源于阿爾茨海默病的輕度認(rèn)知障礙患者腦結(jié)構(gòu)及靜息態(tài)功能磁共振研究進(jìn)展

李瑜霞，李永秋，孫　宇，盛　燦，李紅艷，牛海晶，韓　瓔

（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京　100053；2.唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山　063000；3.北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京　100875）

?綜述?

源于阿爾茨海默病的輕度認(rèn)知障礙患者腦結(jié)構(gòu)及靜息態(tài)功能磁共振研究進(jìn)展

李瑜霞1，李永秋2，孫宇1，盛燦1，李紅艷1，牛海晶3，韓瓔1

（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100053；2.唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山063000；3.北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100875）

輕度認(rèn)知障礙（MCI）是介于正常老化與癡呆之間的一種過渡狀態(tài)，從MCI進(jìn)展到阿爾茨海默?。ˋD）癡呆是一個(gè)腦功能和腦結(jié)構(gòu)損害不斷進(jìn)展的過程，磁共振成像（MRI）可以無創(chuàng)地觀察患者在疾病進(jìn)展過程中腦結(jié)構(gòu)與功能的變化，因此，近年來借助MRI技術(shù)建立新的AD早期診斷方法已成為熱點(diǎn)。本文對近年來結(jié)構(gòu)磁共振以及靜息態(tài)功能磁共振對MCI向AD癡呆轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)行綜述。MRI對研究MCI向AD的轉(zhuǎn)化起到了重要作用，為其提供影像學(xué)依據(jù)，并起到動態(tài)監(jiān)測其進(jìn)展的作用。

阿爾茨海默??；認(rèn)知障礙；磁共振成像

輕度認(rèn)知障礙（Mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老化與癡呆之間的一種過渡狀態(tài)，患者的認(rèn)知功能多存在輕度損害，且認(rèn)知能力下降未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。源于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的MCI[2]與AD具有相同的病理生理基礎(chǔ)，因此更容易向AD癡呆轉(zhuǎn)化。MCI向AD癡呆年轉(zhuǎn)化率約為10%～15%，5年內(nèi)轉(zhuǎn)化成AD癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更是高達(dá)50%以上[3]；同時(shí),MCI發(fā)展到AD癡呆階段已經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)。因此，在MCI階段正確識別并給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)具有重大的現(xiàn)實(shí)意義，一方面可以延緩MCI向AD癡呆轉(zhuǎn)化，另一方面，可以減少家庭和社會的巨大負(fù)擔(dān)。目前，人腦神經(jīng)影像研究已經(jīng)表明，從MCI進(jìn)展到AD癡呆是一個(gè)腦功能和腦結(jié)構(gòu)不斷受損的過程。廣泛使用的MRI可以無創(chuàng)地觀察MCI患者在疾病發(fā)展過程中腦結(jié)構(gòu)及腦功能的變化情況，因此，近年來借助MRI技術(shù)建立新的源于AD的MCI早期診斷研究已成為熱點(diǎn)[4]。

2011年美國發(fā)布了最新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，即美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病協(xié)會中已經(jīng)將生物標(biāo)志物納入研究診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。生物標(biāo)記物中腦脊液檢查屬于有創(chuàng)性檢查，標(biāo)本難以獲得且很難重復(fù)操作，再者國際上尚無統(tǒng)一的腦脊液生物標(biāo)記物診斷指標(biāo)使研究陷入瓶頸。正電子發(fā)射斷層掃描（Positron emission tomography，PET）需要較高的技術(shù)、輻射性且價(jià)格昂貴很難廣泛開展。MRI由于其無創(chuàng)、無輻射、分辨率高、可重復(fù)性強(qiáng)等特點(diǎn)已經(jīng)成為MCI或AD研究的熱點(diǎn)。目前，MRI主要包括結(jié)構(gòu)磁共振成像（Structural magnetic resonance imaging，sMRI）以及靜息態(tài)功能磁共振成像（Resting state functional MRI，rs-fMRI），這兩種技術(shù)分別能夠獲取人腦的結(jié)構(gòu)和功能信息，因此，利用這些信息可為MCI和AD的發(fā)病機(jī)制研究提供影像學(xué)證據(jù)。本文基于sMRI和rs-fMRI這兩種成像技術(shù)，并結(jié)合其研究中采用的不同研究方法，重點(diǎn)介紹其應(yīng)用在源于AD的MCI研究中的最新進(jìn)展。

1　sMRI

腦組織結(jié)構(gòu)的變化是功能異常的基礎(chǔ)，sMRI技術(shù)在研究腦組織結(jié)構(gòu)變化方面發(fā)揮了重要作用，而腦萎縮的特定模式可以幫助我們研究和診斷MCI或AD。sMRI的研究方法主要包括對全腦和局部腦結(jié)構(gòu)的體積進(jìn)行研究，具體方法可以應(yīng)用基于體素的形態(tài)測量 （Voxel-based morphometry，VBM）方法對全腦灰質(zhì)體積進(jìn)行測量，皮層厚度分析測量，年萎縮率等方法進(jìn)行研究。

VBM方法對全腦灰質(zhì)體積進(jìn)行測量能夠自動、無偏差的分析全腦的灰質(zhì)體積和密度差異[6]，不需要手動劃分感興趣區(qū)域，因此減少了人為因素導(dǎo)致的偏差。全腦灰質(zhì)體積測量是反映全腦整體特征的一種研究方法，包括灰質(zhì)體積、密度、皮層面積和溝回的一種混合測量信息。Guo等[7]應(yīng)用VBM方法研究了MCI和AD患者，利用AD患者中具有明顯差異的腦區(qū)作為感興趣區(qū)，并繪制出灰質(zhì)異常的示意圖。其結(jié)果顯示AD患者在雙側(cè)的海馬/海馬旁回、雙側(cè)的顳上葉/顳中葉和右側(cè)的楔前葉有明顯的灰質(zhì)體積下降，且灰質(zhì)體積的變化很明顯與臨床癥狀加重顯著相關(guān)；在海馬和海馬旁回的灰質(zhì)萎縮可以明確的區(qū)分AD和MCI，這提示灰質(zhì)體積的變化對于MCI的早期診斷是有幫助的。此外，F(xiàn)ennema等[8]研究發(fā)現(xiàn)MCI患者灰質(zhì)體積縮小的進(jìn)展不同，對于轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的MCI患者和未轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的MCI患者相比，前者在內(nèi)側(cè)顳葉、顳上回、前扣帶回、后扣帶回、楔前葉及額葉灰質(zhì)體積的下降較后者更加明顯。另外，Risacher等[9]應(yīng)用VBM的方法對339例MCI患者、148例AD患者及206例健康對照進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)62例在1年后轉(zhuǎn)化為AD的MCI患者，在他們尚未滿足臨床AD癡呆標(biāo)準(zhǔn)之前所表現(xiàn)出來的腦萎縮模式與AD組相似；MCI轉(zhuǎn)化組與穩(wěn)定組比較顯示，內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)神經(jīng)退行性變的程度，尤其是海馬體積的下降（左側(cè)大于右側(cè)）是臨近轉(zhuǎn)化的一個(gè)很好的MRI標(biāo)志物。因此，有效的影像學(xué)標(biāo)志物可以幫助我們豐富臨床試驗(yàn)，對于確定向AD癡呆轉(zhuǎn)化的高危危險(xiǎn)因素是非常重要的。

在此之外，sMRI還可采用皮層厚度分析測量的方法來定量研究皮層灰質(zhì)萎縮的程度。皮層厚度僅反映大腦皮層上的灰質(zhì)內(nèi)表面與外表面之間的距離差異，其準(zhǔn)確性不僅依賴于圖像處理的準(zhǔn)確性，也依賴于MR圖像獲取的參數(shù)狀態(tài)，頭動導(dǎo)致的偽影也可影響皮層厚度的分析[10]。皮層厚度的計(jì)算方法包括：基于體數(shù)據(jù)的方法和基于網(wǎng)格表面的方法。Raamana等[11]對單一認(rèn)知域損害的MCI患者和多個(gè)認(rèn)知域損害的MCI患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)皮層厚度變薄在多域受損者中較單域受損者更加明顯。有些研究將全腦灰質(zhì)體積測量與皮層厚度測量結(jié)合到一起，Spulber等[12]利用MCI患者的基線期結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)，聯(lián)合體積測量與皮層厚度測量的方法，區(qū)別進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合評價(jià)多個(gè)腦區(qū)的方法比單一的海馬體積測量更加準(zhǔn)備可靠。除計(jì)算皮層厚度外，還可以計(jì)算溝回的深度、皮層表面面積、度量扭曲度、計(jì)算評價(jià)曲率等方法，但這些方法應(yīng)用相對較少。

另有研究證實(shí)，動態(tài)監(jiān)測MRI指標(biāo)的下降情況對于觀察MCI向AD轉(zhuǎn)化具有更高的敏感性。年萎縮率可以動態(tài)的反映疾病的發(fā)生發(fā)展過程。全腦萎縮及內(nèi)側(cè)顳葉萎縮的增加率對于腦老化及癡呆研究幾乎是必不可少的?；谝豁?xiàng)Meta分析顯示，在AD患者中海馬的年萎縮率為4.66%（95%可信區(qū)間為 3.92～5.40），MCI為 3.33%（95%可信區(qū)間為 1.73～4.94），而正常認(rèn)知對照組為1.41%（95%可信區(qū)間為0.52～2.30）[13]。Sluimer等[14]進(jìn)行的縱向研究顯示AD受試的全腦年萎縮率最大為1.9%，MCI受試為1.2%，隨著全腦年萎縮率的增大，受試向AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增大。向AD轉(zhuǎn)化的MCI轉(zhuǎn)化組與MCI穩(wěn)定組相比較，前者具有更高的海馬年萎縮率3.5%[15]。因此，對MCI患者進(jìn)行縱向隨訪研究可能對揭示疾病的發(fā)展進(jìn)程及演變規(guī)律更加有幫助。

發(fā)現(xiàn)了有結(jié)構(gòu)改變的腦區(qū)，仍需進(jìn)一步探討其腦功能的變化規(guī)律，rs-fMRI可以很好的反映MCI或AD腦功能的變化情況，全面地觀察腦結(jié)構(gòu)與腦功能之間的關(guān)系。

2　rs-fMRI

rs-fMRI主要根據(jù)神經(jīng)元興奮后局部耗氧與血流增幅不一致的原理，通過測量腦血氧水平依賴性（Blood-oxygen-level dependent，BOLD）信號間接反映神經(jīng)元活動，其作為一種新的功能性成像技術(shù)[16]，已廣泛用于各種疾病的研究，尤其是MCI和AD的研究。1995年，Biswal等[17]首先發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下BOLD信號低頻波動在雙側(cè)運(yùn)動腦區(qū)高度對稱，開啟了功能磁共振研究的新紀(jì)元。2004年，Greicius等[18]證明了默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（Default-mode network，DMN）的存在，主要包括后扣帶回、楔前葉、頂下小葉及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、海馬等，并發(fā)現(xiàn)后扣帶回/楔前葉是DMN的中心節(jié)點(diǎn)，前扣帶回和海馬也涵蓋在內(nèi)[19]，DMN成為認(rèn)知領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。

rs-fMRI的研究內(nèi)容包括腦局部自發(fā)活動、腦區(qū)間功能連接和腦網(wǎng)絡(luò)分析三個(gè)層面。其中腦局部自發(fā)活動分析方法主要包括局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）和低頻振蕩振幅分析（Amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）。Zang等[20]提出的ReHo方法刻畫了每個(gè)體素局部范圍內(nèi)與相鄰體素在時(shí)間序列上的相似性，通過計(jì)算每一個(gè)體素與其周圍體素的時(shí)間序列的Kendall和諧系數(shù)，并將這一系數(shù)賦予選定的體素，依次重復(fù)而獲得全腦各區(qū)域局部一致性。有研究證實(shí)DMN在AD和MCI患者的后扣帶回/楔前葉等腦區(qū)ReHo出現(xiàn)異常[21]。ALFF是通過觀察腦部功能活動BOLD信號相對基線變化的幅度，從能量角度反映大腦各區(qū)域在靜息狀態(tài)下自發(fā)活動水平的高低[22]。Han等[23]研究發(fā)現(xiàn)MCI患者ALFF減低區(qū)主要為后扣帶回/楔前葉、前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、海馬/海馬旁回、基底節(jié)和前額葉區(qū)域，ALFF增加區(qū)主要在顳枕葉某些區(qū)域。

功能連接（Functional connectivity，F(xiàn)C）分析是目前最常用的rs-fMRI的研究方法。FC指的是不同功能腦區(qū)BOLD信號自發(fā)活動在時(shí)間序列上的相關(guān)性，因而它實(shí)質(zhì)上是一種統(tǒng)計(jì)描述，反映了不相鄰的腦區(qū)之間功能活動的同步性[24]。腦區(qū)間FC的分析方法主要包括基于種子點(diǎn)的FC分析和獨(dú)立成分分析（Independent component analysis，ICA）方法[25]。Damoiseaux等[26]對AD DMN腦區(qū)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AD患者早期DMN后部連接減弱，而前部和腹部DMN連接增強(qiáng)；隨著疾病進(jìn)展所有網(wǎng)絡(luò)連接均表現(xiàn)減弱。Bai等[4]研究發(fā)現(xiàn)與NC組受試比較，MCI患者基線期后扣帶回/楔前葉功能連接增強(qiáng)，隨著疾病進(jìn)展，功能連接逐漸減弱。DMN在靜息狀態(tài)下激活程度的改變可以作為區(qū)分MCI和正常人的一個(gè)有意義的功能性標(biāo)志，rs-fMRI可以用來區(qū)分正常人和認(rèn)知障礙者。有研究發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)功能網(wǎng)絡(luò)連接的縱向改變能區(qū)分MCI組中的AD轉(zhuǎn)化者，這表明海馬區(qū)域網(wǎng)絡(luò)連接異常與MCI患者早期進(jìn)展相關(guān)[27]。這些研究為理解AD/MCI患者自發(fā)功能網(wǎng)絡(luò)活動提供了重要的理論依據(jù)。研究顯示MCI患者在某些腦區(qū)（如扣帶回后部皮質(zhì)和右側(cè)及左側(cè)額葉眶回、右側(cè)額中回、左側(cè)殼核、右側(cè)尾狀核、左側(cè)顳上回及右側(cè)扣帶回）之間的功能連接減低，而在另一些腦區(qū)（如右側(cè)額下回、左側(cè)梭回、左側(cè)直回、左側(cè)中央前回）間的功能連接增強(qiáng)[28]。

種子點(diǎn)的選擇至關(guān)重要，選擇不同的種子點(diǎn)可以得出不同的結(jié)果，如Wang等[29]以后扣帶回為種子點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)MCI患者DMN中的一些區(qū)域包括額上回、額中回與后扣帶回之間的連接減弱，3年后這些區(qū)域內(nèi)的FC繼續(xù)下降；他們又選取丘腦為種子點(diǎn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)MCI患者雙側(cè)楔葉、枕中回、前額內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、楔前葉、額下回與丘腦之間的FC減弱[30]。ICA方法是一種有效的數(shù)據(jù)驅(qū)動的腦成像數(shù)據(jù)多元分析工具[31]，其將大腦分成若干子網(wǎng)絡(luò)，然后進(jìn)一步分析網(wǎng)絡(luò)內(nèi)腦區(qū)之間或網(wǎng)絡(luò)間的FC[32]。Cha等[33]采用ICA方法，發(fā)現(xiàn)MCI和AD患者左側(cè)后扣帶回、海馬旁回的FC下降。

腦網(wǎng)絡(luò)屬性是指基于圖論的方法，從全局網(wǎng)絡(luò)的角度來研究人腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩?，定量分析腦區(qū)間FC的一種直觀有效的方法[34]。AD患者的功能網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的全局屬性都發(fā)生了顯著變化[35]。Dickerson等[36]提出AD可能是一個(gè)累及多個(gè)大尺度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙的疾病而不是僅僅累及單個(gè)腦區(qū)。Wang等[37]構(gòu)建了AD患者在0.031～0.061Hz頻帶上的rs-fMRI腦功能網(wǎng)絡(luò)，其研究顯示AD患者的FC減弱，且腦功能網(wǎng)絡(luò)的平均路徑長度縮短。上述研究結(jié)果都表明，AD患者的MRI研究可以顯示其腦功能連接及腦功能網(wǎng)絡(luò)的異常變化，且這種腦功能的網(wǎng)絡(luò)變化早于腦結(jié)構(gòu)萎縮。因此，AD被認(rèn)為是一種腦網(wǎng)絡(luò)的失連接疾病[38]。

3　總結(jié)

源于AD的MCI階段就像是腦卒中的TIA階段，冠心病的心絞痛階段，惡性腫瘤的原位癌階段，由于其與AD具有相同的病理生理基礎(chǔ)，這就使得源于AD的MCI發(fā)展為真正AD癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，早期識別并積極干預(yù)是預(yù)防MCI 向AD轉(zhuǎn)化的重要手段。MRI對研究MCI向AD轉(zhuǎn)化起到了重要作用，為其提供了重要的影像學(xué)依據(jù)，并起到了動態(tài)監(jiān)測病情進(jìn)展的作用。MRI也有不足之處，例如檢查時(shí)間偏長、噪音、幽閉恐懼癥者不能檢查、受試者體內(nèi)金屬置入物限制等，這些因素導(dǎo)致一部分患者不能進(jìn)行通常的MRI檢查。如果將MRI檢查與其它成像技術(shù) （如功能近紅外光譜成像fNIRS）或其它標(biāo)記物（如正電子發(fā)射斷層掃描PET檢查）相結(jié)合，可能更加有發(fā)展前景。

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Structural and resting state functional MRI characteristics of patients with m ild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease

LI Yu-xia1,LI Yong-qiu2,SUN Yu1,SHENG Can1,LI Hong-yan1,NIU Hai-jing3,HAN Ying1
(1.Department of Neurology,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China; 2.Department of Neurology,Tangshan Gongren Hospital,Tangshan Hebei 063000,China; 3.State Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning,Beijing Normal University,Beijing 100875,China)

Mild cognitive impairment(MCI)is considered as a transitional stage between normal aging and Alzheimer’s disease(AD).It is a gradually progressing process from MCI to AD dementia.The changes of the structure and function in the process of disease progression can be seen noninvasively using MRI technology,so it has become the focus that studies the conversion of MCI to AD dementia using the technology of MRI.The studies of the structural MRI and the resting state functional MRI from MCI to AD dementia in recent years were reviewed in this paper.It has played an important role for MRI in the study of the conversion from MCI to AD,and it has the effect of dynamic monitoring on the progression at the imaging basis.

Alzheimer disease;Cognition disorders;Magnetic resonance imaging

R745.7；R445.2

A

1008－1062（2016）02－0131－04

2015－05－06

李瑜霞（1980-），女，河北唐山人，主治醫(yī)師。現(xiàn)工作單位為唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。E-mail：304425392@qq.com

韓瓔，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，100053。E-mail：13621011941@163.com

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（項(xiàng)目批號：31371007；81430037；81261120571；30970823）；北京市科委首都市民健康培育項(xiàng)目（基金資助號Z131100006813022）；凱力康醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目，編號：201206006。