補(bǔ)腎活血法治療腎虛血瘀型不孕的研究進(jìn)展*

王進(jìn)進(jìn)，王宏偉，談 勇

（1.江蘇省江陰市中醫(yī)院，江蘇江陰 214400；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210029）

補(bǔ)腎活血法治療腎虛血瘀型不孕的研究進(jìn)展*

王進(jìn)進(jìn)，王宏偉2，談 勇△

（1.江蘇省江陰市中醫(yī)院，江蘇江陰 214400；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210029）

不孕的發(fā)生率逐年增高，并已成為生殖醫(yī)學(xué)亟待解決的問題?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為優(yōu)質(zhì)卵泡的排出與孕卵的成功著床是影響妊娠的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。中醫(yī)認(rèn)為腎虛血瘀是不孕最主要的發(fā)病機(jī)制，補(bǔ)腎活血法正成為治療不孕的研究熱點(diǎn)，且在輔助生殖技術(shù)中作用日漸突出。故就補(bǔ)腎活血法在腎虛血瘀型不孕患者中如何促排卵和提高子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)而提高妊娠率作如下綜述。

補(bǔ)腎活血；腎虛血瘀；不孕；研究進(jìn)展

最新調(diào)查顯示，我國育齡期婦女不孕的發(fā)生率達(dá)10%～15%呈上升趨勢。其中排卵障礙占不孕的20%～40%，不良的子宮內(nèi)膜容受性是導(dǎo)致60%胚胎種植失敗的因素［1］。 多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是引起排卵障礙性不孕的主要原因，約占到75%。近年來，中醫(yī)在促排卵和提高受精卵著床率上取得了顯著的療效，而補(bǔ)腎活血法成為治療該病的主要方法。

1 中西醫(yī)學(xué)對女性不孕的認(rèn)識(shí)

1.1 排卵障礙與著床困難是妊娠失敗的關(guān)鍵問題

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，女性不孕癥的病因包括排卵障礙、盆腔病理、免疫因素和不明原因4大類，其中排卵障礙與著床失敗是導(dǎo)致不孕的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。排卵障礙包括持續(xù)無排卵、稀發(fā)排卵、未破裂卵泡黃素化及黃體功能不健全等，是由于下丘腦?垂體?卵巢軸以及與下丘腦有關(guān)的內(nèi)分泌腺體間的調(diào)節(jié)失去平衡，最終造成卵泡發(fā)育不良，卵泡發(fā)育到一定階段停滯不前，或卵泡成熟未破裂而黃素化。PCOS是引起無排卵性不孕的主要原因，激素水平多表現(xiàn)為雄激素（睪酮為主）水平升高、促黃體生成素／促卵泡生成素（LH／FSH）＞2.5、雌激素水平不足等。而著床失敗多由于子宮內(nèi)膜容受性差，孕卵無法著床或著床后生長障礙。

1.2 腎虛血瘀是不孕的主要發(fā)病機(jī)制

《素問·上古天真論》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子。”腎為先天之本、水火之宅，主藏精，是人體生長發(fā)育以及生殖的根本。腎精充足、腎氣旺盛則“天癸”至，沖任道通，月經(jīng)按時(shí)來潮，方能有子。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為卵子為生殖之精，藏之于腎并靠其充養(yǎng)而發(fā)育成熟，卵子的正常排出有賴于腎陽鼓動(dòng)，沖任氣血調(diào)暢。若腎精不足、腎之陰陽失調(diào)而轉(zhuǎn)換不利，則卵子不能順利成熟并排出，即便排出由于腎虛不能滋養(yǎng)孕卵生長，也遂致不孕，可見腎為生殖功能的基礎(chǔ)，腎虛是不孕癥的主要病機(jī)?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，腎虛和肝郁是不孕癥的病機(jī)本質(zhì)，痰濕和血瘀是最常見的繼發(fā)病機(jī)［2］。腎陰虧損，內(nèi)熱煎灼，血稠難流，停而為瘀；癸水不足，無以養(yǎng)肝，肝郁氣滯而血瘀；腎陽不足，寒凝血滯；命門火衰無以溫化脾陽，脾腎陽虛，痰濕內(nèi)生；而五臟之傷，久必及腎，百病日久多有血瘀，血瘀則化精乏源，亦可加重腎虛。所以腎虛血瘀是不孕最主要的發(fā)病機(jī)制，腎虛為本，血瘀為標(biāo)。

2 補(bǔ)腎活血法治療不孕的中西醫(yī)機(jī)理

2.1 中醫(yī)關(guān)于女性生殖的獨(dú)特理論

《女科要旨·種子》云：“種子之法在于調(diào)經(jīng)之中，生殖節(jié)律的完善有賴于良好的月經(jīng)周期節(jié)律的建立，月經(jīng)的調(diào)暢，是孕育的先決和必要條件?！毕墓鸪蓱{借多年研究及豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合月經(jīng)周期中不同時(shí)期的陰陽轉(zhuǎn)化、消長節(jié)律，將其分為4期，即經(jīng)后期陰長陽消，經(jīng)間期重陰轉(zhuǎn)陽，經(jīng)前期陽長陰消，行經(jīng)期重陽轉(zhuǎn)陰。并認(rèn)為生殖的基本條件不外乎腎中精氣充盛；天癸至，癸水充足；沖任通盛，月經(jīng)應(yīng)候；陰陽交媾，兩精相搏；子宮攝受，溫煦育麟。

2.2 補(bǔ)腎活血法治療不孕的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

不孕的主要發(fā)病機(jī)制為腎虛血瘀，遂在此基礎(chǔ)上應(yīng)該采用補(bǔ)腎活血法，并以補(bǔ)腎為本、活血為輔。補(bǔ)腎即按照陰陽的消長規(guī)律補(bǔ)充腎陰腎陽，使卵子得以滋養(yǎng)生長、成熟排出、順利著床、健康成長?；钛慈サ靡环蒺鲎兊靡环菪律扪?、沖任暢、新血生方能孕育養(yǎng)胎。腎中精氣的生理效應(yīng)概括為腎陰和腎陽2方面，腎陰虧虛，施化乏源，無以養(yǎng)精，故卵泡發(fā)育遲緩或停滯。腎陽不足，推動(dòng)乏力，排卵不出，或瘀血內(nèi)蘊(yùn)，胞脈閉阻；溫煦無權(quán)，則孕卵著床困難，生長遲緩。故在具體治療上，經(jīng)后期（卵泡期）陰長陽消，是新周期演變的物質(zhì)基礎(chǔ)時(shí)期，著重滋陰以養(yǎng)精卵，促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟。經(jīng)間期（排卵期）即“的候”、“真機(jī)”期［3］，此時(shí)卵泡發(fā)育成熟，內(nèi)膜由增殖期向分泌期改變，陰長達(dá)到一定的高度，“重陰必陽”必然要轉(zhuǎn)化。此時(shí)陰精盛，精化為氣，陰轉(zhuǎn)為陽，通過血?dú)饣顒?dòng)排出卵子，也是通過排卵達(dá)到陰陽轉(zhuǎn)化。經(jīng)前期（黃體期）陽長陰消，為陽氣活動(dòng)時(shí)期，是精卵著床的重要時(shí)期，治療重以益腎助陽，維持基礎(chǔ)體溫高相水平以穩(wěn)定黃體功能，助陽的目的在于溫煦和輸送排出的卵子，為受孕做好準(zhǔn)備，同時(shí)溫暖胞宮，待孕卵著床促進(jìn)其生長發(fā)育。

2.3 補(bǔ)腎活血法促排卵、提高子宮內(nèi)膜容受性的現(xiàn)代研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，補(bǔ)腎益精藥如熟地黃、山茱萸等有類激素樣作用，其溫和刺激作用可以預(yù)防雌激素的跌落，使下丘腦?垂體?卵巢軸分泌功能趨于正常，提高卵子的質(zhì)量并恢復(fù)排卵。補(bǔ)腎活血中藥可通過增加垂體FSH的分泌和卵巢顆粒細(xì)胞表面FSHR的表達(dá)量，提高卵巢組織對FSH的反應(yīng)性，促使卵巢顆粒細(xì)胞分泌雌激素［4］。金炫廷［5］的研究表明，補(bǔ)腎活血促卵方能有效降低LH，提高FSH水平，調(diào)節(jié)其比值變化，升高雌二醇（E2），降低睪酮（T）、泌乳素（PRL）、胰島素（INS）等激素水平，從而改善卵巢多囊樣改變，有助于卵泡的發(fā)育及子宮內(nèi)膜生長，提高排卵率及妊娠率。連方［6］指出，補(bǔ)腎活血藥可改善卵巢血流，增加血清中血小板活化因子水平，提高卵泡質(zhì)量，幫助黃體形成，促進(jìn)胚胎發(fā)育，引起子宮內(nèi)膜的蛻膜反應(yīng)以及保護(hù)胎兒不受免疫排斥等。張寧［7］研究證實(shí)，補(bǔ)腎活血中藥可以增加卵巢組織局部的血流量，使卵巢包膜厚度變薄，減輕排卵時(shí)的機(jī)械性障礙。

張明敏［8?9］的補(bǔ)腎安胎方經(jīng)研究證實(shí)，不僅能促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，增強(qiáng)血管通透性及血管的形成，而且能增加雌孕激素及其受體的水平，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。藥理研究證實(shí)，當(dāng)歸、赤芍、川芎等可以擴(kuò)張子宮內(nèi)膜血管，增加動(dòng)脈血流量，降低血管阻力，加快血流速度，改善血液循環(huán)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，提高子宮內(nèi)膜容受性［10］。

3 補(bǔ)腎活血法的具體應(yīng)用

3.1 補(bǔ)腎活血促排卵方的應(yīng)用

夏桂成自創(chuàng)補(bǔ)腎促排卵湯方，以當(dāng)歸、白芍、地黃等為君藥滋陰養(yǎng)血，奠定促發(fā)排卵，促進(jìn)轉(zhuǎn)化的物質(zhì)基礎(chǔ)；以川斷、菟絲子、鹿角片為臣藥補(bǔ)腎助陽，又以紅花、五靈脂為佐使藥，促進(jìn)氣血活動(dòng)以推動(dòng)重陰必陽的轉(zhuǎn)化，方能順利排卵并妊娠。楊潔等［11］自擬促排卵湯治療排卵障礙性不孕，方中當(dāng)歸、枸杞子等滋陰補(bǔ)血、養(yǎng)血填精；赤芍、桃仁、益母草等活血調(diào)經(jīng)、消散瘀結(jié)，佐以疏肝解郁、溫陽通脈，較對照組單純使用促排卵藥取得了明顯的療效。李靈巧［12］自擬增促排膜卵湯，具有促進(jìn)卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜生長及促進(jìn)排卵作用。范曉迪等［13］用補(bǔ)腎活血促卵方治療排卵障礙性不孕，方中菟絲子、川斷、枸杞子等補(bǔ)腎填精、滋腎助陽；雞血藤、澤蘭、蒲黃等活血通經(jīng)，療效優(yōu)于克羅米芬組。

3.2 補(bǔ)腎活血法治療PCOS相關(guān)性不孕

劉艷巧等［14］研究助孕膠囊能使P450芳香化酶基因表達(dá)上調(diào)，降低胰島素樣生長因子（IGF）表達(dá)水平，從而降低PCOS大鼠血清INS、T、LH水平，升高FSH水平。劉新敏［15］研究多囊飲能上調(diào)卵巢組織11?羥化酶（CYP11）和FSHR的mRNA表達(dá)，同時(shí)下調(diào)17?羥化酶（CYP17）和LHR的mRNA表達(dá)，還具有升高模型大鼠血清轉(zhuǎn)化生長因子?β1（TGF?β1）和IGF?I水平，降低腫瘤壞死因子（TNF?α）水平的作用，影響卵巢卵泡膜細(xì)胞（TC）和顆粒細(xì)胞（GC）的發(fā)育分化，最終導(dǎo)致E2和P分泌增多，降低T的分泌。王南蘇［16］研究桂枝茯苓膠囊可較大幅度地降低血清T值，其機(jī)制可能是該方作用于卵巢TC和GC，改善卵泡微環(huán)境，調(diào)整T的合成及分泌，也可能通過糾正胰島素抵抗的途徑使雄激素合成減少，降低T水平。夏天等［17］發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎調(diào)沖方可促進(jìn)基礎(chǔ)狀態(tài)下顆粒細(xì)胞IGF?ImRNA的表達(dá)，其機(jī)制可能是通過激活I(lǐng)GF?I／IGF?IR信號通路，激活腺苷酸環(huán)化酶，使5?ATP在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成CAMP，從而調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞的增殖與分泌功能，起到降低T的效果。江勝芳等［18］指出，補(bǔ)腎活血湯能降低GC的凋亡，加速TC的凋亡，降低局部T水平。

3.3 補(bǔ)腎活血法治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS）在非不孕癥婦女中的患病率為0.5%～5%，而在不孕癥婦女中卻高達(dá)25% ～40%，50%的 EMS患者合并不孕［19］。中醫(yī)認(rèn)為本病屬于“不孕”“癥瘕”“痛經(jīng)”范疇，發(fā)病以腎虛為本，血瘀為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證［20］。研究［21］發(fā)現(xiàn)，EMS導(dǎo)致不孕主要與盆腹腔內(nèi)微環(huán)境的改變有關(guān)。盆腔液內(nèi)升高的TNF?α對精子活力及卵子受精能力有明顯抑制作用；高濃度的前列腺素可抑制輸卵管蠕動(dòng)，使受精卵錯(cuò)過最佳著床時(shí)間而致生化妊娠［22］。補(bǔ)腎活血中藥可以多渠道改善EMS患者的盆腔環(huán)境，減輕病癥，提升生殖功能。張寶文等［23］認(rèn)為，補(bǔ)腎祛瘀湯可以降低大鼠腹腔液IL?12P40與血清中VEGF水平，激活NK細(xì)胞對子宮內(nèi)膜外周血淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，同時(shí)抑制血管生成，這從免疫學(xué)與血管生成機(jī)制上解釋了補(bǔ)腎祛瘀法的作用機(jī)理。徐慧軍等［24］指出，消癥湯能降低血清糖類抗原?125水平和腹腔液中前列腺素F?2α含量，抑制異位子宮內(nèi)膜的異常增生。補(bǔ)腎促進(jìn)活血，活血加強(qiáng)補(bǔ)腎，補(bǔ)瀉兼施，正所謂癥瘕為患寓補(bǔ)于瀉、化瘀消癥有基礎(chǔ)；種子求嗣寓瀉于補(bǔ)，葆精養(yǎng)血促排卵。

3.4 補(bǔ)腎活血法聯(lián)合促排卵西藥提高妊娠率

孕卵著床必須具備胚泡和子宮內(nèi)膜同步發(fā)育，且功能協(xié)調(diào)、足夠的孕酮、處于允許受精卵著床的極短敏感期。臨床上促排卵治療首選克羅米芬，其促排卵效果確切，但會(huì)造成體內(nèi)雌激素水平下降，宮頸黏液無雌激素樣作用，影響精子進(jìn)入子宮；還會(huì)減少子宮內(nèi)膜血液供應(yīng)，抑制內(nèi)膜上雌孕激素受體的合成，使早期腺體分泌不良，晚期間質(zhì)蛻膜樣變較差，子宮內(nèi)膜成熟延遲，內(nèi)膜形態(tài)且厚度欠佳，影響胚胎著床［25］。應(yīng)用雌激素雖可促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，但是會(huì)導(dǎo)致P／E比例失調(diào)，子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育不同步。而在體外受精?胚胎移植過程中，超排卵方案卵泡期高E2水平會(huì)導(dǎo)致黃體期縮短；取卵時(shí)卵泡抽吸使部分顆粒細(xì)胞層丟失影響黃體功能；采用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑與促卵泡生成素／尿促性素聯(lián)合超排卵使垂體受到抑制，卵巢的內(nèi)分泌與生殖活動(dòng)停止。補(bǔ)腎活血藥能通過增加卵巢雌激素分泌及本身的植物雌激素作用促進(jìn)卵泡生長，并增加子宮局部血流，促進(jìn)內(nèi)膜生長，改善內(nèi)膜形態(tài)，同時(shí)增加卵巢組織局部的血流量，減輕排卵時(shí)的機(jī)械性障礙，促排卵同時(shí)提高子宮內(nèi)膜容受性。此外，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合超促排卵方案可減輕大量外源性激素對卵巢的損傷，減少激素藥用量及不良反應(yīng)［26］。著名生殖醫(yī)學(xué)專家談?dòng)陆淌谏朴弥形麽t(yī)結(jié)合療法治療不孕，卵泡期主以益腎養(yǎng)陰、增長雌激素為主，促進(jìn)卵泡發(fā)育；排卵期主以調(diào)理氣血、益腎活血為主，促進(jìn)排卵功能；黃體期則溫補(bǔ)腎陽，促進(jìn)孕激素分泌，增強(qiáng)黃體功能，提高子宮內(nèi)膜容受性。

4 結(jié)語

補(bǔ)腎活血法是治療腎虛血瘀型不孕的有效治療方法，不論是單方運(yùn)用還是結(jié)合西藥，都顯示出很大的優(yōu)勢。以補(bǔ)腎活血為治療大法促進(jìn)優(yōu)質(zhì)卵泡排出、提高子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)而提高妊娠率有深遠(yuǎn)的影響。

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江蘇省科技廳臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)—重點(diǎn)病種的規(guī)范化診療研究（SBL201320056）?中醫(yī)藥診治不孕癥的規(guī)范化研究

△指導(dǎo)老師

王進(jìn)進(jìn)（1989?），女，江蘇徐州人，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事中醫(yī)婦科生殖內(nèi)分泌疾病的臨床與研究。