和分析平臺(tái)逐步發(fā)展起來(lái)。這些平臺(tái)支持，可以更加全面準(zhǔn)確地整合人類疾病、藥物以及其他與健康相關(guān)的生物信息研究。

總之，隨著蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的不斷成熟，對(duì)中醫(yī)證候研究將更加深入，從而推動(dòng)從分子和細(xì)胞水平上認(rèn)識(shí)中醫(yī)證候的機(jī)理，為疾病預(yù)防、診斷和治療提供更加有效的技術(shù)和方法。

［1］王常松，傅曉晴，俞潔，等．從內(nèi)涵特點(diǎn)的共性談證的物質(zhì)和功能基礎(chǔ)研究中引入蛋白質(zhì)組學(xué)的可行性及意義［C］．呼和浩特:中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)診斷專業(yè)委員會(huì)，2010:168-171．

［2］楊艷玲，曹雪濱．血漿/血清蛋白質(zhì)組學(xué)在心血管疾病的應(yīng)用［J］．軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32(8):876-877．

［3］郭淑貞．血瘀證(心肌缺血)動(dòng)物模型及其相關(guān)蛋白質(zhì)組學(xué)研究［D］．北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2007:74-94．

［4］王勇，郭淑貞，王偉．基于小型豬冠心病心肌缺血模型的血瘀證蛋白組學(xué)研究［J］．北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，34(7): 460-464．

［5］苗蘭，劉建勛．氣虛血瘀證模型大鼠血清蛋白質(zhì)組學(xué)初步研究［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2009，15(9):42-46．

［6］劉濤，王偉．氣虛血瘀證大鼠模型缺血心肌蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］．江蘇中醫(yī)藥，2010，42(7):67-69．

［7］苗蘭．血瘀證模型的相關(guān)蛋白質(zhì)組學(xué)研究［D］．北京:中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2008:43-44．

［8］苗蘭，潘映紅，劉建勛，等．氣滯血瘀證模型大鼠血清蛋白質(zhì)組學(xué)初步研究［J］．中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2008，14(2): 106-107．

［9］李欣志．痰瘀互結(jié)證冠心病模型的病理機(jī)制及方證相應(yīng)基礎(chǔ)研究［D］．北京:中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2008:83-94．

［10］苗蘭，李欣志，劉建勛．中國(guó)小型豬冠心病模型的蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］．中國(guó)藥理通訊，2008，25(2):54-55．

［11］馬增春．復(fù)方丹參方治療動(dòng)脈粥樣硬化作用的蛋白質(zhì)組學(xué)研究［D］．北京:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2004:26-34．

［12］吳紅金，馬增春．蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)冠心病血瘀證相關(guān)蛋白的研究［J］．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2005，3(3):189-191．

［13］周倩，黃力．冠心病陳舊性心肌梗死血瘀證的血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究［C］．煙臺(tái):中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)微循環(huán)專業(yè)委員會(huì)，2011:51-57．

［14］周倩倩，李治國(guó)，黃力．冠心病血瘀證的血清差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］．微循環(huán)學(xué)雜志，2012，22(1):13-16．

［15］趙慧輝，王偉．不穩(wěn)定心絞痛血瘀證的血漿蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］．化學(xué)學(xué)報(bào)，2009，67(2):167-173．

［16］趙慧輝，魏開華．無(wú)標(biāo)記定量法研究冠心病不穩(wěn)定性心絞痛血瘀證的差異蛋白質(zhì)組［J］．高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，2010，31 (2):285-292．

［17］趙慧輝，郭淑貞，王偉．差異凝膠電泳技術(shù)尋找冠心病心絞痛血瘀證的相關(guān)蛋白［J］．中華中醫(yī)藥雜志，2008，23(12): 1050-1053．

［18］劉玥．血小板骨架蛋白Gelsolin在冠心病血瘀證中的作用及赤芍川芎有效組分的干預(yù)效應(yīng)研究［D］．北京:中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2012:41-50．

［19］趙慧輝，王偉，郭淑貞．冠心病不穩(wěn)定型心絞痛血瘀證的蛋白質(zhì)組學(xué)［J］．中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2008，16(7):545-548．

［20］趙慧輝，王偉．基于差異凝膠雙向電泳技術(shù)的冠心病不穩(wěn)定性心絞痛血瘀證患者血漿差異蛋白特征研究［J］．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30(5):488-491．

［21］趙慧輝，王偉，侯娜．冠心病氣虛血瘀證的蛋白質(zhì)組學(xué)特征研究［J］．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29(6):489-492．

［22］趙慧輝，王偉，王碩仁，等．冠心病心絞痛血瘀證的血漿雙向電泳-質(zhì)譜研究［J］．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008，26(4):724-726．

［23］趙慧輝，王偉．基于差異凝膠雙向電泳技術(shù)的冠心病不穩(wěn)定性心絞痛血瘀證患者血漿差異蛋白特征研究［J］．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30(5):488-491．

［24］袁宏偉，朱明丹，杜武勛．冠心病心氣虛弱證/心腎陰虛證血清蛋白質(zhì)組學(xué)特征研究［J］．時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2012，23(4): 1014-1016．

［25］崔佩佩，朱明丹，姜民．痰濁內(nèi)阻及心氣虛弱型冠心病患者的比較蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］．中醫(yī)雜志，2011，52(S1):75-76．

［26］王剛，姜民，崔佩佩．冠心病心血瘀阻證和心腎陰虛證的蛋白組學(xué)研究［J］．遼寧中醫(yī)雜志，2011，38(3):405-407．

［27］朱明丹，杜武勛，劉長(zhǎng)玉，等．冠心病不同證候的蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］．遼寧中醫(yī)雜志，2013，40(7):1296-1301．

［28］周倩倩．冠心病不同階段、血瘀證的血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究及其對(duì)HUVEC的影響［D］．北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2011:39-58．

［29］尚青華．冠心病血瘀證“瘀毒”病機(jī)轉(zhuǎn)變的蛋白質(zhì)組學(xué)研究［D］．北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2013:49-99．

［30］張鶯，陳澤奇，鐘廣偉．平肝潛陽(yáng)方治療前后高血壓病肝陽(yáng)上亢證大鼠腎上腺組織蛋白表達(dá)變化的蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］．中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2008，6(7):729-737．

［31］胡小勤，曾學(xué)文，王強(qiáng)．天麻鉤藤飲與高血壓病肝陽(yáng)上亢證方證相關(guān)的蛋白質(zhì)組學(xué)初步研究［J］．時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2012，23 (8):1916-1917．

［32］孫喜穩(wěn)，陳利國(guó)，王華強(qiáng)，等．高血壓病血瘀證患者血清致傷HUVEC的差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究［C］．青島:第五次全國(guó)中醫(yī)藥防治血栓病學(xué)術(shù)交流會(huì)暨中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)血栓病分會(huì)換屆改選工作會(huì)議論文集，2011:75-84．

［33］胡小勤，曾學(xué)文．補(bǔ)陽(yáng)還五湯與高血壓病氣虛血瘀證“方證相關(guān)”的蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］．科學(xué)技術(shù)與工程，2012，12(27): 6883-6887．

［34］胡小勤，曾學(xué)文，岑衛(wèi)健，等．高血壓病氣虛血瘀證和肝陽(yáng)上亢證比較蛋白質(zhì)組學(xué)初步研究［J］．中華中醫(yī)藥雜志，2013，28(2):532-534．

［35］何青．高血壓病患者肝陽(yáng)上亢、陰虛陽(yáng)亢證候的血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究［D］．北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2010:28-34．

［36］熊新貴，梁清華，侯俊良，等．高血壓病腦出血肝陽(yáng)化風(fēng)證與肝陽(yáng)上亢證患者血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］．實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2007，14(6):1649-1652．

［37］蕭梅芳，梁清華．高血壓腦出血肝陽(yáng)化風(fēng)證患者外周血單個(gè)核細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］．實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，15(3): 623-627．

［38］楊波，梁清華，熊新貴，等．高血壓腦出血急性期肝陽(yáng)化風(fēng)證與恢復(fù)期陰虛風(fēng)動(dòng)證的蛋白質(zhì)組學(xué)比較研究［J］．湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，34(10):34-38．

［39］褚瑜光．高血壓病患者中醫(yī)證候的血清蛋白質(zhì)組學(xué)差異表達(dá)研究［D］．北京:中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2009:73-92．

［40］褚瑜光，胡元會(huì)．高血壓病中醫(yī)肝膽濕熱證患者血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30(1):37-41．

［41］褚瑜光，石潔．高血壓病痰濕壅盛證患者血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］．中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2009，7(7):629-635．

R54

A

1006-3250(2016) 09-1277-04

2016-03-22

欒依含(1986-)，女，遼寧營(yíng)口人，醫(yī)學(xué)博士，從事心血管疾病的中醫(yī)證候與治法研究。

△通訊作者:曹洪欣，教授，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院首席研究員，從事中醫(yī)藥防治心血管疾病與病毒性疾病的臨床與研究，E-mail:caohx898@163．com。