急性冠狀動脈綜合征特殊人群的抗栓治療新進展

王歡歡綜述， 袁晉青審校

綜述

急性冠狀動脈綜合征特殊人群的抗栓治療新進展

王歡歡綜述， 袁晉青審校

急性冠狀動脈綜合征患者抗栓藥物的選擇以及治療策略始終是研究熱點，隨著研究不斷深入以及研究人群的不斷擴大，對于一些特殊患者的治療方面有不少新的研究結(jié)果，本文針對急性冠狀動脈綜合征中的女性、合并心房顫動以及極高齡（≥80歲） 這三類特殊人群的治療策略新進展進行綜述。

綜述；急性冠狀動脈綜合征；女性；心房顫動

急性冠狀動脈綜合征（ACS） 和經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）中抗栓藥物的選擇及治療策略始終是研究熱點。隨著人均壽命的延長，合并心房顫動以及極高齡（≥80歲）ACS患者不斷增長，而女性隨年齡增長ACS發(fā)病率亦不斷增加。針對上述三類特殊的ACS患者，其治療策略選擇是目前臨床研究重點。本文將針對上述人群的臨床研究新進展進行闡述，旨在為臨床醫(yī)生針對不同人群制定個體化治療方案提供參考。

1　 女性ACS患者

女性PCI后有較高的出血并發(fā)癥和死亡率，然而性別對于出血和死亡率的影響目前的研究仍然較少［1］。2006年一項探索患者性別、血小板糖蛋白受體拮抗劑（GPI）使用劑量、出血事件關(guān)系的研究［1］，納入非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）患者32 601例，GPI過量的定義為：肌酐清除率＜50 ml/min使用依替巴肽，或肌酐清除率＜30 ml/min使用替羅非班時依然不減少藥物劑量。研究結(jié)果顯示：相較男性患者，女性接受過量藥物的風(fēng)險是男性的1.47倍［調(diào)整后比值比（OR）=1.47， 95% 可信區(qū)間（CI）：1.31～1.64］，男性患者過量藥物相關(guān)出血風(fēng)險增加27%，而對女性患者這一風(fēng)險增加至72%。TRANSLATE-ACS研究旨在評估臨床實踐中是否存在性別差異導(dǎo)致的患者預(yù)后不同［2］，該研究納入2010～2012年行PCI的6 218例急性心肌梗死患者，其中27.5%為女性，研究終點包括1年主要不良心血管事件（MACE）和全球梗死相關(guān)動脈開通策略（GUSTO）定義出血事件、歐美出血學(xué)術(shù)研究會（BARC）定義出血事件，結(jié)果表明：女性年齡更大、有更多合并癥，女性更少使用普拉格雷，PCI后以及出院以后的出血風(fēng)險女性均高于男性。鑒于女性PCI中及術(shù)后的出血風(fēng)險均高于男性，如何降低女性出血風(fēng)險，其原因是否與藥物相關(guān)成為臨床研究的熱點。

HORIZONS-AMI是一項評估ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接PCI后長期不良事件及出血風(fēng)險的大型、前瞻性研究［3］，研究納入3 602例STEMI患者（其中女性23.4%，男性76.6%），患者在出現(xiàn)癥狀后的12 h內(nèi)開始給予比伐盧定或肝素+GPI，并行PCI，研究持續(xù)3年。 亞組分析顯示：整體上與男性相比，女性ACS患者的出血風(fēng)險更高，尤其是遠期大出血風(fēng)險更高，且凈不良臨床事件發(fā)生風(fēng)險更高。另一項更大規(guī)模的研究，旨在比較不同性別患者在實施出血預(yù)防策略（BAS：血管閉合裝置，比伐盧定，動脈入路或者聯(lián)合使用）后的降低出血風(fēng)險的效果［4］，共納入570 777例行PCI的患者（男性67.5%，女性32.5%），男性和女性患者在使用大部分類型的BAS時出血風(fēng)險的降低無顯著性差異，但在橈動脈入路+比伐盧定組，女性患者出血風(fēng)險顯著低于男性。最新的一項研究［5］，觀察在應(yīng)用比伐盧定的患者中性別對于出血的影響，納入14 784例ACS的患者，分別接受比伐盧定（7 413例，女性1 870例）和肝素+GPI（7 371例，女性1 910例）治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)： 30天非冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）相關(guān)的大出血率女性較男性明顯增加（7.6% vs 3.8%，P＜0.0001），多因素調(diào)整后，女性大出血的危險仍然增加80%（OR=1.80，95%CI：1.52～2.11，P＜0.001），此外，女性1年死亡率也高于男性（3.7% vs 2.7%，P=0.002）。但是，應(yīng)用比伐盧定治療的女性其30天非CABG相關(guān)大出血（5.6% vs 9.7%，P＜0.0001）及1年死亡率（2.9% vs 4.4%，P=0.02）較男性降低。在該項研究中，雖然女性PCI相關(guān)的出血并發(fā)癥是男性的2倍，但是女性應(yīng)用比伐盧定則嚴重出血可減少44%，1年死亡率也顯著降低。

通過上述研究發(fā)現(xiàn)，相比男性患者，女性ACS患者發(fā)生出血和MACE的風(fēng)險更高，接受過量的抗栓藥物治療可能是導(dǎo)致女性群體抗栓治療獲益風(fēng)險低于男性的原因，實施出血預(yù)防策略可降低女性患者出血風(fēng)險。

2　ACS患者合并心房顫動

冠心病是心房顫動的最常見病因之一，臨床上約1/3的心房顫動合并冠心病，急性心肌梗死（AMI）患者合并心房顫動或心房撲動（AFL） 的比例高達20%左右［6，7］。

早期的ACTIVE W研究對比氯吡格雷+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板藥物與口服抗凝藥對于心房顫動患者的療效［8］，研究納入心房顫動伴一個或多個卒中風(fēng)險因素的患者，隨機給予口服抗凝藥［國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR） 2.0～3.0，n=3 371］或氯吡格雷+阿司匹林（75 mg/d +75～100 mg/d，n=3 335），主要終點事件：首次發(fā)生卒中、非中樞神經(jīng)系栓塞、心肌梗死、血管源性死亡。研究結(jié)果顯示：相比雙聯(lián)抗血小板治療，心房顫動患者長期口服抗凝藥發(fā)生卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞、心肌梗死或血管源性死亡風(fēng)險更低。因此，對于心房顫動患者，雙聯(lián)抗血小板藥物無法取代抗凝藥物。英國城市醫(yī)院前瞻性研究［9］，入選590例置入支架的心房顫動患者，觀察7年，所有患者CHADS2-VASC積分≥ 1分，HAS-BLED評分低中危出血組（0～2分）占28.2%，高危出血組（≥3分）占71.2%，低中危出血組 （54.1%）及高危出血組（57.1%）中過半數(shù)患者出院時接受華法林治療。結(jié)果顯示，與未接受華法林治療的患者相比，接受華法林治療者死亡率較低（9.3% vs 20.1%；P＜0.01），MACE事件（死亡、心肌梗死、靶血 管血運重建）也明顯降低（13.0% vs 26.4%；P＜0.01），但復(fù)合終點事件發(fā)生率（MACE、大出血及血栓栓塞）兩組相似（20.5% vs 27.6%；P=0.11），大出血發(fā)生率反而減低 （4.0% vs 11.8%；P＜0.01），研究者認為：三聯(lián)抗栓治療的益處大于嚴重出血風(fēng)險的增加，因此建議若合并心房顫動的PCI患者為低出血風(fēng)險，應(yīng)予三聯(lián)抗栓治療。而丹麥的一項評估聯(lián)合治療方案出血風(fēng)險的研究［10］，納入118 606例心房顫動患者，其中82 854例患者出院后給予華法林、阿司匹林、氯吡格雷中至少一種，平均隨訪時間3.3年， 華法林+氯吡格雷以及三聯(lián)抗栓治療的出血風(fēng)險是單用華法林的三倍，而華法林+阿司匹林+氯吡格雷三聯(lián)療法出血風(fēng)險最高。

冠心病需抗血小板治療減少心血管事件，心房顫動需口服抗凝藥降低卒中等血栓栓塞事件，冠心病合并心房顫動的抗栓治療難點在于這兩類藥物并不能完全替代，而聯(lián)用抗血小板和抗凝藥物又面臨增加出血的風(fēng)險。栓塞高危心房顫動患者在支架后如何選擇抗栓治療？口服抗凝藥物治療是否會加大MACE事件的發(fā)生率？這是困擾臨床醫(yī)生的關(guān)鍵問題所在。

WOEST試驗是需抗凝治療的患者行冠狀動脈支架置入，在接受口服抗凝劑同時，比較包括和不包括阿司匹林抗栓方案的第一項隨機對照研究［11］，該試驗入選573例患者并進行了為期1年的隨訪，其中279例采用雙聯(lián)抗栓治療（華法林+氯吡格雷），而284例接受三聯(lián)抗栓治療（華法林+阿司匹林+氯吡格雷）。結(jié)果顯示，出血事件發(fā)生率雙聯(lián)組和三聯(lián)組分別為19.4%和 44.4% （HR=0.36， 95%CI:0.26～0.50，P＜0.0001）；多部位出血發(fā)生率分別為2.2%和12.0%；需要輸血治療的比例分別為3.9%和9.5% （Kaplan-Meier曲線的OR值為0.39，95%CI: 0.17～0.84，P=0.011）。隨訪1年，三聯(lián)抗栓組死亡風(fēng)險顯著高于雙聯(lián)抗栓組（6.4% vs 2.6%，P=0.027），同時三聯(lián)組比雙聯(lián)組嚴重心血管事件（卒中、死亡、心肌梗死、支架 內(nèi)血栓形成和靶血管血運重建術(shù)的復(fù)合終點）（HR=0.60，95%CI：0.38～0.94）更高。該試驗首次探討接受口服抗凝藥物（OAC）治療的患者PCI后最佳抗栓策略，OAC+氯吡格雷較OAC+氯吡格雷+ 阿司匹林治療減少出血風(fēng)險更有效；雙聯(lián)治療組未引起更高的血栓事件。研究者認為：在長期服用OAC的高?；颊呓邮躊CI后，OAC聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗栓，優(yōu)于OAC聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林的三聯(lián)抗栓治療。該方案可能成為較為理想的治療策略。袁勛等［12］對阜外醫(yī)院570例合并心房顫動的PCI患者進行了15個月的隨訪，結(jié)果顯示：華法林能夠顯著的降低卒中高危心房顫動患者的MACE及缺血事件發(fā)生率，同時并沒有顯著性增加大出血風(fēng)險。

而目前正在進行的DE-DUAL PCI研究，是追隨WOEST研究結(jié)果，全球范圍內(nèi)納入8 520例陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性非瓣膜性心房顫動［金屬裸支架（BMS）或藥物洗脫支架（DES）的PCI或ACS患者］患者，隨機分為三組，分別為達比加群 150 mg bid + P2Y12抑制劑；達比加群 110 mg bid + P2Y12抑制劑；華法林（INR 2.0～3.0）+ P2Y12抑制劑+阿司匹林（阿司匹林在BMS給予1個月或DES后3個月），主要終點為血栓事件率（死亡+心肌梗死+卒中）和臨床相關(guān)出血事件。該研究進一步求證放棄阿司匹林之后雙聯(lián)抗栓療法是否獲益。

2015年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）對于NSTE-ACS合并非瓣膜性心房顫動行PCI治療的抗栓建議如下：（1）低中危出血風(fēng)險（HAS-BLED為0～2分）的患者建議三聯(lián)抗栓（口服抗凝藥+阿司匹林+氯吡格雷）6個月后改為雙聯(lián)抗栓（口服抗凝藥+阿司匹林或氯吡格雷）至12個月，此后單獨口服抗凝藥物；（2）對于高出血風(fēng)險（HAS-BLED≥3分）的患者，三聯(lián)抗栓1個月后改為雙聯(lián)抗栓至12個月，也可以雙聯(lián)抗栓12個月，此后改為單獨口服抗凝藥物；（3）在三聯(lián)抗栓中，考慮到出血風(fēng)險，并不推薦應(yīng)用普拉格雷和替格瑞洛［13］。

綜上所述，相比抗血小板治療，心房顫動患者接受口服抗凝治療血栓栓塞事件的風(fēng)險更低，對于合并心房顫動需要長期口服抗凝治療的PCI患者，雙聯(lián)抗栓療法相比三聯(lián)抗栓治療出血風(fēng)險更低，且不增加缺血事件風(fēng)險。口服抗凝藥+氯吡格雷或替格瑞洛是合并心房顫動的ACS或PCI患者的用藥趨勢，新的臨床研究將進一步求證對于合并心房顫動的ACS或PCI患者雙聯(lián)抗栓療法的獲益。

3　 極高齡ACS患者

缺血性心臟病是極高齡患者的主要死因［14］，與年輕患者相比，極高齡患者往往有更大的缺血負荷，從冠狀動脈血運重建中有更大的獲益。現(xiàn)有的臨床試驗中極高齡的患者納入比例很低。對于高齡患者，藥物治療和侵入性治療的有效性和安全性依然是研究難點。

梅奧診所對從1991年至2008年間的19 077例行PCI的患者進行隨訪研究結(jié)果顯示［15］，極高齡患者行PCI安全可行。健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQOL）是評價PCI是否成功的重要指標(biāo)，極高齡患者PCI后其HRQOL有顯著改善，其生活質(zhì)量的改善至少可持續(xù)一年。一項回顧性研究納入了2003年至2010年美國全國住院年齡≥80歲的不穩(wěn)定性心絞痛（UA）/ NSTEMI患者968 541例［16］，分為保守治療和早期侵入性治療（入院48 h內(nèi)冠狀動脈造影，有或無血運重建）兩組，觀察住院死亡率，急性缺血性卒中，顱內(nèi)出血的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：僅有161 640例（16.7%）進行了早期侵入性治療，806 902例患者（83.3%）采取保守治療。與保守治療相比，早期侵入性治療的院內(nèi)死亡率（4.7% vs 8.6%，P＜0.001）、急性缺血性卒中（95%CI: 0.60～0.66）和顱內(nèi)出血（95%CI: 0.51～0.70）的發(fā)生率較低。不同國家的多項回顧性研究結(jié)果均顯示對于極高齡ACS患者，早期侵入性治療的預(yù)后好于藥物保守治療［17，18］。劉蓉等［19］對阜外醫(yī)院2004年～2008年間的172例年齡≥80歲行PCI的患者進行了回顧性的分析，結(jié)果顯示：住院期間心原性死亡率為4.1%，長期隨訪心原性死亡率為4.9%，腦出血發(fā)生率為1.2%，多因素分析左心室射血分數(shù)及陳舊腦梗塞是心原性死亡的獨立預(yù)測因子（OR=0.911、7.868，95% CI分別為0.868～0.954、7.126～8.610，P均＜0.05），因此，80歲以上冠心病患者接受PCI及雙重抗血小板治療相對安全、有效。

After Eighty研究是挪威一項隨機平行試驗［20］，共納入457例年齡≥80歲的NSTEMI和UA患者；按照1:1的比例隨機分為保守治療組（n=228）和侵入性治療組（n=229），評估不同治療策略對患者臨床預(yù)后的影響，平均隨訪1.5年。結(jié)果顯示：與單純保守性治療相比，侵入性策略更顯著降低極高齡ACS患者的死亡、心肌梗死、卒中或緊急血運重建的復(fù)合終點，侵入性治療未增加極高齡ACS患者出血風(fēng)險。因此，對于≥80歲的NSTEMI或UA患者，侵入性治療安全可行。

4　小結(jié)

隨著人均壽命的延長，合并心房顫動的ACS患者、極高齡及女性ACS不斷增多，既不增加臨床不良事件，同時降低出血風(fēng)險是未來抗凝治療的重要方向。高齡患者的最優(yōu)治療策略選擇如早期積極侵入性治療和抗栓策略仍需進一步研究論證，以便于患者從治療中最大獲益，并降低風(fēng)險。

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2016-04-22）

（編輯：常文靜）

“十二五”國家科技支撐計劃項目（2011BAI11B07）；國家自然科學(xué)基金 （81470486）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科

王歡歡 碩士研究生 主要從事冠心病內(nèi)科治療研究 Email：duanwangshi@sina.cn 通訊作者：袁晉青 Email:jqyuan29007@sina.com

R54

A

1000-3614（2016）09-0918-03 doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.09.021