TLR4與β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物在動脈粥樣硬化中的作用研究①

TLR4與β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物在動脈粥樣硬化中的作用研究①

王婷周紅

(江蘇大學醫(yī)學院，鎮(zhèn)江212013)

①本文為國家自然科學基金資助項目 (No.81370614)。

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)所引起的血栓形成及心血管疾病是目前全世界導(dǎo)致人類死亡的主要原因，對人類的生存和生活質(zhì)量是一種巨大的威脅和破壞。弗雷明漢研究提出了一系列動脈粥樣硬化的危險因素，例如高膽固醇血癥、高血壓、吸煙、肥胖和家族史等，但這些危險因素已不足以解釋該病的發(fā)生發(fā)展，有關(guān)AS的自身免疫因素越來越受到關(guān)注。自身免疫性疾病如抗磷脂綜合征(Antiphospholipid syndrome，APS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)通常伴隨有AS的發(fā)生，患者由未成熟或加速發(fā)展的動脈粥樣硬化斑塊而引發(fā)心血管事件的發(fā)病率和死亡率越來越高，甚至遠遠超過疾病本身及感染等其他并發(fā)癥。本文對TLR4與β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物在動脈粥樣硬化中的研究進行綜述，以期對AS的病理機制有更好的理解，為其臨床治療提供新思路。

1β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物與oxLDL

1.1β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物β2糖蛋白I(β2- glycoprotein I，β2GPI)，1961年由Schule等學者首次報道，該蛋白是一種分子量約為50 kD的血漿糖蛋白，在血漿中β2GPI參與組成乳糜微粒、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白等,并參與脂肪的代謝和轉(zhuǎn)運，故也稱載脂蛋白H。研究發(fā)現(xiàn)β2GPI及其抗體復(fù)合物在APS、糖尿病動脈粥樣硬化、血管新生過程中發(fā)揮著重要作用。APS患者體內(nèi)存在高滴度的抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)，其中抗β2GPI抗體是患者體內(nèi)最重要的aPL，表明β2GPI是其主要的靶抗原。APS是獲得性血栓形成傾向的重要原因之一。研究表明β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物可刺激血液單核細胞、血小板、血管內(nèi)皮細胞等，促進組織因子(Tissue factor,TF)、炎癥分子及黏附分子等表達增加[1，2]，從而參與APS高凝狀態(tài)與血栓的形成。對伴隨有AS的系統(tǒng)性自身免疫性疾病如APS的研究表明，β2GPI和抗β2GPI抗體在AS的發(fā)生發(fā)展中也至關(guān)重要：很大一部分伴隨有AS的APS和SLE患者體內(nèi)有β2GPI特異性T細胞(β2GPI-specific T cell)的活性，證實在亞臨床AS中β2GPI有連接自身免疫應(yīng)答和內(nèi)皮功能失調(diào)的作[3]；在對外周動脈疾病的動脈粥樣硬化的發(fā)生機制研究中，發(fā)現(xiàn)實驗組中循環(huán)流動的抗β2GPI抗體滴度明顯增高，說明抗β2GPI抗體參與了AS的形成[4]。但是β2GPI和抗β2GPI抗體是否以β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物的形式在AS發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用及其具體的作用機制尚未清楚，仍待研究。

1.2oxLDL/β2GPI復(fù)合物血漿中的天然低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL)主要由膽固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白質(zhì)等組成，LDL是血液中膽固醇的主要載體。有報道LDL只有在首先氧化修飾成氧化低密度脂蛋白(oxidized-low density lipoprotein，oxLDL)后才能進一步與多種血漿蛋白如β2GPI等發(fā)生相互作用誘導(dǎo)泡沫細胞和動脈粥樣斑塊的形成。與AS形成有關(guān)的危險因素中，高水平的LDL是最重要的危險因素，并且氧化性低密度脂蛋白比天然LDL危害更大。oxLDL一直都被認為是AS這類心血管疾病的危險信號之一，oxLDL與脂質(zhì)結(jié)合血漿蛋白β2GPI相互作用形成的oxLDL/β2GPI復(fù)合物被認為是致動脈粥樣硬化的自身抗原，從oxLDL中提取的脂質(zhì)包含β2GPI特異性結(jié)合的配體，定義為oxLig-1(7-ketocholesteryl-9-carboxynonanoate)和oxLig-2[7-ketocholesteryl-12-carb-oxy(keto) dodecanoate]。oxLDL和β2GPI的結(jié)合主要分為兩個階段，首先oxLDL上的脂質(zhì)配體(主要是oxLig-1)通過靜電引力非共價結(jié)合形成不穩(wěn)定的中間復(fù)合物，隨后轉(zhuǎn)化為共價結(jié)合的不易解離的穩(wěn)定型復(fù)合物。

因為血管內(nèi)膜的微環(huán)境有助于進一步的炎癥、氧化、細胞活化以及巨噬細胞對oxLDL/β2GPI復(fù)合物的吞噬等，所以β2GPI與oxLDL的結(jié)合很有可能發(fā)生在血管壁內(nèi)部。在體外實驗中發(fā)現(xiàn)oxLDL/β2GPI復(fù)合物通過促進巨噬細胞對oxLDL攝取來加劇動脈內(nèi)膜壁的炎癥性損傷，誘導(dǎo)巨噬細胞的泡沫化，發(fā)揮其致動脈粥樣硬化斑塊形成的作用[5]。不僅在自身免疫性疾病如APS和SLE中，在許多慢性炎癥性疾病如糖尿病、慢性腎病的病人中也發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型循環(huán)oxLDL/β2GPI復(fù)合物，說明oxLDL/β2GPI復(fù)合體主要有兩種功能：(1)作為一種促進巨噬細胞攝取和脂肪細胞形成的代謝形式；(2)作為一種致動脈粥樣硬化的抗原。

研究發(fā)現(xiàn)，在自身免疫性疾病如APS、SLE并發(fā)AS的患者中有明顯的抗oxLDL/β2GPI抗體的存在，主要包括IgG和IgM型，IgG型很可能導(dǎo)致SLE患者增加發(fā)生心血管疾病的風險[6]。臨床研究表明，動脈疾病和自發(fā)性靜脈疾病的患者的IgG型抗oxLDL/β2GPI自身抗體與oxLDL/β2GPI復(fù)合物水平明顯升高，IgG型抗oxLDL/β2GPI自身抗體加強了巨噬細胞攝取oxLDL/β2GPI復(fù)合物的能力，促進了oxLDL的內(nèi)化作用并加速泡沫細胞的形成，成為血栓和AS形成的風險因素[7]。抗oxLDL/β2GPI抗體和oxLDL/β2GPI的同時存在，提示存在這兩種成份交互作用形成循環(huán)免疫復(fù)合物(oxLDL/β2GPI/抗體)的可能性，循環(huán)免疫復(fù)合物(包括oxLDL和β2GPI在內(nèi))的出現(xiàn)不僅說明自身抗體在AS形成中發(fā)揮著一定作用，在自身免疫介導(dǎo)的心血管并發(fā)癥中發(fā)揮著一種促炎和促栓的作用，而且表明系統(tǒng)性自身免疫疾病的患者有發(fā)生AS的傾向，這也為自身免疫疾病患者斑塊形成的加速(或不成熟)提供一個合理的解釋。

1.3oxLDL/β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物在系統(tǒng)性自身免疫性疾病如APS并發(fā)AS的患者中有明顯的抗oxLDL/β2GPI抗體的存在，并且抗β2GPI抗體是抗磷脂綜合征患者體內(nèi)最重要的aPL，但oxLDL/β2GPI復(fù)合物與抗β2GPI抗體之間的關(guān)系罕見報道。體外實驗中，受oxLDL/β2GPI復(fù)合物和抗β2GPI抗體共同刺激的巨噬細胞可表達清道夫受體(Scavenger receptor，SR)CD36和IgG Fc 段受體(FcγR)[8]，表明巨噬細胞一定程度上是通過針對oxLDL/β2GPI/抗β2GPI免疫復(fù)合物，經(jīng)FcγR和SR的調(diào)節(jié)作用攝取oxLDL/β2GPI復(fù)合物。研究小組前期的研究表明：oxLDL/β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物可以通過TLR4/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞泡沫化的形成有顯著的促進作用，該復(fù)合物可以在巨噬細胞的泡沫化過程中上調(diào)細胞表面TLR4的表達,使TF表達增加[9]，可見oxLDL/β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物對動脈硬化中粥樣斑塊和血栓的形成和發(fā)展都有一定的促進作用。深入研究oxLDL/β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物在動脈粥樣硬化發(fā)病機制中的作用，對進一步理解自身免疫背景下的AS產(chǎn)生機制、如何將其應(yīng)用于臨床預(yù)防和治療均具重要意義。

2TLR4

2.1TLR4概述TLR4(Toll like receptors 4)屬于模式識別受體(Pathogen recognition receptors，PRR)，主要識別由細菌、病毒、真菌等病原微生物表達的具有保守基序的病原相關(guān)模式分子(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)。TLR4 是第一個被認識的人類TLR，也是研究最多和最具特性的 TLR，屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白(Type Ⅰ transmembrane glycoprotein)，由富含亮氨酸的重復(fù)基序(Leucine-rich repeat，LRR)的胞外區(qū)、富含半胱氨酸的跨膜區(qū)和含有TIR同源區(qū)(TLR/IL-1R homologous region)的胞內(nèi)信號區(qū)三部分組成。TLR4的內(nèi)源性配體包括熱休克蛋白(HSP60)、纖維結(jié)合蛋白、肝素、透明質(zhì)酸、纖維蛋白原及oxLDL和最近報道的微氧化 LDL (minimally oxidized LDL,m mlDL)[10]，主要表達于與宿主防御有關(guān)的細胞表面，如單核巨噬細胞、樹突狀細胞。TLR4在不同的炎癥損傷條件下，例如其經(jīng)典配體LPS誘導(dǎo)時，作為一種膜表面信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活細胞參與反應(yīng)。

TLR4有兩個重要的結(jié)構(gòu)域，胞外的LRR結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)的TIR結(jié)構(gòu)域，TLR4與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化，結(jié)構(gòu)發(fā)生改變并募集下游信號蛋白MyD88、MAL、TRIF或TRAM等，介導(dǎo)兩種不同的信號通路：MyD88依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和MyD88非依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。TLR4通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、干擾素調(diào)節(jié)因子(Interferon regulatory factor 3，IRF3)或活化激活蛋白-1(Activator protein，AP-1)來誘導(dǎo)細胞因子和黏附分子等基因的表達[11]。

2.2TLR4與AS眾所周知，慢性炎癥是動脈粥樣硬化發(fā)病過程中的關(guān)鍵機制，近期研究表明，先天性免疫和炎癥過程的交互作用一定程度上也促進了血管損傷的發(fā)展，TLR4是Toll樣受體中最典型的形式，發(fā)揮著先天性免疫、炎癥、動脈粥樣硬化之間橋梁的作用。1984年，Yamamoto[12]最先對巨噬細胞上的LDL受體進行描述，在動脈粥樣硬化發(fā)展過程中，這些受體表達下調(diào)來防止脂質(zhì)過負荷。隨后，另一種巨噬細胞表面化學修飾的LDL受體被發(fā)現(xiàn)并命名為清道夫受體。清道夫受體和Fcγ受體是巨噬細胞對oxLDL和oxLDL/β2GPI復(fù)合物進行胞吞作用的主要受體，然而，利用免疫組織化學對人及小鼠動脈粥樣硬化模型的組織切片進行染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TLR4在動脈粥樣斑塊組織特別是巨噬細胞浸潤的部位顯著性高表達[13]，體外實驗發(fā)現(xiàn)：在oxLDL存在的條件下，巨噬細胞表面的TLR4表達明顯上調(diào)[14]，可見TLR4在斑塊的形成過程中也發(fā)揮一定的作用。在TLR4基因缺陷的ApoE-/-小鼠模型中，也早已證實TLR4在粥樣斑塊的觸發(fā)形成和發(fā)展過程中的關(guān)鍵作用，ApoE-/-小鼠模型斑塊體積明顯減小，斑塊內(nèi)的脂質(zhì)和巨噬細胞浸潤均降低，促炎因子表達顯著降低，這使得斑塊穩(wěn)定而不易破裂，故推測TLR4可能引起一系列信號級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)相關(guān)炎癥因子的表達，參與不穩(wěn)定性斑塊形成[15]。

近期研究發(fā)現(xiàn)溶血磷脂膽堿(Lysophosph-atidylcholine，LPC)作為oxLDL主要的磷脂成份可以通過TLR4信號通路，上調(diào)巨噬細胞中NF-κB和IL-8的產(chǎn)生來誘導(dǎo)經(jīng)典的促炎癥表型的表達[16]，另一實驗組的研究人員發(fā)現(xiàn)在TLR4/NF-κB信號通路中，MAPK的磷酸化可觸發(fā)下游信號蛋白的活化，可激活核因子(NF-κB)的轉(zhuǎn)位，最終導(dǎo)致粥樣斑塊的進展和斷裂，MAPK的激活對MCP-1的分泌至關(guān)重要，對單核細胞在動脈損傷部位的募集有調(diào)控作用[17]。同時有研究認為是巨噬細胞胞內(nèi)的TLR4在斑塊的形成中發(fā)揮作用，對LDLR-/-小鼠進行骨髓移植，使其產(chǎn)生TRAM、TRIF、MAL的造血性缺陷，并給小鼠喂高脂飲食后處死，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TRIF和TRAM的缺陷對粥樣斑塊的大小和炎癥因子、趨化因子的分泌等都有明顯的減弱作用，而MAL的缺陷并沒有顯著的改變。在細胞內(nèi)，TLR4以TRAM作為橋梁間接招募TRIF，而TLR4在細胞表面和MyD88的結(jié)合需要MAL的協(xié)助。MAL和TRIF、TRAM間的差異提示由TRIF和TRAM誘導(dǎo)產(chǎn)生的干擾素調(diào)節(jié)因子3(Interferon regulatory factor，IRF3)是重要的調(diào)節(jié)促動脈粥樣硬化的信號[18]。轉(zhuǎn)錄因子IRF3誘導(dǎo)產(chǎn)生的Ⅰ型IFN有在動脈損傷部位募集巨噬細胞的作用[19]，進一步證實了這個猜測。但究竟是細胞表面還是胞內(nèi)的TLR4(或者共同參與)在AS的發(fā)病機制中發(fā)揮作用仍存在一定的爭議，尚未達成共識。

2.3TLR4與AS病理進程中的相關(guān)細胞

2.3.1單核巨噬細胞動脈粥樣斑塊的主要特征包括動脈壁脂質(zhì)沉積和免疫細胞浸潤，而巨噬細胞是最先侵入動脈粥樣斑塊損傷部位的炎性細胞，并且是最終形成斑塊的主要成分，在AS各個階段都發(fā)揮著核心作用。AS早期，LDL聚集在血管內(nèi)膜，激活內(nèi)皮細胞表達白細胞黏附分子和趨化因子，促進單核細胞和T細胞募集。

巨噬細胞相關(guān)生物大分子不僅在AS發(fā)生發(fā)展中起重要作用，同時其表達量的高低也與AS病理發(fā)展的進程密切相關(guān)。本實驗組研究發(fā)現(xiàn)，在oxLDL/β2GPI或oxLDL/β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物存在的條件下，巨噬細胞表面的TLR4與其配體結(jié)合后，通過TLR4/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以上調(diào)單核細胞趨化蛋白(MCP-1)的分泌、增加磷酸化NF-κB的產(chǎn)生和巨噬細胞內(nèi)的脂質(zhì)負荷，巨噬細胞表達TF也明顯上升，通過油紅染色發(fā)現(xiàn)泡沫化的巨噬細胞增加，提示TLR4/NF-κB通路一定程度上對抗磷脂綜合征患者的動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展進行調(diào)控[9]。用KLA(一種特異性的TLR4激動劑，Kdo2-Lipid A)刺激THP-1細胞，進一步證實了TLR4介導(dǎo)的單核細胞中Mac-1的表達在單核細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[20]。巨噬細胞經(jīng)TLR4介導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNF-α)，并且通過TNF受體與TNF-α相互作用，TNF-α被認為是巨噬細胞分泌的主要的促炎細胞因子之一[21]，TNF-α的表達增加可促進活性氧自由基(Reactive oxide species，ROS)產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。近期也有研究證實類肝素可通過TLR4上調(diào)TNF-α、MMP-9、IL-1、 IL-8和 MCP-1等炎癥因子的表達，激活動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞[22]。

微氧化低密度脂蛋白(m mlDL)也可誘導(dǎo)巨噬細胞的炎癥性反應(yīng)，包括胞飲作用的加強和細胞內(nèi)脂質(zhì)的聚集。而氧化膽固醇酯(Oxidized cholesterol esters，OxCEs)作為m mlDL的主要生物活性成份，可誘導(dǎo)TLR4/MD-2的結(jié)合與TLR4的二聚化，ERK1/2、JNK、c-Jun的磷酸化，加強的巨噬細胞胞飲作用，最終導(dǎo)致細胞內(nèi)脂質(zhì)聚集的增加和泡沫細胞的形成[23]。

2.3.2內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮細胞與動脈粥樣硬化之間關(guān)系十分密切,目前普遍被接受的學說是Ross的修正“損傷反應(yīng)”學說，該學說認為內(nèi)皮細胞的功能性損傷是動脈粥樣硬化形成早期的始動環(huán)節(jié)，并且血管內(nèi)皮細胞功能相關(guān)的生物活性物質(zhì)也影響動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，主要包括兩類:一類是舒縮血管的活性物質(zhì)，一類是介導(dǎo)血細胞與內(nèi)皮細胞之間黏附的趨化因子和黏附分子。在體外實驗中，利用TLR4的拮抗劑依立托侖(eritoran)對人主動脈內(nèi)皮細胞(Human aortic endothelial cells，HAECs)進行預(yù)處理，可以抑制TLR4經(jīng)典配體LPS誘導(dǎo)的炎癥性細胞因子(如：IL-6、IL-8、TNF-α、CCL-2)和黏附分子(如：ICAM、VCAM)的表達，同時也抑制NF-κB p65和IκB-α的磷酸化，表明TLR4通過NF-κB 依賴的信號通路誘導(dǎo)人類大血管內(nèi)皮細胞的活化，促進調(diào)控炎癥因子和黏附分子產(chǎn)生的基因的表達，從而在動脈粥樣硬化的血管炎癥中發(fā)揮作用[24]。但與之矛盾的是另一研究組發(fā)現(xiàn)：與大血管內(nèi)皮細胞相比，微血管內(nèi)皮細胞由于有更高的TLR4和CD14的表達和與之對應(yīng)的更強的TLR4介導(dǎo)的NF-κB的活性，所以細胞因子、趨化因子、生長因子和黏附分子等都有明顯的更高表達[25]。所以大血管內(nèi)皮細胞和微血管內(nèi)皮細胞在AS發(fā)病機制TLR4/NF-κB信號通路中孰輕孰重仍需更多的探討。

TF是動脈粥樣硬化斑塊形成血栓的關(guān)鍵因素，由于刺激因素的不同,所觀察到的內(nèi)皮細胞表達TF的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也有著差異，在眾多刺激因素中普遍認為VEGF和TNF-α的作用最重要，而TNF-α被認為是巨噬細胞分泌的主要促炎細胞因子，可以通過 MAPK中所有的三條途徑(p38MAPK、p44/42MAPK、JNK)以及經(jīng)典的NF-κB途徑的激活調(diào)節(jié) TF的表達，參與粥樣硬化斑塊的形成、炎癥反應(yīng)、血管新生和腫瘤形成[26]。

2.3.3平滑肌細胞近些年的研究中,人們認識到動脈中膜血管平滑肌細胞(Vasuclar smooth muscle cells，VSMCs)增殖、游走進入內(nèi)膜及基質(zhì)蛋白的合成，是參與AS進展期病變形成的主要環(huán)節(jié)。VSMC的異常增殖與早期的血管增生性損傷有關(guān)，如動脈粥樣硬化、高血壓及PCI后的血管再狹窄等。LPS可上調(diào)VSMC表面TLR4的表達，是VSMC增殖的強效刺激物，LPS觸發(fā)TLR4介導(dǎo)的信號通路在血管損傷后的血管重建和新生內(nèi)膜形成過程中發(fā)揮著重要作用，促進心血管疾病的進展[27]。研究發(fā)現(xiàn)：游走的VSCM經(jīng)其表面的LDL受體介導(dǎo)吞噬脂質(zhì)，形成VSMC源性泡沫細胞，參與病變的形成,最近有研究發(fā)現(xiàn)在ApoE-/-小鼠模型中，oxLDL可以通過激活TLR4/MyD88/NF-κB炎癥信號通路提高膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(A-cholesterol acyltransferase 1，ACAT1)的表達，刺激血管平滑肌細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞[28]。

oxLDL除了能顯著促進人冠狀動脈平滑肌細胞的增殖和遷移，并呈劑量依賴性，也可以使TLR4、炎癥因子IL-1、 TNF-α、 MCP-1和MMP-2等表達水平上升，而在TLR4基因敲除的小鼠實驗中未見TLR4的表達和其他炎癥因子分泌明顯增加[29]。ox-LDL誘導(dǎo)的p38和NF-κB的活化途徑在TLR4-/-小鼠平滑肌細胞中能被抑制，表明TLR4在ox-LDL誘導(dǎo)平滑肌細胞炎癥因子分泌以及p38和NF-κB途徑的活化中起重要作用[28]。有研究人員認為衰老可能是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的原因之一，而上調(diào)的循環(huán)細胞因子水平是其顯著特征。在無刺激條件下，取自年老的小鼠(16~18個月)和年幼的小鼠(2~4個月)的VSMC相比，有更高基礎(chǔ)的IL-6分泌，趨化因子(如CCL2)、黏附分子(如ICAM)、先天性免疫受體(如TLR4)都有一定的表達增加，而在TLR4-/-和MyD88-/-小鼠中此現(xiàn)象則消失，證實TLR4和其接頭子MyD88在隨年齡增加VSMC的IL-6的基礎(chǔ)分泌中發(fā)揮重要作用[30]。

3結(jié)語

β2GPI與抗β2GPI抗體復(fù)合物刺激血液單核細胞、血小板、血管內(nèi)皮細胞活化，誘導(dǎo)促凝因子、炎癥分子及黏附分子的高表達，是系統(tǒng)性自身免疫性疾病(如APS、SLE)血栓形成的重要因素。TLR4及其信號通路在介導(dǎo)β2GPI/抗β2GPI抗體復(fù)合物作用于細胞、參與APS等疾病病理機制中發(fā)揮重要作用。在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中，除清道夫受體和Fcγ受體以外，TLR4是另一種重要的細胞表面受體，介導(dǎo)ox-LDL/β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物誘導(dǎo)巨噬細胞泡沫化，在AS的發(fā)生發(fā)展中同樣發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，有關(guān)TLR4及其信號通路與β2GPI/抗β2GPI復(fù)合物在AS病理機制中的相互關(guān)系以及具體作用環(huán)節(jié)仍不清楚，期待更多的分子機制研究，加深對AS的認識，為其預(yù)防和治療提供新的思路。

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[收稿2015-03-21修回2015-04-27]

(編輯張曉舟)

通訊作者及指導(dǎo)教師：周紅(1957年-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事血栓與止血方面的研究，E-mail:hongzhou0123@163.com。

作者簡介：王婷(1992年-)，女，在讀碩士，主要從事臨床檢驗診斷學方面的研究。

中圖分類號R543.5

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)02-0262-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.027