抑郁癥發(fā)病機(jī)制的免疫學(xué)研究進(jìn)展

李　紅　毛葉萌

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心藥劑科，上海200030)

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抑郁癥發(fā)病機(jī)制的免疫學(xué)研究進(jìn)展

李紅毛葉萌

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心藥劑科，上海200030)

抑郁癥是由多種因素綜合作用引發(fā)具有遺傳傾向的慢性心理疾病，全球患病率12%～17%[1]，復(fù)發(fā)率較高，嚴(yán)重妨礙人們的日常生活。抑郁癥主要表現(xiàn)為抑郁心境、興趣喪失、負(fù)罪感或無價值感、睡眠紊亂和食欲下降、活動減少、注意力下降等；根據(jù)不同的分類標(biāo)準(zhǔn)，抑郁癥有內(nèi)源性、外源性、原發(fā)性、繼發(fā)性等眾多亞型，據(jù)聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織預(yù)測，2020年抑郁癥將成為導(dǎo)致人類殘疾和死亡的第二大類疾病[2]。在我國，抑郁癥產(chǎn)生的疾病負(fù)擔(dān)將位于惡性腫瘤、心腦血管和呼吸系統(tǒng)疾病之前?，F(xiàn)階段，抑郁癥的發(fā)病原因尚不清楚，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、人格和社會環(huán)境等眾多因素，無論哪種抑郁癥亞型其發(fā)病都伴隨單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能失調(diào)、神經(jīng)營養(yǎng)因子和炎癥反應(yīng)等生物學(xué)機(jī)制，目前研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子在抑郁癥的致病過程中具有重要作用。細(xì)胞因子由免疫活性細(xì)胞分泌的具有生物活性的信號分子，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答。抑郁癥可看作是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病，人體的免疫系統(tǒng)被內(nèi)在或者外在的刺激激活后，誘導(dǎo)白介素(Interleukin，IL)、干擾素(Interferon，IFN)、腫瘤壞死因子(Tumornecrosis factor,TNF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等細(xì)胞因子產(chǎn)生，促使神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及行為改變等多個方面的變化。細(xì)胞因子在抑郁癥中的作用可能會揭示抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，并可能作為今后藥物治療的靶點(diǎn)進(jìn)入臨床領(lǐng)域。由于抑郁癥可能與人體的神經(jīng)免疫學(xué)相關(guān)，現(xiàn)將抑郁癥致病機(jī)制免疫學(xué)方面的研究進(jìn)展作一簡單闡述。

1IL-6、IL-1

IL-6、IL-1由巨噬細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞細(xì)胞因子，也稱前炎性細(xì)胞因子，是啟動炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子。脂多糖是細(xì)菌細(xì)胞壁的組成部分，小鼠抑郁癥模型的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠受到脂多糖(LPS)刺激時，噬菌細(xì)胞表達(dá)的Toll樣受體4(TLR4)識別后，與LPS結(jié)合，誘使促炎細(xì)胞因子IL-1α和IL-1β的產(chǎn)生[3]，產(chǎn)生的細(xì)胞因子進(jìn)而刺激抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生和分泌促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6等。神經(jīng)中樞系統(tǒng)一旦受到IL-1、IL-6等細(xì)胞因子的影響，導(dǎo)致L-色氨酸含量下降，致使腦中5-HT含量下降，有研究揭示IL-1可直接抑制糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)及其功能，從而阻斷糖皮質(zhì)激素對效應(yīng)組織的作用，通過破壞其負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能，而使HPA(下丘腦-垂體-腎上腺軸)軸功能亢進(jìn)，產(chǎn)生發(fā)熱、食欲減退、促腎上腺皮質(zhì)激素的過度釋放等一系列的影響，這些將最終導(dǎo)致免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)過程中HPA負(fù)反饋調(diào)節(jié)的紊亂以及糖皮質(zhì)激素抵抗等的發(fā)生[4]。這一級聯(lián)反應(yīng)揭示了慢性抑郁癥患者存在長期炎癥反應(yīng)的病原學(xué)機(jī)制。除此之外，IL-6、IL-1等炎癥細(xì)胞因子也可以刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，促使周緣組織釋放去甲腎上腺素，激活β-腎上腺素受體，負(fù)反饋下調(diào)IL-6、IL-1的水平[5]。因此，作為促炎細(xì)胞因子，IL-1、IL-6與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，參與抑郁疾病生理通路，誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的一系列的變化，如神經(jīng)營養(yǎng)作用的減弱，神經(jīng)發(fā)生的降低，致使HPA軸功能亢進(jìn)，海馬趾體積的減小，影響5-HT、NE 和多巴胺的代謝；改變神經(jīng)內(nèi)分泌的功能，對相關(guān)神經(jīng)元凋亡的誘導(dǎo)，進(jìn)而產(chǎn)生抑郁癥食欲降低、興趣減退等相關(guān)的臨床表征。

2VEGF

血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的，能夠促進(jìn)血管生長、保持血管完整性的一群信號蛋白，VEGF可由多種類型細(xì)胞合成，如內(nèi)皮細(xì)胞、腦細(xì)胞(包括星形細(xì)胞、室管膜細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等)以及其他細(xì)胞[6]。近些年的研究揭示，VEGF廣泛地表達(dá)于中央及外周神經(jīng)系統(tǒng)中，大量的數(shù)據(jù)提示在腦組織中VEGF扮演著重要的角色?，F(xiàn)階段，精神病學(xué)的研究團(tuán)體已注意VEGF與重度抑郁癥(發(fā)病初期與人們承受的壓力有關(guān))之間的聯(lián)系，現(xiàn)已證明VEGF與海馬趾神經(jīng)生成密切相關(guān)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，參與人體的壓力應(yīng)答機(jī)制；在關(guān)于小鼠慢性輕度不可預(yù)見性抑郁癥模型的試驗也發(fā)現(xiàn)，實驗動物的海馬趾的VEGF水平明顯低于對照組。近此年的研究提出突觸傳遞過程中，VEGF發(fā)揮重要的作用，影響海馬-依賴性過程的神經(jīng)可塑性，如學(xué)習(xí)、記憶等[7-9]。VEGF是通過與酪氨酸激酶受體VEGFR1和VEGFR2的結(jié)合發(fā)揮作用，VEGFR1和VEGFR2是一種跨膜蛋白復(fù)合受體，同時表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[10]，VEGF信號肽影響神經(jīng)血管單元，脈管系統(tǒng)改變神經(jīng)元的活性，并同時對其變化作出動態(tài)的適應(yīng)性調(diào)節(jié)[8]。此外，還有許多的系統(tǒng)參與VEGF信號調(diào)節(jié)，去甲腎上腺素通過β2受體激活VEGF表達(dá)[11]，其他通過細(xì)胞水平或動物靶點(diǎn)等的血清素能性的抗抑郁藥的臨床前以及其他間隙的數(shù)據(jù)證明血清素(5-HT)能夠降低VEGF的水平[12],這一結(jié)果與Allaman等[13]發(fā)現(xiàn)的5-HT通過與5-HT1A、5-HT2受體結(jié)合增加VEGF的水平相矛盾。目前已知HPA軸與VEGF的調(diào)節(jié)有關(guān)，皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH)下調(diào)VEGF/VEGFR2的信號源，可能會增加其他間隙中VEGF的水平[14,28]，目前，關(guān)于重度抑郁癥患者的VEGF的臨床研究已經(jīng)十分充分，有些甚至相矛盾，急性發(fā)作的重度抑郁患者血清中VEGF的水平明顯升高[15]，其他研究卻發(fā)現(xiàn)一些抑郁癥患者的VEGFmRNA的水平在外周白細(xì)胞中也是增加的，然而這兩組研究并未發(fā)現(xiàn)血清和血漿中VEGF的濃度在抑郁癥患者與對照組之間存在顯著的差別[16]，具有焦慮和抑郁情緒的健康受試者以及有自殺傾向的抑郁癥患者血清中VEGF的水平是降低的[17,18]，特殊性VEGF多態(tài)性涉及抑郁癥的病理機(jī)制，與頑固性抑郁癥和海馬形態(tài)學(xué)相關(guān)[19]。在長期的社會心理應(yīng)激和焦慮狀態(tài)下，VEGF的表達(dá)在阿爾茨海默癥、精神分裂癥、孤獨(dú)癥中是降低的[20]，在急性躁狂發(fā)作中是升高的[21]。雖然，目前不清楚VEGF與抑郁癥病理機(jī)制之間的關(guān)系到底如何，互相之間存在怎么樣的調(diào)節(jié)關(guān)系，但兩者之間的聯(lián)系是確實存在的，VEGF表達(dá)水平的變化是否可以成為抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)一步的研究討論。

3T細(xì)胞

人體的老齡化與人免疫能力的下降和免疫應(yīng)答能力的強(qiáng)弱有關(guān)，統(tǒng)稱于人的免疫衰退，免疫力的衰退表現(xiàn)為一般程度的免疫系統(tǒng)的重塑，比如胸腺的萎縮，CD4、CD8T細(xì)胞比例的下降，記憶性T細(xì)胞比率的增加[22]。免疫的老齡化也包括T細(xì)胞功能的衰退等表型的顯著性改變、CD4輔助細(xì)胞活性的降低、激活后Th1表型向Th2的轉(zhuǎn)換、T細(xì)胞分泌的全部促炎細(xì)胞因子的增加。抑郁癥是一種精神障礙，也可能與人體的免疫功能障礙有關(guān)，現(xiàn)階段的研究已表明，髖部骨折首發(fā)抑郁癥患者有T表型和功能的改變，在抑郁癥患者與正常對照組比較中，首先是T細(xì)胞頻率和絕對數(shù)的減少，在伴有HPA軸活性增強(qiáng)的慢性應(yīng)激下，糖皮質(zhì)激素可以誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡[23]，血清中皮質(zhì)醇的水平升高，但目前已有報道T細(xì)胞數(shù)量循環(huán)與血清中皮質(zhì)醇的水平無關(guān)，因此抑郁癥患者T細(xì)胞數(shù)量的變化可能是有其他的機(jī)制。抑郁癥患者的研究數(shù)據(jù)揭示，在長期慢性應(yīng)激下，CD8、CD28-veT、CD57+veT細(xì)胞的表達(dá)增加，活化標(biāo)記物CD69和HLADR[人白細(xì)胞(位點(diǎn))DR抗原]在T細(xì)胞的表達(dá)增加等，多數(shù)的CD57+veT細(xì)胞為CD28-veT，這種T細(xì)胞亞型的積聚將會減少抑郁癥患者的T細(xì)胞庫，降低外界作用侵襲時的免疫應(yīng)答作用。TNF-α可以誘導(dǎo)下調(diào)CD28在T細(xì)胞的表達(dá)，Niharika等[24]提出CD28-veCD57+veT循環(huán)與血清中IL-6和TNFα的水平相關(guān)聯(lián)，暗示T細(xì)胞衰老的積累與促炎癥反應(yīng)的環(huán)境有關(guān)，抑郁癥除了有炎癥紊亂之外，還有細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，在抑郁癥患者的免疫應(yīng)答中，Th1/Th2平衡向Th2細(xì)胞應(yīng)答轉(zhuǎn)換[25]。此外，抑郁癥患者Th17表型的T細(xì)胞的表達(dá)增加， T細(xì)胞數(shù)量和全部的淋巴細(xì)胞計數(shù)增加，與凋亡相關(guān)的T細(xì)胞活性降低等。因此，T細(xì)胞與抑郁癥之間的關(guān)系還需進(jìn)行大量的研究，比如T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的數(shù)量、表達(dá)的變化，抑郁癥疾病與T細(xì)胞參與的免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系等，進(jìn)一步探索T細(xì)胞與抑郁癥發(fā)病之間的聯(lián)系。

4TNF-α

TNF-α指一種17 kD的分泌蛋白，通過腫瘤壞死因子受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，活化復(fù)雜的信號級聯(lián)放大反應(yīng)。腦內(nèi)發(fā)揮抗抑郁藥應(yīng)答機(jī)制及認(rèn)知功能的不同區(qū)域，出現(xiàn)TNF-α受體濃聚物，如下丘腦、海馬、皮質(zhì)，在中央神經(jīng)系統(tǒng)、星形細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞生成的TNF-α參與炎癥反應(yīng)或感染刺激等，事實上，大部分的腦神經(jīng)在特殊的刺激下，都可以產(chǎn)生TNF-α[26]。TNF-α誘導(dǎo)的動物模型出現(xiàn)食欲降低、社會行為和運(yùn)動行為的減少以及HPA軸的激活等，這些病態(tài)癥狀與抑郁癥患者的臨床表征十分相似。在抑郁癥動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，5-HT再攝取抑制劑和三環(huán)類抗抑郁劑等能夠降低促炎細(xì)胞因子的水平，TNF-α是促炎反應(yīng)的關(guān)鍵信號分子，與精神疾病密切相關(guān)，尤其與抑郁癥的病理機(jī)制相聯(lián)系，在急性抑郁癥的血漿中，TNF-α及其可溶性受體水平明顯增高，人體在試驗刺激下TNF-α的增加也能導(dǎo)致情緒障礙和認(rèn)知障礙等抑郁癥表象，因此，促炎細(xì)胞因子和血清素能神經(jīng)系統(tǒng)與抑郁癥的病理機(jī)制有關(guān)，細(xì)胞因子可能活化血清神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[27]。實際上，關(guān)于小鼠抑郁癥模型的研究發(fā)現(xiàn)小鼠的中腦、紋狀體的突觸體以及小鼠胚胎細(xì)胞株出現(xiàn)TNF-α刺激血清素的再攝取現(xiàn)象，進(jìn)一步驗證了促炎細(xì)胞因子在血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性調(diào)節(jié)具有重要的作用[28]?，F(xiàn)階段已知抗抑郁藥可降低TNF-α的生成，TNF-α也可調(diào)節(jié)NE的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，例如抑制下丘腦、海馬趾NE的釋放，但是在抗抑郁藥地昔帕明的長期研究中發(fā)現(xiàn)，TNF-α也可抑制海馬趾去極化的釋放NE。TNF-α通過激活HPA軸、活化神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)揮抑郁性作用，通過免疫介導(dǎo)的破壞神經(jīng)元，釋放谷氨酸鹽。此外，TNF-α抑制劑也可以發(fā)揮抗抑郁的作用，緩和重度抑郁癥，因此，隨著研究的進(jìn)展，封閉TNF-α將成為抑郁癥治療的新的策略。

5 小結(jié)

現(xiàn)階段，免疫調(diào)節(jié)紊亂在抑郁癥發(fā)病方面的作用尚不清楚，抑郁癥患者細(xì)胞免疫功能和免疫細(xì)胞數(shù)目會發(fā)生改變，白細(xì)胞數(shù)目增加(主要為中性細(xì)胞和單核細(xì)胞)、自然殺傷細(xì)胞的數(shù)目和活性改變、CD4 CD8 Th17細(xì)胞數(shù)目的改變。因此對抑郁癥患者的細(xì)胞因子變化情況分析后，發(fā)現(xiàn)情緒障礙和應(yīng)激事件都可以影響免疫功能，提示我們抑郁癥是否也是一種炎癥反應(yīng)[11]，與人體的免疫功能相關(guān)聯(lián)。因此，基于目前階段的一系列抑郁癥病理病因的分子生物學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-1、TNF-α、VEGF等相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)水平在抑郁癥患者中出現(xiàn)異常的現(xiàn)象，由于人類疾病的發(fā)生并不是單一的因素結(jié)果，人體內(nèi)有一個龐大的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，各細(xì)胞因子之間相互作用，完成細(xì)胞間的級聯(lián)反應(yīng)，因此如分泌TNF-α和IL-6的單核-巨噬細(xì)胞、分泌IL-6及VEGF的血管內(nèi)皮細(xì)胞、與IL-6密切相關(guān)的STAT-3(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子-3)、TNF-α誘使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的ICAM-1的水平等都與人體的免疫功能相關(guān)，抑郁癥患者的IL-6、IL-1、TNF-α、VEGF等細(xì)胞因子的表達(dá)異常，單核-巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、STAT-3、細(xì)胞黏附分子等也可能與抑郁癥的病理機(jī)制有關(guān)。研究抑郁癥是否與人體的免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，進(jìn)一步探討抑郁癥的病理機(jī)制，為抑郁癥的新藥的臨床研究以及病情診斷提供新的平臺和研究方向。

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[收稿2015-09-17]

(編輯倪鵬)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.037

作者簡介：李紅(1986年-)，女, 碩士,初級藥師，主要從事臨床藥學(xué)方面研究，E-mail:503360502@qq.com。通訊作者及指導(dǎo)教師：毛葉萌(1968年-)，女，主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)方面研究，E-mail:mao_yemeng@163.com。

中圖分類號R392

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)05-0760-04