氟維司群治療絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌的研究進展

王佳玉 綜述　徐兵河 審校中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京　100021

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氟維司群治療絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌的研究進展

王佳玉 綜述徐兵河 審校
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

［摘要］以阻斷雌激素作用通路為目的的內(nèi)分泌治療是晚期乳腺癌的一線治療選擇之一。氟維司群作為雌激素拮抗劑，可通過阻斷并降解雌激素受體起作用。目前，臨床上使用氟維司群每月250mg作為一線內(nèi)分泌治療后疾病進展或復(fù)發(fā)的絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌的二線治療方案。相比之下，氟維司群每月500mg可獲得更好的療效，且不增加新的安全性問題。目前對于氟維司群的研究更多地集中在一線治療以及與其他藥物聯(lián)用來治療晚期乳腺癌。該文對氟維司群在激素受體陽性晚期乳腺癌中的研究進展進行了綜述。

［關(guān)鍵詞］氟維司群；絕經(jīng)后婦女；激素受體陽性；晚期乳腺癌

在全球范圍內(nèi)，乳腺癌發(fā)病率位于女性惡性腫瘤之首［1］。我國乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，在較為發(fā)達的地區(qū)，乳腺癌發(fā)病率已達（50～70）/10萬人口，接近發(fā)達國家水平［2］。我國乳腺癌患者40%為絕經(jīng)后婦女，70%激素受體陽性。即使乳腺癌被早期發(fā)現(xiàn)并診斷，仍有30%～50%原發(fā)乳腺癌手術(shù)后最終會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移［2］。晚期乳腺癌治療的目標(biāo)是緩解癥狀、延長患者的生存時間和提高生存質(zhì)量。內(nèi)分泌治療是指針對雌激素受體（estrogen receptor， ER）及其作用通路的治療策略，它以減少體內(nèi)雌激素水平或阻止雌激素與ER相互作用為手段。內(nèi)分泌治療作為綜合治療的重要手段，因其對特定人群的明確療效及較好的安全性越來越受到臨床醫(yī)生重視［3］。

氟維司群有別于他莫昔芬（tamoxifen，TAM）及芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs），是具有新穎作用機制的新型ER拮抗劑，它可以通過阻斷并降解ER，減少ER的表達水平起到抗腫瘤作用。氟維司群分別于2002年在美國、2004年在歐洲及2011年在我國上市，批準(zhǔn)用于起始內(nèi)分泌治療后疾病進展的絕經(jīng)后ER陽性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）。本文對氟維司群在絕經(jīng)后ER陽性的MBC治療中的臨床研究進展進行綜述。

1　氟維司群的作用機制和特點

氟維司群通過阻止內(nèi)源性雌激素與ER的結(jié)合來阻斷雌激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖［4］。與其他ER調(diào)節(jié)劑相比，它有以下一些特點：

⑴親合力高，氟維司群與ER的親合力可以達到雌二醇的89%，遠高于其他抗雌激素類藥物（TAM的親合力僅為雌二醇的2.5%）。

⑵氟維司群為“純粹的”ER拮抗劑，無TAM的部分激動劑活性。氟維司群通過與ER結(jié)合阻斷了ER受體的二聚作用和核移位。另外，氟維司群與ER的復(fù)合物不穩(wěn)定，容易被降解，從而下調(diào)了ER表達［5］。氟維司群可同時阻斷ER對轉(zhuǎn)錄激活因子AF-1和AF-2的募集，進而抑制ER所調(diào)節(jié)的基因表達。而TAM只阻斷ER對AF-2的募集，不影響AF-1，因此后者顯示出現(xiàn)部分激動劑的作用［5］。

⑶體內(nèi)外試驗均表明，氟維司群對激素依賴性的乳腺癌具有抑制增殖作用，對于TAM耐藥的乳腺癌依然有效，表明氟維司群與TAM無交叉耐藥，可用于TAM治療后進展的MBC治療［6］。

⑷臨床前研究表明，氟維司群具有劑量依賴性，臨床Ⅱ期新輔助治療NEWEST研究最早證實了氟維司群的臨床劑量-療效依賴性，Ⅲ期CONFIRM研究證實，每月500mg與每月250mg的劑量相比，具有更好的療效［7-8］。

⑸對于絕經(jīng)后MBC，氟維司群耐受性和TAM相似，但不良反應(yīng)有所區(qū)別，氟維司群不引起子宮內(nèi)膜增殖（無類雌激素樣作用）且潮熱發(fā)生率低（不進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)）［9］。

2　氟維司群的批準(zhǔn)劑量

根據(jù)兩項Ⅲ期注冊臨床研究0021和0020的結(jié)果，美國和歐洲分別于2002年和2004年批準(zhǔn)了氟維司群每月250mg用于內(nèi)分泌治療后進展的絕經(jīng)后MBC［10-11］。Ⅲ期CONFIRM研究證實，氟維司群500mg治療MBC的療效優(yōu)于250mg，且耐受性差異無統(tǒng)計學(xué)意義［8］?；贑ONFIRM研究結(jié)果，歐洲和美國于2010年批準(zhǔn)了氟維司群500mg用于內(nèi)分泌治療進展的MBC的治療。氟維司群于2010年完成了在中國患者中的D6997L0004臨床研究，基于此結(jié)果，我國于2011年批準(zhǔn)了氟維司群每月250mg用于抗雌激素輔助治療后或治療過程中復(fù)發(fā)，或是在抗雌激素治療中進展的絕經(jīng)后（包括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng)）ER陽性的局部晚期乳腺癌（locally advanced breast cancer，LABC）或MBC的治療［12］。

3　氟維司群臨床研究進展

3.1250mg劑量和負(fù)荷劑量研究

氟維司群250mg作為內(nèi)分泌治療后疾病進展的絕經(jīng)后ER陽性MBC二線治療方案的療效分別經(jīng)在北美和歐洲進行的0021（n=400）和0020（n=451）兩項Ⅲ期臨床研究證實。0021和0020研究原本設(shè)定了氟維司群250mg、氟維司群125mg和阿那曲唑1mg共3組進行比較，且試圖證明氟維司群的療效優(yōu)于阿那曲唑。但在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，氟維司群125mg在30例患者治療3個月后沒有觀察到顯著療效，因而終止了125mg組的研究。這兩項研究均表明，氟維司群250mg在至疾病進展時間（time to progression，TTP）、客觀療效（objective response，OR）和臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）等治療終點方面與阿那曲唑相當(dāng)，兩者療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但在北美患者中，氟維司群組的緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）顯著長于阿那曲唑組（比值為1.35，95%CI：1.10～1.67，P＜0.01）。兩組耐受性良好，不良反應(yīng)均輕微、短暫［10-11］。Robertson等［13］將兩項研究合并后進行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，氟維司群組關(guān)節(jié)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿那曲唑組（P=0.0036）。這些結(jié)果表明，氟維司群250mg在療效上不差于阿那曲唑1mg，耐受性略優(yōu)于阿那曲唑。

體外和臨床試驗證實，氟維司群在分子水平能以劑量依賴性的方式抑制ER、雌激素調(diào)節(jié)孕酮受體（estrogen-regulated progesteronereceptor，PgR）和Ki-67蛋白的表達，提示高劑量的氟維司群可能會有更好的臨床療效［14］。為了檢驗高于250mg劑量的氟維司群是否具有更好的療效，Ohno等［15］和Pritchard等［16］分別在內(nèi)分泌治療后疾病進展的絕經(jīng)后ER陽性日本患者和西方患者中分別進行了Ⅱ期FINDER1（n=143）和FINDER2（n=144）研究。在兩項研究中設(shè)計了3個劑量組：批準(zhǔn)劑量組（approved dose，AD），每月250mg；負(fù)荷劑量組（loading dose，LD），第0天500mg，第14天和第28天250mg，以后每28 天250mg1次；高劑量組（high dose，HD），每個月500mg，第1個月第14天加500mg。FINDER2結(jié)果表明在西方患者人群中，HD組主要治療終點是客觀有效率（objective response rate，ORR）較AD組高出1倍（15.2%vs8.5%），并且HD和LD組的TTP較AD組高出近1倍（6.0個月vs3.1個月），CBR增加了約50%（47.8%vs31.9%），顯示HD組氟維司群可能具有更好的療效［16］。在日本患者中進行的FINDER1研究結(jié)果顯示，3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義［15］。在兩項研究中，3個劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明HD組氟維司群也具有良好的耐受性。雖然500mg組與250mg組療效相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在數(shù)據(jù)上較優(yōu)，提示高劑量組值得進一步研究。

3.2氟維司群500mg劑量用于TAM治療后進展的研究

Di Leo等［8］在Ⅲ期CONFIRM研究中證實了氟維司群500mg在一線內(nèi)分泌治療后疾病進展的絕經(jīng)后ER陽性MBC中可作為二線治療方案，在延緩乳腺癌進展方面優(yōu)于250mg。500mg組（n=362）患者無進展生存期（progressionfree survival，PFS）顯著長于250mg組（n=374），分別為6.5和5.5個月（HR=0.8，95%CI：0.68～0.94，P=0.006），疾病進展風(fēng)險降低近20%，中位緩解持續(xù)時間500mg組長于250mg組，分別為16.6 和13.9個月。且兩組相比安全性事件無顯著增加［8］?；诖搜芯拷Y(jié)果，歐洲和北美批準(zhǔn)了氟維司群500mg上市。最近更新的CONFIRM研究結(jié)果進一步證實了氟維司群500mg在延長總生存時間（overall survival，OS）上的優(yōu)勢，氟維司群500mg組OS較250mg組顯著延長，分別為26.4和22.3個月（HR=0.81，95%CI：0.69～0.95；P=0.016）［17］。

Robertson等［18］進行的Ⅱ期FIRST研究比較了氟維司群500mg（n=102）與阿那曲唑1mg（n=103）作為一線內(nèi)分泌治療在絕經(jīng)后ER陽性MBC中的療效。氟維司群組中位TTP顯著長于阿那曲唑組（23.4個月vs13.1個月，HR=0.66，95%CI：0.47～0.92，P=0.01），疾病進展的風(fēng)險降低了34%。后續(xù)治療的最佳總有效率和后續(xù)內(nèi)分泌治療的CBR兩組相似，且氟維司群500mg并沒有增加新的安全性問題［18］。上述研究顯示氟維司群500mg作為MBC一線內(nèi)分泌治療療效更優(yōu)，但由于該研究僅為Ⅱ期臨床研究，因此氟維司群500mg與AIs的療效和安全性差異需要進一步大規(guī)模Ⅲ期臨床研究證實。

3.3氟維司群用于AIs治療后進展及氟維司群與其他藥物聯(lián)合的研究

在肯定了氟維司群在絕經(jīng)后ER陽性的MBC二線和一線內(nèi)分泌治療中的作用后，為了探索氟維司群在其他治療模式中的療效和安全性，近年來學(xué)者們開展了氟維司群在AIs治療失敗的乳腺癌中的療效，以及氟維司群與AIs聯(lián)合治療的療效的相關(guān)研究。

由于AIs越來越多地用于絕經(jīng)后ER陽性MBC的一線治療，有相當(dāng)多的患者為AIs治療失敗后疾病進展的患者。Perey等［19］在AIs治療后疾病進展的絕經(jīng)后ER陽性MBC中進行的Ⅱ期SAKK21/00研究表明，氟維司群250mg（n=90）可獲得較好的臨床療效和TTP，且療效與基線時AIs治療是否有效無關(guān)。Ⅱ期N0032研究在80例患者中評估了氟維司群250mg在三代AIs治療后疾病進展的絕經(jīng)后MBC中的作用，14.3%的患者獲得部分緩解（partial release，PR），20.8%疾病穩(wěn)定期超過6個月，CBR達35%。氟維司群在曾經(jīng)僅用過AIs的亞組中抗腫瘤活性高于曾用過AIs及TAM兩種治療的患者，中位TTP為3個月，中位OS為20.2個月。耐受性和安全性良好［20］。Mauriac等［21］報道了隨機雙盲多中心Ⅲ期EFECT研究結(jié)果，在非甾體AIs治療后疾病進展的絕經(jīng)后MBC患者中，比較了氟維司群LD組與AIs依西美坦組25mg的療效和安全性。結(jié)果表明，氟維司群LD組（n=288）與依西美坦組（n=299）的TTP相同（均為3.7個月，P=0.65），OR與CBR接近，氟維司群組中位DOR略優(yōu)于依西美坦組（自首次評價腫瘤緩解期分別為7.5和5.0個月）。耐受性和安全性兩組相似。研究結(jié)果表明，對于非甾體AIs治療后進展的絕經(jīng)后MBC患者，氟維司群與依西美坦同樣有效。對于非甾體AIs治療敏感的患者，后續(xù)氟維司群療效可能優(yōu)于依西美坦，但仍需研究驗證。

由于AIs抑制雌激素的合成，而氟維司群阻斷ER，二者分別作用于雌激素通路的上、下游，因此二者聯(lián)用可能會產(chǎn)生協(xié)同療效。Mehta等［22］比較了氟維司群（250mg）和阿那曲唑聯(lián)合用藥或單用阿那曲唑在激素受體陽性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者中的療效和安全性（SWOG-S0226研究）。聯(lián)用組PFS長于單藥組（15.0個月vs13.5個月，HR=0.80，95%CI：0.68～0.94，P＜0.007），OS也優(yōu)于單藥組（47.7個月vs41.3個月，HR=0.81，95%CI：0.65～1.00，P＜0.5）。聯(lián)用組3例死亡可能與治療有關(guān)，兩組間3～5級不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.5）。該研究結(jié)果表明，氟維司群與AIs聯(lián)用可提高療效。然而，試驗設(shè)計幾乎與SWOG-S0226研究相同的FACT研究卻得出了相反的結(jié)論，氟維司群聯(lián)合阿那曲唑與單藥阿那曲唑療效沒有顯著差異［23］。兩項設(shè)計相同的研究，結(jié)論卻存在差異。

4　總結(jié)和展望

綜上所述，氟維司群250和500mg在一線和二線治療絕經(jīng)后ER陽性MBC中具有良好的療效和安全性。氟維司群250mg作為二線治療方案在內(nèi)分泌治療后進展的MBC中的療效與阿那曲唑相似，安全性略優(yōu)。氟維司群的臨床療效表現(xiàn)出劑量依賴性，500mg用于二線治療的療效優(yōu)于250mg，且不增加安全性問題、耐受性良好。另外，Ⅱ期研究表明，氟維司群500mg一線治療絕經(jīng)后ER陽性MBC的療效優(yōu)于AI，但還需要大樣本的Ⅲ期臨床研究來證實。而氟維司群250mg與阿那曲唑聯(lián)合作為一線治療方案的療效并不優(yōu)于單藥阿那曲唑，氟維司群500mg 與AI聯(lián)合的前景有待臨床研究證實。

基于FIRST研究對氟維司群500mg療效和安全性評估的結(jié)果，2012年開始的FALCON研究入組了450例初治的、ER陽性絕經(jīng)后MBC患者，以評估氟維司群500mg對比阿那曲唑1mg作為一線治療的療效和安全性。如果該研究證實氟維司群500mg具有療效優(yōu)勢，將會影響MBC一線治療的選擇和氟維司群在MBC中的地位。

基礎(chǔ)研究表明，氟維司群與多種靶向治療藥聯(lián)合均有增效作用，并能克服耐藥。目前多項有關(guān)氟維司群與靶向藥物（如EGFR抑制劑、HER-2抑制劑）聯(lián)合治療MBC的臨床研究正在進行中。Ⅱ期臨床研究ECOG4101初步表明，在晚期乳腺癌中氟維司群與吉非替尼聯(lián)用有效，且耐受性良好，但缺乏隨機化數(shù)據(jù)，進一步的研究正在進行中［25］。Ⅲ期臨床研究C40302（NCT00390455）將評估單用氟維司群以及聯(lián)用EGFR和HER-2雙重抑制劑拉帕替尼在HER-2陽性患者中的療效和安全性。PrE0102研究（NCT01797120）將比較單用氟維司群與氟維司群聯(lián)用依維莫司在AIs耐藥的MBC中的作用。PALOMA-3研究（NCT01942135）將對氟維司群與CDK4和CDK46雙重抑制劑Palbociclib聯(lián)用治療內(nèi)分泌治療后進展的ER、HER-2陽性MBC的療效和安全性進行評估。這些研究的結(jié)果將有助于擴大氟維司群在MBC中的適應(yīng)證，有助于氟維司群的合理用藥。氟維司群在未來有可能成為MBC治療的基礎(chǔ)用藥。

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DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2016.05.021

中圖分類號：R737.9

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）05-0471-05

收稿日期：（2015-02-20修回日期：2015-10-15）

通信作者：徐兵河E-mail：xubinghe@medmail.com.cn

Advances of fulvestrant in treatment of advanced breast cancer in hormone receptor-positive postmenopausal women

WANG Jiayu， XU Binghe
（Department of Oncology， Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100021， China）Correspondence to： XU Binghe E-mail： xubinghe@medmail.com.cn

［Abstract］Endocrine therapy targeting estrogen pathway is one of the first-line treatment choices of advanced breast cancer. Fulvestrant is a pure estrogen antagonist that blocks and downgrades estrogen receptor， which makes it effective in the treatment of progression after prior endocrine therapy. Fulvestrant 250 mg per month regime was approved for postmenopausal women with hormone-positive advanced breast cancer after progression or recurrence on antiestrogen therapy. Fulvestrant 500 mg per month regime was approved by the EMA and the US FDA in the same population based on the CONFIRM trial which proved improved efficacy and similar tolerance compared with 250 mg regime. Recent trials were focused in the first-line treatment and combination use with other therapeutics. This review discusses the advances of fulvestrant in postmenopausal women with hormone-positive advanced breast cancer.

［Key words］Fulvestrant； Postmenopausal women； Hormone receptor positive； Advanced breast cancer