CCL2/MCP-1在其相關疾病的機制研究

姜懿納，陳乃宏

(1. 湖南中醫(yī)藥大學藥學院，湖南 長沙 410208; 2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所，北京 100050)

CCL2/MCP-1在其相關疾病的機制研究

姜懿納1,2，陳乃宏1,2

(1. 湖南中醫(yī)藥大學藥學院，湖南 長沙 410208; 2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所，北京 100050)

趨化因子(chemokine)是一類在人體的生理機能中發(fā)揮著重要作用的小分子蛋白，多由免疫細胞和神經(jīng)膠質細胞等分泌，具有化學趨化活性。CCL2是趨化因子CC亞家族(又稱β亞家族)成員之一，即單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，可以趨化單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞，影響其吞噬作用以及產(chǎn)生抗體，從而對抗外來入侵微生物的生理功能。由于CCL2作用廣泛，在體內各個部位均有一定表達，因此在近年來的研究中發(fā)現(xiàn)CCL2在腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、艾滋病、白血病、糖尿病等諸多疾病的發(fā)生發(fā)展中起到了關鍵性的作用，該文就CCL2及其相關疾病的最新研究展開綜述。

趨化因子；CCL2；受體；單核細胞；免疫系統(tǒng)；腫瘤；神經(jīng)疾病

的4個亞族，并通過G蛋白偶聯(lián)跨膜有選擇性地作用在靶細胞上的XCR、CCR、CXCR、CX3CR相應受體上。趨化因子及其受體之間存在冗余結合現(xiàn)象，除個別趨化因子和受體外，大多趨化因子和受體均可以與多個對應物相結合并產(chǎn)生趨化作用，這個冗余的調控可以促使趨化因子在細胞和組織內，根據(jù)時相不同以及分布差異而對免疫細胞進行精細調控。趨化因子誘導趨化其相應細胞，通過促炎反應和免疫應答等反應以促使免疫細胞到達感染部位，也可以通過參與維持體內平衡和器官組織的正常生理過程以控制細胞遷移[1]。

趨化因子的受體多由350個氨基酸組成，并與G蛋白偶聯(lián)，受體結構中具有的7個螺旋跨膜結構，將整個氨基酸片段分為1個短酸性的胞外N端、3個胞內和3個胞外的親水性環(huán)路、1個胞內含有絲氨酸和蘇氨酸殘基的C端，G蛋白在第2環(huán)處特征區(qū)的天門冬氨酸-精氨酸-絡氨酸盒(DRY box)處與氨基酸偶聯(lián)。CC亞族趨化因子又稱β亞家族，因其跨越細胞膜7次也稱為7-TM蛋白，研究發(fā)現(xiàn)在哺乳動物體內存在著至少27個不同成員，分別命名為CCL-1至-28(CCL-9和-10相同)。CC亞族大多含有4個半胱氨酸，也存在部分含有6個半胱氨酸，常誘導單核細胞、NK細胞和樹突狀細胞的遷移。

CCL2作為趨化因子中CC亞族中重要的一員，也稱為單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，或小誘導細胞A2(small inducible cytokine A2)，在人體內位于17號染色體q11.2-q21上，成熟的CCL2蛋白有76個氨基酸，其中包含了3個外顯子和2個內含子，能夠趨化單核細胞、記憶T細胞、樹突狀細胞到達組織損傷或感染的部位。CCL2在促炎性刺激(如IL-8、TNF-α、LPS)或病毒等病理性條件下形成，主要由單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞分泌，在人體諸多部位均有表達，如上皮細胞、成骨細胞和破骨細胞、平滑肌細胞、神經(jīng)元、星形膠質細胞、小膠質細胞等，并積極誘導免疫細胞參與炎癥反應[2]。

1.2 CCL2受體 CCR2對CCL2的高親和性使其與之優(yōu)先結合，并在心、肝、腎、肺、腦、血液等地方均有表達，由于存在可變剪接，因此CCR2的C端存在些許差異，表達出CCR2A和CCR2B兩種形式，CCR2B占所有CCR2表達的90%，在單核細胞和NK細胞中均有較高表達；CCR2A則主要在部分單核細胞和平滑肌細胞中存在。研究表明CCR2A和CCR2B兩者在CCL2的趨化作用下Jurkat T細胞反應不同，表明兩者在功能上也存在一定差異[3]。CCR2除與CCL2結合之外，還能和其他的趨化因子結合，如CCL7、CCL8、CCL13等，這些因子在結構上和CCL2類似，與特定組織處和CCR2結合時引發(fā)的作用與CCL2相似。由于CCL2和CCR2的結合之間不具有專一性，因此CCL2-CCR2的作用機制和生理效應很難準確了解。CCL2還可以和細胞毒性T細胞上的CCR4受體結合，以趨化聚集黑素瘤細胞。

此外，由于非典型性趨化因子受體(atypical chemokine receptors，ACKRs)家族中的ACKR1和ACKR2和CCL2連接方式不是以G-蛋白偶聯(lián)結合，沒有趨化活性，因此視為非典型的結合受體，與G-蛋白偶聯(lián)受體競爭結合CCL2，以調控體內CCL2水平[3]。

2 CCL2與腫瘤

目前常認為腫瘤的發(fā)生及發(fā)展需要通過自分泌生長、無限繁殖能力、保持活化、避免凋亡、血管新生、獲得侵襲力和對負性生長信號調節(jié)失靈等過程。在腫瘤微環(huán)境中，趨化因子等多種細胞因子可以使腫瘤獲得這樣的條件，從而導致疾病的惡化[4]。腫瘤細胞容易侵入周圍的組織，也可以通過血管和淋巴管轉移至其他組織器官，趨化因子及其受體可以加強腫瘤細胞的增殖和侵襲能力，促進血管生成和聚集免疫細胞等機制以促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，CCL2-CCR2信號通道在腫瘤細胞的轉移及之后的增殖過程中發(fā)揮著重要的作用，尤其是在腫瘤細胞轉移的早期和晚期[5]。

在腫瘤轉移早期，腫瘤細胞的細胞表型改變致使細胞外基質分解，從而侵入周圍組織并沿著血管和淋巴管向外擴散，CCL2通過與腫瘤細胞上的CCR2結合介導腫瘤細胞轉移，誘導基質金屬蛋白酶(matrix metallo proteinase，MMP)2和9在腫瘤細胞中的表達以增加腫瘤細胞侵襲能力[6-7]。CCL2作為腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophage，TAM)的強效趨化因子，可以通對TAM的趨化作用以間接促進腫瘤細胞的侵襲和轉移，在乳腺癌和前列腺癌等癌癥患者中篩查發(fā)現(xiàn)兩者均呈現(xiàn)正相關關系。

在腫瘤細胞轉移到第2位點之后，微環(huán)境下的大多數(shù)細胞凋亡，少數(shù)細胞存在一段適應時間，在這段時間內，腫瘤細胞的增殖和凋亡速度保持一致，以防止進一步被清除，并可以積累和儲備足夠的物質以便成功增殖和侵占。根據(jù)CCL2-CCR2信號通道聚集骨髓TAM細胞和肌源性干細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs) 的作用，有學者提出CCL2和CCR2可以阻滯細胞周期，以刺激血管生成和避免癌細胞被免疫系統(tǒng)清除，CCL2也可以與其他的造血細胞相配合以趨化腫瘤細胞到達第2位點[8]。

當腫瘤細胞聚集到第2位點，CCL2通過和CXC亞族的趨化因子，如CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8等，共同作用促進細胞聚集和遷移以及血管內皮細胞的增殖，進一步刺激腫瘤細胞增生。除了直接影響腫瘤細胞，CCL2還趨化單核細胞、巨噬細胞等免疫細胞，并介導其分化和極化過程。CCL2在巨噬細胞作用下誘導TAM分化為M2表型，M2表型具有的免疫抑制作用對腫瘤細胞存活有正向影響[9]。CCL2還通過參與T淋巴細胞的分化極化，誘導Th2細胞更多向免疫抑制的方向調節(jié)。

目前研究發(fā)現(xiàn)CCL2-CCR2信號通道在乳腺癌、前列腺癌、大腸癌、胰腺癌、膀胱癌、食道癌中均有涉及，其具體的作用機制在各個腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有所差異。CCL2在腫瘤患者體內中均呈現(xiàn)高表達，在血清中CCL2水平和腫瘤細胞浸潤程度呈正相關[10]，在乳腺癌中促進乳腺癌細胞株 MCF-7、T47D和ZR-75-1的轉移，并通過活化Smad3和p42/44 MAPK信號通道促進 4T1、PyVmT和MDA-MD-231等細胞的遷移和存活[11]；CCL2通過介導mTORC1活化從而激活PI3K/ Akt信號通道，以刺激PC3和VCaP等前列腺細胞株的增殖和轉移，并能抑制前列腺癌細胞自噬死亡[12]，還能通過磷酸化p70-S6酶誘導Actin重排和介導Actin相關蛋白PCNT1活化小分子 GTPaes Rac以調控癌細胞的轉移過程；在結腸癌晚期，CCL2促進MDSCs在結腸中聚集，并增強MDSCs介導的T細胞STAT3信號通路抑制；胰腺癌臨床研究表明患者體內CCL2、TNF-α、IL-1β等的表達上調，并且顯示CCL2高表達患者生存率明顯高于低表達患者[13]。

3 CCL2與神經(jīng)炎癥

3.1 神經(jīng)炎癥 神經(jīng)炎癥反應中膠質細胞的激活以及腦外周淋巴細胞釋放的神經(jīng)毒性因子破壞了神經(jīng)系統(tǒng)的生理平衡，從而引起多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展，如阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease， PD)、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)等。此外，在白血病(leukemia)、獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)中也發(fā)現(xiàn)了存在腦部炎癥。腦部區(qū)域的膠質細胞，包括小膠質細胞和星形膠質細胞，在組織感染損傷時能發(fā)揮其免疫作用，作為免疫細胞參與腦內病原的清除和組織的修復。但由于腦部血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的存在，使外來淋巴細胞難以進入腦部組織發(fā)揮免疫作用，因此當BBB被破壞時腦外周的淋巴細胞可以進入腦組織，除膠質細胞被激活之外，這也同樣被認為是神經(jīng)炎癥的特征之一。

神經(jīng)炎癥一方面能誘發(fā)和加重神經(jīng)退行性疾病，另一方面在特定條件下通過促進膠質細胞的多種細胞因子的釋放，能夠促進神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復，但當細胞因子的相互調節(jié)制約失衡時，又將進一步引發(fā)毒性作用，致使神經(jīng)元變性缺失甚至凋亡[14]。

3.2 趨化因子在神經(jīng)炎癥中的作用 趨化因子通過趨化白細胞，在炎癥反應中發(fā)揮重要的作用，其受體在炎癥和免疫應答的反應調控上的作用已成為多種藥物開發(fā)的靶向機制。近年來的研究在探討趨化因子及其受體參與的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，如MS、AD、PD、Leukemia以及由人類免疫缺陷病毒(human immunoddficiency virus，HIV)引起的癡呆等。此外，還發(fā)現(xiàn)趨化因子在神經(jīng)系統(tǒng)中的其他重要作用，如促進神經(jīng)細胞生長和成熟、調節(jié)腦組織的正常生理功能和代謝、引起神經(jīng)病理性疼痛等。

CCL2作為單核細胞趨向蛋白，可以趨化單核細胞到達特定組織以清除外來病原微生物、產(chǎn)生抗體、促進機體組織損傷修復等，在CCL2和CCR2基因缺失的小鼠體內，對單核細胞的趨化作用下降導致單核細胞在炎癥部位聚集減少。又因為單核細胞能夠聚集嗜酸性粒細胞(eosinophil)和嗜堿性粒細胞(basophilic granulocyte)并誘導其細胞脫顆粒，因此CCL2在一定程度上能間接地影響到機體的超敏反應，在CCL2缺失的小鼠體內Th2細胞因子相關抗體的形成存在缺陷，并且IFN-γ等細胞因子在CCR2缺失的炎癥小鼠內不表達[15]。根據(jù)CCL2在體內炎癥中的作用，研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥與CCL2的調控息息相關。

3.3 CCL2在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機制

3.3.1 AD AD是最常見的神經(jīng)退行性疾病，患者的臨床表現(xiàn)為記憶減退、認知障礙、行為異常以及認知障礙等，其病理特征主要為β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的形成、Tau蛋白聚集成神經(jīng)原纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFT)和神經(jīng)元死亡變性。

諸多研究表明在AD患者腦內具有細胞因子和趨化因子明顯增多、小膠質細胞和星形膠質細胞大量活化等明顯的炎癥特點。細胞因子和趨化因子可以促使星形膠質細胞和神經(jīng)元形成Aβ，Aβ通過誘導小膠質細胞核轉錄因子(nuclear factor-κB，NF-κB) 和p38 MAPK表達上調，從而引起神經(jīng)元的損傷。

在CCL2缺失的小鼠模型中，CCL2-CCR2信號通道的消失將影響小膠質細胞的趨化性，表明CCL2是小膠質細胞的主要趨化因子之一。CCL2的缺失將導致?lián)p傷的小膠質細胞大量聚集，并且加速AD的病情發(fā)展，在輕度認知障礙AD患者的腦脊液和血清中的CCL2水平與神經(jīng)變性存在明顯負相關性，因此在AD早期患者診療中可以提高CCL2表達。CCL2缺失將引起APP/PSI小鼠腦內的Aβ聚集物增長和沉積加快，同時對小鼠記憶力有一定影響。此外，在CCL2缺失的小鼠腦部小膠質細胞大量聚集的區(qū)域存在著TS+Aβ，可以引起包括CCL7在內的其他可以影響神經(jīng)系統(tǒng)的趨化因子配體在腦部發(fā)揮作用[16]。與此相反，也有研究[17]表示AD小鼠腦內CCL2表達上調，并且顯示CCL2的過表達將促進小膠質細胞活化以釋放Aβ，和加強高載脂蛋白E對Aβ的修飾，從而誘發(fā)AD的發(fā)病。因此不管CCL2的缺失或者過表達，通過這兩種不同的機制，AD小鼠都能表現(xiàn)出相似的病理現(xiàn)象。

3.3.2 PD PD作為一種老年多發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中常見疾病之一，除常見的靜止性震顫、齒輪樣肌強直、運動遲緩和姿勢性反射障礙等典型表現(xiàn)外，PD患者也可見便秘、疼痛、抑郁、睡眠障礙等并發(fā)癥狀。PD以黑質區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體的形成為其主要病理特征，近年來的研究顯示PD患者炎癥反應明顯，炎癥T細胞亞型活化、炎癥細胞因子和趨化因子增加，B細胞抗體分泌活動增強。

研究表明在PD患者的腦脊液中CCL2水平明顯升高，并與PD患者的抑郁程度呈正相關；外周血液的單核細胞CCL2的表達也明顯增強，并與患者的UPDRSⅢ評分和Hoehn-Yahr(H-Y)分級也呈現(xiàn)正相關關系[18]。紋狀體和黑質上的星形膠質細胞是CCL2主要產(chǎn)生來源，黑質上的多巴胺能神經(jīng)元也能持續(xù)表達，在給予鼠PD常用造模藥物，1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氫吡啶(1-methy1-4-phenvl-1、2、3、6-te trahvdropvridine，MPTP)后將降低存活的多巴胺能神經(jīng)元表達CCL2，而CCL2和CCR2的缺失不能有效保護紋狀體多巴胺的變性缺失，并且在MPTP模型鼠中，CCL2在腦部的紋狀體和中腦腹側表達上調。PD患者的腦脊液和血清中的CCL2水平均高于正常水平。

CCL2還能夠誘導小膠質細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，TNF-α可以促進T淋巴細胞產(chǎn)生炎癥因子，進而促進炎癥的發(fā)病進程，還能通過誘導NF-κB參與PD的發(fā)生發(fā)展。此外，CCL2還能增加小鼠多巴胺能神經(jīng)元的興奮性，使多巴胺水平增加，小鼠自發(fā)活動增加[19]。

3.3.3 MS MS是人類自身免疫性疾病，病變部位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由于機體免疫系統(tǒng)失調而導致神經(jīng)系統(tǒng)的軸突髓鞘蛋白發(fā)生免疫異常反應。MS分為復發(fā)緩解型(relapsingremitting-MS，RR-MS)和原發(fā)進展型(primary progressive-MS，PP-MS)，其中RR-MS在后期可以進一步發(fā)展成為繼發(fā)進展型(primary progressive-MS，PP-MS)。MS早期病理改變?yōu)槊撍枨蕵硬∽兒桶准毎櫟?，發(fā)展至后期可見軸突髓鞘脫落和軸突變性、神經(jīng)系統(tǒng)信號傳導阻滯甚至致殘的現(xiàn)象。

在MS患者病灶區(qū)有著大量的炎性趨化因子，如CCL2、CCL8等。可溶性的炎性細胞因子和趨化因子以及谷氨酸等是實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis ，EAE)，即MS的實驗動物模型疾病發(fā)展的關鍵因素。CCL2在病灶區(qū)活化的小膠質細胞和星型膠質細胞上均有表達，CCL2和CCR2可以通過小膠質細胞的浸潤和活化以影響EAE的臨床和組織病理狀況[20]。小膠質細胞釋放的ROS和NO已證實能明顯促進MS的病情發(fā)展。盡管CCR2在灰質和白質區(qū)表達均有上調，但是CCL2的表達上調僅限于白質區(qū)，并且CCL2和CCR2在早期MS的活性作用并不明顯[21]。

3.4 Leukemia 白血病的典型病理特征為白細胞自骨髓開始在造血組織中大量異常增殖，同時影響其他器官組織以及造血功能。臨床?？梢姵鲅?、倦乏、發(fā)熱、感染以及肝脾、淋巴結腫大和骨骼疼痛等。白血病可分為急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)和慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)等。不同種類的白血病有著不同的疾病引發(fā)因素，包括其內在因素和外在因素等。

CCL2很可能參與白血病的骨髓基質細胞(bone marrow mesenchyaml cells，BMMSCs)的調控和原始細胞的增殖過程[22]。而BMMSCs及其分泌的細胞分子和外基質構成了機體造血的微環(huán)境，造血干細胞和白血病干細胞均在微環(huán)境中增殖分化、發(fā)育成熟[23]。CCL2可以定向趨化人急性單核白血病細胞株-1(human acute monocytic leukemia cell line，THP-1)細胞，高水平的CCL2還能減弱其侵襲力，CCL2表達沉默的白血病HL-60細胞株增殖分化能力明顯減慢。而CCL2誘發(fā)白血病的具體作用機制則有待進一步深入研究。

3.5 AIDS AIDS又稱為艾滋病 ，由HIV病毒感染引起。HIV病毒是一種免疫攻擊性病毒，大量破壞T淋巴細胞，使人體逐漸喪失免疫功能，從而容易感染各種炎癥以及其他疾病導致人體死亡。HIV病毒侵入CNS后，可以引發(fā)HIV相關的神經(jīng)認知紊亂((HIV-1 associated neurocognitive disorders，HAND)等并發(fā)癥，常出現(xiàn)認知、行為和運動等功能失常。病毒感染中，細胞介導的感染是病毒感染的最有效方式，通過形成病毒突觸(virological synapse，VS)這種特殊結構可以促進HIV病毒的感染。CCL2可以通過介導CD4+T細胞，從而影響到VS的形成。

在AIDS中，CCL2作為一種促炎趨化因子，不僅能夠直接幫助HIV-1病毒復制，還能調控Th2細胞在艾滋病中的免疫應答，以間接促進HIV-1病毒發(fā)展[24]。HIV-1病毒在單核細胞源性巨噬細胞(monocyte-derived macrophages, MDM)復制過程中，內源性的CCL2起到了明顯抑制作用，并且通過不育α基和組氨酸/天冬氨酸雙聯(lián)體結構域包含蛋白1( sterile alpha motif and histidine/aspartic acid domain-containing protein 1，SAMHD1)影響HIV-1病毒生命周期。艾滋病陽性患者通常帶有CCL2-2578G等位基因，這種基因的攜帶者在腦脊液檢驗(cerebrospinal fluid examination，CSF)中CCL2水平明顯升高，并且CCL2水平的升高與其他CSF的炎癥標記物數(shù)目以及神經(jīng)功能認知障礙程度呈現(xiàn)正相關性，攜帶有CCL2-2578G等位基因合并高病毒載體的患者相較于其他基因/病毒類型的患者，CCL2水平增高，神經(jīng)認知功能評分明顯下降[25]。

4 CCL2與糖尿病

糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者的典型病理特征為血糖代謝異常，體內血糖濃度過高，主要由于胰腺細胞分泌胰島素障礙或生物作用受損等。根據(jù)年齡、發(fā)病機制等特征，可將DM分為1型糖尿病和2型糖尿病。諸多研究表明DM患者的CCL2的mRNA和蛋白表達均有上調。

由于DM患者體內高血糖長期存在，易引起血管、腎臟、神經(jīng)、眼部等組織器官的慢性功能性損傷及障礙，因此DM患者常見上述并發(fā)癥。當DM患者的血糖過高引起血管內皮受損時，CCL2可以與單核細胞表面CCR2受體結合黏附血液中的單核細胞趨化其進入血管內膜并活化巨噬細胞，吞噬已進入內膜并修飾過的脂質轉化為單核細胞源性泡沫細胞，從而促進血管平滑肌細胞的增生，使DM患者呈現(xiàn)動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)等血管病變，進一步則導致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)等的發(fā)生[26]。在CCL2啟動子區(qū)域的甲基化CpG位點在高濃度的血糖和甘油三酯條件下，可以使CCL2在血清中的含量增加，從而作為一個重要因素誘發(fā)2型糖尿病血管并發(fā)癥。CCL2還可以通過CCR2依賴性的 ERK1/ERK2/JNK-AP1和NF-κB信號通路誘導胰淀素表達，使血漿中的胰淀素上調和肥胖者抗胰島素性增加。

CCL2在糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)患者的腎小管上皮細胞胞質中高表達，因此吸引了許多的巨噬細胞在皮質小管外周聚集，以引起腎小管損傷以及肌成纖維細胞的聚集，從而導致DN患者的腎臟的炎癥及纖維化的出現(xiàn)。在使用STZ誘發(fā)的2型DN模型中，糖尿病腎病大鼠腎組織CCL2的過度表達，表明CLL2作為重要因素參與了糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，而封鎖CCL2/CCR2信號通道可以有效改善血糖水平，因此在診治DN時針對CCL2進行治療可以取得更好療效[27]。

5 討論

趨化因子及其受體自發(fā)現(xiàn)并證實其功效以來，已經(jīng)作為目前各種疾病的研究熱點，通過了解趨化因子在各種疾病中的生成途徑以及作用機制，可以更有效地研究疾病的發(fā)生發(fā)展過程，對現(xiàn)行疾病的診斷治療都有著重要的意義。因為單核細胞、巨噬細胞等數(shù)目龐大、在體分布廣泛，作用種類豐富，因此能對多種疾病產(chǎn)生影響。CCL2作為單核細胞趨化因子，不僅能夠趨化這些細胞聚集并在體發(fā)生反應，而且對于其趨化因子配體CCR2、CCR4、非典型受體ACKR1和ACKR2以及這些配體能結合的其他趨化因子均有一定的影響。在近幾年的研究中表明，通過調控CCL2水平或拮抗CCL2這些作用途徑及機制，可以有效地維持正常生理水平，或預防及治療疾病的發(fā)展惡化，在AD、PD、MS以及DM和其并發(fā)癥中的治療中都取得很好療效，因此對CCL2等趨化因子進行進一步研究，了解其更清晰的作用機制，對找出更好的診治方法具有重要意義。

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Mechanism of CCL2 / MCP-1 in its relevant diseases

JIANG Yi-na1,2, CHEN Nai-hong1,2

(1.HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410208,China； 2.InstituteofMaterialMedica,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)

Chemokine is a small protein which plays an important role in men's physiological function. It has chemotactic activity and is often secreted by immune cells and glial cells like microglia or astrocytes. Through the effect of chemokine receptors on target cells, various immune cells can achieve directional migration and play an important role in the diseases related with immunity and inflammation. CCL2, also known as monocyte chemotactic protein-1(MCP-1), is one member of chemokine CC subfamily (β subfamily). It can chemokine monocytes, macrophages and T lymphocytes to affect their phagocytosis function and produce antibodies to combat invading microorganisms. In recent years, it has been found that CCL2 plays a key role in the occurrence and development of the problems concerning central nervous system and immune system as well as cancer, AIDS, leukemia, diabetes and other diseases. This thesis is to give an elaboration on the latest research on CCL2 and the relevant diseases.

chemokines; CCL2; receptor; monocytes; immunity system；cancer; nerve disease

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.12.002

A

1001-1978(2016)12-1634-05

R-05；R392.11；R73；R741；R512.91；R587.1

1 CCL2簡介

2016-05-17，

2016-09-08

國家自然科學基金資助項目(No 81373997)；北京市自然科學基金資助項目(No 7131013)

姜懿納(1994-)，女，碩士，研究方向：中藥藥理學，E-mail: 443446890@qq.com； 陳乃宏(1961-)，男，博士，教授，研究方向：神經(jīng)藥理學，通訊作者， Tel:010-63135182，E-mail: chennh@imm.ac.cn

1.1 CCL2的結構和功能 趨化因子作為一類小分子細胞因子，是由細胞分泌的信號蛋白，能夠直接趨化誘導臨近的受體細胞，在脊椎動物、病毒和細菌中均有存在。趨化因子蛋白大多只有8～10 ku，20%～50%的趨化因子具有基因同源性，具有4個保守的半胱氨酸(cysteine，Cys)，使其蛋白呈現(xiàn)三維立體結構。根據(jù)其Cys和氨基酸殘基數(shù)目以及位置的不同，主要分為C(N端僅1個C)、CC(無氨基酸殘基)、CXC(內含1個氨基酸殘基)、CX3C(內含3個氨基酸殘基)--------------------