地高辛在心房顫動(dòng)患者中應(yīng)用的再評(píng)價(jià)

王彬浩綜述，夏云龍審校

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地高辛在心房顫動(dòng)患者中應(yīng)用的再評(píng)價(jià)

王彬浩綜述，夏云龍審校

摘要地高辛目前仍廣泛用于心房顫動(dòng)（房顫）患者心室率控制，但其對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后影響的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不夠充分。部分臨床試驗(yàn)的事后分析對(duì)地高辛的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果頗具爭(zhēng)議。本文旨在綜述近年來(lái)地高辛應(yīng)用于房顫患者的研究進(jìn)展，為臨床決策提供一定的借鑒。

關(guān)鍵詞綜述； 地高辛；心房顫動(dòng)；心力衰竭

地高辛治療心房顫動(dòng)（房顫）和心力衰竭（心衰）歷史久遠(yuǎn)，短期使用能有效改善患者癥狀，但是鮮有前瞻性試驗(yàn)探究地高辛長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)于預(yù)后的影響。近年來(lái)國(guó)外一些研究結(jié)果表明地高辛用于房顫心室率控制并沒有顯著療效，甚至增加死亡率，但是同時(shí)部分針對(duì)地高辛應(yīng)用于房顫患者的結(jié)果為中性。

1　地高辛在心房顫動(dòng)患者中的應(yīng)用

早期關(guān)于地高辛遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)可以追溯到DIG研究。該試驗(yàn)納入左心室射血分?jǐn)?shù)≤45%的患者，隨機(jī)分配至地高辛組（n=3 397）和安慰劑組（n=3 304），平均隨訪37個(gè)月后，結(jié)果表明使用地高辛并不會(huì)增加心衰患者的風(fēng)險(xiǎn)，全因死亡率以及心血管死亡率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。

近來(lái)部分研究表明地高辛?xí)黾臃款澔颊叩乃劳雎蔥2-5]。近期發(fā)表的一篇關(guān)于地高辛和房顫的薈萃分析提示我們需重新審視地高辛對(duì)房顫患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響[6]。該薈萃分析共納入11項(xiàng)關(guān)于地高辛和房顫的臨床研究，樣本總數(shù)達(dá)318 191人次，平均隨訪時(shí)間為2.8年。這些研究在統(tǒng)計(jì)分析上分別選用Cox回歸和（或）傾向評(píng)分匹配，使用Cox回歸分析的研究整體危險(xiǎn)比為1.21，而使用傾向評(píng)分匹配的研究整體危險(xiǎn)比為1.17，提示地高辛?xí)黾臃款澔颊叩乃劳雎?。根?jù)房顫是否合并心衰進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)房顫合并心衰時(shí)使用地高辛?xí)黾?5%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，房顫不合并心衰的患者使用地高辛?xí)顾劳鲲L(fēng)險(xiǎn)升高18%。Washam等[7]納入14 171名ROCKET AF的研究對(duì)象，其中5239例服用地高辛，發(fā)現(xiàn)房顫患者服用地高辛?xí)@著增加全因死亡率、心血管死亡率以及猝死風(fēng)險(xiǎn)。Turakhia等[8]從TREAT-AF研究中篩選122 465例患者（其中28 679例服用地高辛），分別使用多因素校正和傾向評(píng)分匹配后的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析數(shù)據(jù)，同樣提示應(yīng)用地高辛增加房顫患者死亡率。

但上述研究存在以下幾個(gè)問(wèn)題：第一，部分研究未納入患者的紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)及左心室射血分?jǐn)?shù)，無(wú)法針對(duì)心衰嚴(yán)重程度進(jìn)行校正。第二，各研究納入的患者人群性別比例失調(diào)現(xiàn)象較嚴(yán)重，且應(yīng)用地高辛的患者年齡偏大，人群代表性可能不足。第三，服用地高辛的患者合并心衰、糖尿病以及持續(xù)性房顫的比例均較未服用地高辛組高，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響。第四，目前對(duì)于房顫心室率控制的目標(biāo)值仍然存在爭(zhēng)議，對(duì)于不同的心室率目標(biāo)值使用的藥物種類及藥物劑量會(huì)有一定的差異，這樣對(duì)于結(jié)果會(huì)造成不確定性。因此，這些研究結(jié)果對(duì)于臨床長(zhǎng)期應(yīng)用地高辛控制心室率預(yù)后評(píng)價(jià)的指導(dǎo)意義值得商榷。

更為重要的是，另外一些研究結(jié)果顯示，地高辛用于房顫心室率控制并不會(huì)增加死亡率及致心律失常風(fēng)險(xiǎn)[9-14[9]。Mulder等[12]納入RACE II研究中614例永久性房顫患者（其中284例使用地高辛），發(fā)現(xiàn)使用地高辛并不會(huì)增加房顫患者心血管死亡率、全因死亡率和心衰入院率。Allen等[13]使用ORBIT-AF研究數(shù)據(jù)進(jìn)行事后分析，納入9 619例房顫患者（其中2 267例一直服用地高辛，681例間斷使用地高辛），每6個(gè)月隨訪一次，連續(xù)隨訪3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)地高辛與房顫死亡率增加無(wú)關(guān)（持續(xù)地高辛使用組危險(xiǎn)比1.04，間斷地高辛使用組危險(xiǎn)比1.05）。但是這些提示地高辛不會(huì)增加房顫患者死亡率的研究也存在一些不足：首先，這些研究得到的危險(xiǎn)比并未進(jìn)行相關(guān)混雜因素校正，或者僅對(duì)部分已知的混雜因素校正。其次，目前地高辛主要用于治療房顫合并心衰的患者，這類患者往往需要同時(shí)服用其他藥物，這些藥物可能能夠改善患者預(yù)后，降低全因死亡率，從而使得地高辛組的死亡率比實(shí)際情況偏低。此外，使用地高辛的患者一般病情較重，此時(shí)患者的死亡為地高辛所致，還是自身疾病所致，仍存有爭(zhēng)議。加之心室率控制目標(biāo)的不確定性以及事后分析的局限性，使得對(duì)于地高辛遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)依然沒有結(jié)論。

而使上述爭(zhēng)議達(dá)到高峰的是AFFIRM研究的兩項(xiàng)事后分析得到完全相反的結(jié)果。Washam等[7]將地高辛使用情況作為時(shí)間依賴性變量，完全納入AFFIRM研究的460名研究對(duì)象，并使用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型以及傾向評(píng)分校正，結(jié)果顯示使用地高辛?xí)@著增加房顫患者全因死亡率（風(fēng)險(xiǎn)比1.46）。而Gheorghiade等[14]使用傾向評(píng)分，對(duì)隨訪全程使用地高辛和不使用地高辛的患者進(jìn)行匹配，得到來(lái)源于AFFIRM研究的878對(duì)基線資料可比的研究對(duì)象，他們的結(jié)果提示，地高辛用于房顫患者并不會(huì)增加全因死亡率（風(fēng)險(xiǎn)比1.06）。

使用同樣的數(shù)據(jù)庫(kù)，為什么得到的結(jié)果完全相反？仔細(xì)分析不難發(fā)現(xiàn)這兩項(xiàng)事后研究對(duì)于地高辛使用情況的定義存在差異。Whitbeck等將地高辛使用情況作為時(shí)間依賴性變量，但是其中有一部分患者中途因新發(fā)心衰而加用地高辛控制癥狀，且相當(dāng)一部分患者在隨訪過(guò)程中死亡，這些患者的死亡可能是由于新發(fā)的心衰所致，而與使用地高辛無(wú)關(guān)，這可能會(huì)增加服用地高辛患者的死亡率。而Gheorghiade等選取AFFIRM研究中全程使用地高辛的患者，中途停用地高辛的患者都被剔除，但其中有相當(dāng)一部分患者因?yàn)椴∏閻夯挠闷渌幬?，這樣有可能導(dǎo)致服用地高辛組的全因死亡率偏低。

綜上，目前的研究結(jié)果尚無(wú)法針對(duì)地高辛是否應(yīng)該繼續(xù)應(yīng)用于臨床這個(gè)問(wèn)題給出明確的答復(fù)，而造成這個(gè)問(wèn)題的原因在于以下幾個(gè)方面：第一，地高辛應(yīng)用于房顫主要是因?yàn)槠渚哂锌刂菩氖衣实淖饔?，而目前房顫患者心室率控制的目?biāo)仍有一定爭(zhēng)議。Van Gelder等[15]的研究表明，嚴(yán)格的心室率控制（靜息狀態(tài)下<80次/min，運(yùn)動(dòng)時(shí)<110次/min）和寬松的心室率控制（靜息狀態(tài)下<110次/min），二者的獲益并沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Siu等[16]的研究結(jié)果提示，鈣拮抗劑在控制心室率方面明顯優(yōu)于地高辛，但是地高辛所具備的降低心室率能力可能足以使房顫患者在遠(yuǎn)期療效上獲益。第二，目前地高辛應(yīng)用于房顫的前瞻性研究證據(jù)有限，絕大部分是在之前的大型臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行的事后分析，而這些臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)之初并沒有將地高辛與房顫作為其中的研究?jī)?nèi)容，直接使用這些研究數(shù)據(jù)，需要對(duì)患者人群進(jìn)行篩選，這樣不能做到隨機(jī)化，選擇偏倚無(wú)法避免。

第三，目前針對(duì)房顫和地高辛的研究大多缺乏地高辛的劑量和血藥濃度監(jiān)測(cè)。地高辛的治療窗較窄，過(guò)去認(rèn)為在安全濃度范圍內(nèi)地高辛血藥濃度較高時(shí)獲益更大，但研究表明低血藥濃度時(shí)即可獲益[17]，而過(guò)高的血藥濃度會(huì)使患者死亡率大幅升高[18]。DIG研究的事后分析發(fā)現(xiàn)低血藥濃度（0.5～0.9 ng/ml）地高辛組的死亡率低于安慰劑組，當(dāng)血藥濃度≥1.0 ng/ml時(shí)，地高辛組死亡率高達(dá)41.7%[19]。所以地高辛的劑量以及血藥濃度對(duì)于房顫和地高辛的研究至關(guān)重要，想要準(zhǔn)確評(píng)價(jià)地高辛與房顫患者死亡率之間的聯(lián)系，應(yīng)當(dāng)將這個(gè)因素納入研究范圍。

2　地高辛在目前心房顫動(dòng)指南中的地位及應(yīng)用建議

控制心室率是房顫治療的基本目標(biāo)之一，充分的心室率控制能夠使患者左心室射血分?jǐn)?shù)明顯升高[20]。常用的心室率控制藥物包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑以及洋地黃類藥物[21]。幾十年前地高辛是治療房顫和心衰的一線藥物，但是由于地高辛用于治療房顫的前瞻性研究證據(jù)匱乏，尤其是近年來(lái)的一些臨床研究進(jìn)一步突顯了地高辛遠(yuǎn)期應(yīng)用的負(fù)面影響，所以地高辛在房顫指南中的地位逐漸下降。

2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布的房顫指南推薦使用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑以及洋地黃類藥物，或者兩兩聯(lián)合控制心室率（I類推薦）；地高辛適用于心衰和左心室功能不全的患者以及靜息生活方式的患者（IIa類推薦）[22]。2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）及美國(guó)心律學(xué)會(huì)（HRS）聯(lián)合發(fā)布的房顫指南依然推薦使用地高辛控制心室率，但僅作為β受體阻滯劑和鈣拮抗劑的備選。指南中指出地高辛僅可控制靜息狀態(tài)下的心室率，在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下無(wú)效，故推薦與β受體阻滯劑（或鈣拮抗劑）聯(lián)合應(yīng)用以同時(shí)控制靜息及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的心室率（IIa類推薦）。對(duì)于房顫合并心衰的患者，推薦首選地高辛之外的其他藥物，其他藥物控制欠佳時(shí)再考慮地高辛[23]。其他協(xié)會(huì)發(fā)布的指南對(duì)于地高辛的推薦幾乎大同小異[24-26]。

3　地高辛在臨床中應(yīng)用的其他獲益與風(fēng)險(xiǎn)

目前對(duì)于地高辛對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚無(wú)定論，而近年來(lái)一些研究提示我們需警惕地高辛臨床應(yīng)用中可能存在的其他風(fēng)險(xiǎn)。

房顫患者服用地高辛能夠升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，促使血管內(nèi)皮激活因子和血小板的CD62P表達(dá)水平升高[27]，同時(shí)血小板-白細(xì)胞聚集體也會(huì)增加，可能導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)升高，繼而引起心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[28]。已經(jīng)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道地高辛用于房顫患者會(huì)增加腦卒中的發(fā)生率[29, 30]。此外，地高辛可能還會(huì)增加絕經(jīng)后婦女乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]。

地高辛50%～70%經(jīng)過(guò)腎臟代謝，因此終末期腎臟病患者易受地高辛的影響。一項(xiàng)研究納入120 000例血液透析的患者，結(jié)果顯示服用地高辛?xí)顾劳雎噬?8%[32]。對(duì)于終末期腎臟病服用地高辛的患者，在透析之前血鉀離子濃度過(guò)低是死亡率升高的影響因素，因?yàn)榈外浹Y可能會(huì)增加地高辛中毒的可能性。因此對(duì)于腎功能異常的患者，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制地高辛的劑量以及監(jiān)測(cè)其血藥濃度和鉀離子濃度，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

4　結(jié)語(yǔ)和展望

地高辛應(yīng)用于臨床有上百年的歷史，尤其是對(duì)于房顫合并心衰的患者，為指南推薦藥物。目前針對(duì)地高辛和房顫的研究結(jié)果并不統(tǒng)一，且都有一定的局限性，使得地高辛是否可以用于房顫心室率控制目前仍頗具爭(zhēng)議。爭(zhēng)議仍會(huì)繼續(xù)，但不能因此而徹底放棄地高辛在臨床中的應(yīng)用。為了降低地高辛應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)，在處方時(shí)應(yīng)注意地高辛的適應(yīng)證以及定期監(jiān)測(cè)血藥濃度。地高辛的去留之爭(zhēng)，還期待更多的國(guó)際多中心、大型前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)給出答案。

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（編輯: 常文靜）

(收稿日期:2015-08-16）

中圖分類號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）02-0195-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.022

作者簡(jiǎn)介：王彬浩 住院醫(yī)師 碩士研究生 主要研究方向?yàn)樾穆墒С?Email: wangbinhao0504@163.com 通訊作者：夏云龍 Email: yunlong_xia@126.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然基金（批準(zhǔn)號(hào)81270247）

作者單位：116000 遼寧省大連市，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心律失?？?/p>