胸腺瘤病人免疫系統(tǒng)相關(guān)改變的研究進(jìn)展

胸腺瘤病人免疫系統(tǒng)相關(guān)改變的研究進(jìn)展

李華偉張臨友

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，哈爾濱150086)

胸腺的正常結(jié)構(gòu)對(duì)T細(xì)胞的發(fā)育發(fā)揮著重要作用。由骨髓產(chǎn)生的T細(xì)胞前體進(jìn)入胸腺后與其皮質(zhì)及髓質(zhì)胸腺上皮細(xì)胞(Thymic epithelial cells，TECs)接觸，經(jīng)過(guò)陽(yáng)性及陰性選擇過(guò)程形成成熟的T細(xì)胞。胸腺瘤為起源于胸腺上皮細(xì)胞的一種少見(jiàn)腫瘤，可使T細(xì)胞發(fā)育為成熟的CD4+和CD8+T細(xì)胞，也可影響正常T細(xì)胞的發(fā)育形成異常的T細(xì)胞。胸腺瘤通常與T細(xì)胞介導(dǎo)的多種自身免疫性疾病有關(guān)，最常見(jiàn)的是重癥肌無(wú)力(Myasthenia gravis，MG)，可達(dá)40%[1]。T細(xì)胞陽(yáng)性及陰性選擇障礙、胸腺微環(huán)境缺乏自身免疫調(diào)節(jié)因子(Autoimmune Regulator，AIRE)等免疫系統(tǒng)的紊亂對(duì)胸腺瘤與MG關(guān)系的解釋為大家所接受?，F(xiàn)在認(rèn)為，T細(xì)胞成熟障礙是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，胸腺瘤合并免疫性疾病可能是由多種機(jī)制共同誘發(fā)的，這些都可能與免疫系統(tǒng)某一方面改變密切相關(guān)。目前，在這方面研究工作有很大進(jìn)展，現(xiàn)將有關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1胸腺在免疫系統(tǒng)中的作用

胸腺的正常結(jié)構(gòu)在T細(xì)胞的成熟過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，它可促使形成功能完整的自身耐受性T細(xì)胞并清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞[2]。胸腺實(shí)質(zhì)分為皮質(zhì)和髓質(zhì)。胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞(cTECs)和胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞(mTECs)對(duì)T細(xì)胞的正常發(fā)育都十分重要。在正常發(fā)育過(guò)程中，T細(xì)胞前體或胸腺細(xì)胞必須穿過(guò)胸腺的皮髓質(zhì)交界處而進(jìn)入皮質(zhì)和髓質(zhì)。胸腺皮質(zhì)為T(mén)細(xì)胞進(jìn)行陽(yáng)性選擇的區(qū)域。在陽(yáng)性選擇過(guò)程中，那些不與MHCⅡ類(lèi)分子相結(jié)合的T細(xì)胞會(huì)發(fā)生凋亡。只有經(jīng)過(guò)陽(yáng)性選擇的T細(xì)胞才能與自身限制性MHC分子結(jié)合的外源性抗原發(fā)揮一定作用，正在發(fā)育的T細(xì)胞隨后進(jìn)入胸腺髓質(zhì)進(jìn)行陰性選擇過(guò)程，在此過(guò)程中那些與自身抗原過(guò)度結(jié)合的T細(xì)胞被清除。

在胸腺組織中，T細(xì)胞前體的主要分化階段是由細(xì)胞表面CD4和CD8分子的出現(xiàn)情況決定的。初期，T細(xì)胞前體不表達(dá)這些分子，其被稱(chēng)之為雙陰性(Double negative，DN)細(xì)胞。隨后，當(dāng)T細(xì)胞前體表面出現(xiàn)兩種分子時(shí)，稱(chēng)之為雙陽(yáng)性(Double positive，DP)細(xì)胞。最后，T細(xì)胞表面只表達(dá)CD4、CD8中的一種分子，并發(fā)育成熟進(jìn)入外周循環(huán)，稱(chēng)之為單陽(yáng)性(Single positive，SP)細(xì)胞。

T細(xì)胞前體經(jīng)過(guò)皮髓交界部分進(jìn)入胸腺成為DN胸腺細(xì)胞。DN胸腺細(xì)胞遷移到胸腺皮質(zhì)與CD4和CD8分子結(jié)合成為DP胸腺細(xì)胞。誘導(dǎo)機(jī)體形成CD4+和CD8+細(xì)胞的自身抗原肽由cTECs以一系列復(fù)雜的傳遞過(guò)程提呈給胸腺T細(xì)胞[3-7]。在陽(yáng)性選擇過(guò)程中只有一小部分與自身抗原肽-MHC復(fù)合物結(jié)合的DP胸腺細(xì)胞才能存活并繼續(xù)發(fā)育。經(jīng)過(guò)陽(yáng)性選擇后的胸腺細(xì)胞成為CD4+或CD8+的SP-T細(xì)胞。而不能與自身抗原肽-MHC復(fù)合物結(jié)合的胸腺細(xì)胞則發(fā)生凋亡[8]。

隨后，SP-T細(xì)胞進(jìn)入胸腺髓質(zhì)進(jìn)行陰性選擇，這一過(guò)程在阻止自身免疫性疾病發(fā)生方面起著關(guān)鍵作用。胸腺髓質(zhì)包含mTEC和具有抗原提呈作用的樹(shù)突樣細(xì)胞(Dendritic cells，DC)，這兩種細(xì)胞可相互結(jié)合將組織特異性自身抗原(Tissue-specific self-antigens，TSAs)提呈給處于發(fā)育中的T細(xì)胞[9]。胸腺T細(xì)胞可與大量TSAs相互結(jié)合，而那些與TSAs結(jié)合出現(xiàn)反應(yīng)過(guò)度的T細(xì)胞會(huì)被清除。

AIRE基因調(diào)控著mTECs的TSAs的差異表達(dá)。在mTECs分化晚期階段有AIRE的表達(dá)，AIRE陽(yáng)性的mTECs具有一種快速翻轉(zhuǎn)作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[10-12]。mTECs凋亡后釋放的TSA被DC攝取，將其提呈給處于發(fā)育中的淋巴細(xì)胞[12]。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T-cells，Treg)通過(guò)抑制普通T細(xì)胞的增殖及功能來(lái)調(diào)節(jié)自身免疫。Treg細(xì)胞被視為免疫系統(tǒng)的“安全網(wǎng)”。而胸腺髓質(zhì)在Treg細(xì)胞的正常發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[13-15]。Treg細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程也包括胸腺皮質(zhì)的陽(yáng)性選擇和胸腺髓質(zhì)的陰性選擇。

2胸腺腫瘤與免疫性疾病

2.1胸腺瘤胸腺瘤為起源于TECs的一種形態(tài)異質(zhì)性腫瘤。最新研究顯示，它的形成可能是由于胸腺祖細(xì)胞向cTECs和/或mTECs分化時(shí)出現(xiàn)障礙，正常情況下這種細(xì)胞具有分化為cTECs和mTECs的雙向潛能[16]。胸腺瘤可促使T細(xì)胞發(fā)育為成熟的CD4+和/或CD8+T細(xì)胞[17]。而胸腺瘤類(lèi)型不同，則其產(chǎn)生的T細(xì)胞的類(lèi)型亦不同，結(jié)合WHO分型，B型比A型胸腺瘤可產(chǎn)生更多的淋巴細(xì)胞。

已有研究證實(shí)，胸腺瘤的一些異常改變可直接影響T細(xì)胞的正常發(fā)育。并且它與多種免疫性疾病密切相關(guān)。而B(niǎo)型胸腺瘤與免疫性疾病關(guān)系最為密切。因?yàn)槠淙狈π叵偎栀|(zhì)結(jié)構(gòu)，取而代之的是紊亂的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)。腫瘤上皮細(xì)胞很少或不表達(dá)MHCⅡ類(lèi)分子，而這種分子對(duì)T細(xì)胞陽(yáng)性選擇非常重要。大多數(shù)胸腺瘤的腫瘤細(xì)胞也缺乏AIRE表達(dá)[18]，如大多數(shù)B1型胸腺瘤AIRE陽(yáng)性細(xì)胞較正常減少，在B2型胸腺瘤中AIRE陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)也大量減少，AB型則通常缺乏AIRE陽(yáng)性細(xì)胞，A型完全缺乏AIRE細(xì)胞[16]。而這種分子在T細(xì)胞的陰性選擇過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。另外，在胸腺瘤中具有抑制自身免疫功能的Treg細(xì)胞的產(chǎn)生減少。因此，即使胸腺瘤能產(chǎn)生T細(xì)胞，陽(yáng)性和陰性選擇以及Treg細(xì)胞的產(chǎn)生也受到很大影響。

MG的發(fā)生與胸腺瘤具有密切關(guān)系，其中40%的胸腺瘤患者合并有MG[1]。胸腺瘤所引發(fā)的自身免疫性疾病的相關(guān)機(jī)制主要在MG研究中被發(fā)現(xiàn)，如胸腺瘤合并MG(以及合并其他自身免疫性疾病)的腫瘤成分主要由胸腺皮質(zhì)構(gòu)成，髓質(zhì)成分很少但仍有一些功能完整的胸腺細(xì)胞，所以，它仍有能力輸出成熟的T細(xì)胞[19]；胸腺瘤合并MG以及單純MG的患者體內(nèi)都可檢測(cè)到一些常見(jiàn)的自身抗體等[20,21]。特別是胸腺瘤與晚發(fā)型MG(大于40歲的MG)有些相同的特點(diǎn)，這兩種疾病其抗橫紋肌抗體陽(yáng)性率都較高，這種抗體可與肌聯(lián)蛋白(Titin)和RyR等肌肉抗原直接結(jié)合并發(fā)生免疫反應(yīng)，在胸腺瘤病人體內(nèi)這些抗體特異性較高，并且被認(rèn)為如果早發(fā)型MG患者體內(nèi)檢測(cè)到這些抗體時(shí)則可提示該患者以后有出現(xiàn)胸腺瘤的可能性[20,21]。其他自身抗體諸如乙酰膽堿受體抗體、細(xì)胞因子抗體和干擾素抗體等在胸腺瘤合并MG患者中也常見(jiàn)[21]。胸腺瘤患者與晚發(fā)型MG患者自身抗體表達(dá)模式相似。

2.2胸腺癌胸腺癌為一種罕見(jiàn)的腫瘤，腫瘤內(nèi)有少量胸腺上皮細(xì)胞[22]。一些研究報(bào)道了胸腺癌病人的臨床特點(diǎn)，但并未報(bào)道它與自身免疫性疾病的關(guān)系[23-27]。另有些研究報(bào)道了胸腺癌病人MG的臨床表現(xiàn)[28-30]。但是，由于研究人員之間區(qū)分胸腺癌和B3型胸腺瘤的標(biāo)準(zhǔn)存在差異，報(bào)道的一些胸腺癌合并免疫疾病的患者實(shí)際上是B3型胸腺瘤合并免疫性疾病。有研究報(bào)道，在區(qū)分胸腺癌和B3型胸腺瘤時(shí)產(chǎn)生的分歧最多，這也說(shuō)明了研究者之間對(duì)兩者分類(lèi)的不一致性[31]。

3胸腺瘤及相關(guān)免疫性疾病的可能理論機(jī)制

為了對(duì)胸腺瘤所致免疫性疾病進(jìn)行科學(xué)合理的解釋?zhuān)恍┫嚓P(guān)的理論機(jī)制便被提出。這些理論機(jī)制包括免疫逃逸理論機(jī)制，遺傳學(xué)理論機(jī)制和AIRE理論機(jī)制[32,33]。

3.1逃逸理論機(jī)制逃逸理論機(jī)制認(rèn)為在胸腺瘤患者中未成熟淋巴細(xì)胞在沒(méi)有經(jīng)過(guò)胸腺髓質(zhì)的自身免疫耐受誘導(dǎo)下便從紊亂的腫瘤環(huán)境中逃逸到外周循環(huán)中。由于缺少胸腺髓質(zhì)作用，從而阻礙了胸腺細(xì)胞暴露于組織特異性抗原中，這種抗原由mTECs釋放經(jīng)DC提呈給淋巴細(xì)胞，由AIRE所控制[12]。有報(bào)道指出，胸腺瘤組織中存在的CD4+T細(xì)胞其成熟度亦小于正常胸腺[34]，其結(jié)果支持此項(xiàng)理論。

3.2遺傳學(xué)理論機(jī)制該理論機(jī)制強(qiáng)調(diào)快速增殖腫瘤細(xì)胞的遺傳學(xué)改變影響了T細(xì)胞的發(fā)育，并產(chǎn)生自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞。胸腺瘤與正常胸腺皮質(zhì)功能相似，在此T細(xì)胞通過(guò)與自身抗原肽-MHC復(fù)合物結(jié)合而發(fā)生陽(yáng)性選擇，從而誘導(dǎo)一小部分T細(xì)胞的發(fā)育和分化。與正常胸腺皮質(zhì)相比，胸腺瘤的皮質(zhì)細(xì)胞具有快速增殖的特點(diǎn)，并且遺傳學(xué)改變非常常見(jiàn)。MHC表達(dá)受損影響著陽(yáng)性選擇。Machens等[35]認(rèn)為，從遺傳學(xué)角度來(lái)說(shuō)，胸腺瘤上皮細(xì)胞與正常胸腺上皮細(xì)胞不同，證明了來(lái)源于快速增殖的胸腺瘤皮質(zhì)T細(xì)胞具有自身反應(yīng)性[36]。胸腺瘤的遺傳學(xué)改變已經(jīng)得到Girard等[37]和Badve等[38]的研究證實(shí)。

3.3AIRE理論機(jī)制AIRE在自身免疫耐受、胸腺髓質(zhì)中，組織特異性抗原提呈以及T細(xì)胞陰性選擇等方面均發(fā)揮著重要作用。AIRE的缺乏可引起一種罕見(jiàn)的疾病稱(chēng)作自身免疫性多腺體綜合征Ⅰ型(Autoimmune polyendo-crinopathy-candidiasis-ectoder-mal dy strophy，APECED)[39，40]。APECED首先發(fā)生皮膚黏膜的慢性念珠菌病感染，通常是由自身抗體攻擊諸如IL-17和IL-22等細(xì)胞因子引起自身免疫缺陷，從而使機(jī)體對(duì)念珠菌感染的敏感性增強(qiáng)所致[33,41]。APECED病人亦可產(chǎn)生其他細(xì)胞因子攻擊干擾素、IL-12等，在胸腺瘤伴MG的患者中亦常發(fā)現(xiàn)這些抗體[20]。在APECED后期，病人也會(huì)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞侵襲內(nèi)分泌腺體而引起糖尿病和甲狀腺功能低下等疾病[42，43]。

胸腺瘤以及APECED患者體內(nèi)抗細(xì)胞因子抗體的產(chǎn)生，說(shuō)明了胸腺中T細(xì)胞攻擊AIRE非依賴(lài)性抗原的機(jī)制。TECs并不產(chǎn)生干擾素，而能清除陽(yáng)性和陰性選擇障礙的T細(xì)胞。胸腺DC可以產(chǎn)生干擾素和IL-12[44]，說(shuō)明在胸腺中T細(xì)胞可主動(dòng)免疫并能攻擊這些分子；也間接證明，缺乏AIRE的環(huán)境對(duì)抗原環(huán)境是一種“威脅”，比如，T細(xì)胞易致敏攻擊細(xì)胞內(nèi)的AIRE非依賴(lài)性抗原，或者細(xì)胞外抗原不攻擊胸腺上皮細(xì)胞內(nèi)的抗原[34]。這種“危險(xiǎn)的抗原環(huán)境”也解釋了在APECED中這些抗體的存在。

Kisand等[33]提出了胸腺瘤與APECED之間的相似性，并解釋了兩者自身免疫性疾病的相似途徑。在第一條途徑中，胸腺的主動(dòng)免疫反應(yīng)可產(chǎn)生自身反應(yīng)性T細(xì)胞(自身免疫作用)。這種“危險(xiǎn)”的抗原環(huán)境可使T細(xì)胞攻擊AIRE非依賴(lài)的抗原，如具有與骨骼肌和甲狀旁腺交叉反應(yīng)的抗原。在胸腺中可產(chǎn)生細(xì)胞因子和干擾素的細(xì)胞也可能發(fā)生自身免疫作用攻擊細(xì)胞因子和干擾素的情況。這條路徑解釋了胸腺瘤伴重癥肌無(wú)力、APECED伴甲狀旁腺疾病的機(jī)制。

在提出的第二條途徑中，他認(rèn)為陰性選擇障礙導(dǎo)致幼稚的、自身反應(yīng)性的細(xì)胞逃避外周耐受機(jī)制。這種路徑與上述提到的逃逸理論相似。在逃避免疫耐受機(jī)制之后，這些自身反應(yīng)性的細(xì)胞可引起疾病，但與上文提出的自身免疫作用路徑相比，此種路徑導(dǎo)致的疾病出現(xiàn)臨床癥狀需要更長(zhǎng)的時(shí)間，這就解釋了胸腺瘤合并天皰瘡和APECED合并甲狀腺及糖尿病的機(jī)制了。

4結(jié)語(yǔ)

胸腺T細(xì)胞的成熟是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，仍是進(jìn)一步研究的熱點(diǎn)。胸腺T細(xì)胞在胸腺中經(jīng)歷陽(yáng)性和陰性選擇的過(guò)程有賴(lài)于MHCⅡ類(lèi)分子和AIRE，這兩種分子在胸腺瘤細(xì)胞中都是缺乏的。當(dāng)前理論對(duì)胸腺瘤病人免疫性疾病的解釋過(guò)于簡(jiǎn)單，認(rèn)為T(mén)細(xì)胞成熟障礙是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，胸腺瘤合并免疫性疾病可能是由多種機(jī)制共同誘發(fā)的，這些都可能與免疫系統(tǒng)某一方面改變密切相關(guān)。因此，進(jìn)一步了解胸腺瘤免疫系統(tǒng)相關(guān)改變勢(shì)在必行。

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[收稿2015-02-10]

(編輯倪鵬)

通訊作者及指導(dǎo)教師：張臨友(1964年-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事胸腺瘤、肺癌、食管癌方面研究，E-mail:lyzhang6666@gmail.com。

作者簡(jiǎn)介：李華偉(1988年-)，男，在讀碩士，主要從事胸腺瘤方面研究，E-mail:503434830@qq.com。

中圖分類(lèi)號(hào)R-1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)02-0275-04

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.030