童年期逆境與精神分裂癥機(jī)制研究進(jìn)展

陳靜杜亞松

·綜 述·

童年期逆境與精神分裂癥機(jī)制研究進(jìn)展

陳靜*杜亞松*

童年期逆境 精神分裂癥

兒童及青少年期，是大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，在此階段大腦各個(gè)區(qū)域?qū)?yīng)激及創(chuàng)傷的敏感性都增加[9]。從青春期開始，HPA軸活性增加，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平增加，應(yīng)激及憤怒狀態(tài)時(shí)皮質(zhì)醇的分泌也增加[10-11]。通常情況下，HPA軸活性增加以及與此相關(guān)的行為變化將在成年期恢復(fù)。但在一些易感個(gè)體，應(yīng)激或創(chuàng)傷后HPA軸活性的過度增加可能導(dǎo)致其出現(xiàn)精神病性癥狀或障礙。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，最終發(fā)展為精神病性障礙的高危青少年皮質(zhì)醇水平顯著高于沒有發(fā)展為精神病性障礙的高危青少年[12]。因此該研究的負(fù)責(zé)人提出：兒童青少年時(shí)期應(yīng)激所引起的HPA軸活性增加可能促發(fā)易感個(gè)體某些風(fēng)險(xiǎn)基因的表達(dá)，從而引起疾病[13]。

2 童年期逆境與精神分裂癥的腦結(jié)構(gòu)異常

HOY等[14]對(duì)21例首發(fā)精神障礙患者進(jìn)行磁共振檢查，結(jié)果顯示在這些患者中童年期創(chuàng)傷與左側(cè)海馬體積減少以及杏仁核體積減少相關(guān)。CANCEL等[15]對(duì)21例單一用藥且病情穩(wěn)定的精神分裂癥患者及30名正常對(duì)照進(jìn)行磁共振研究，結(jié)果顯示童年期情感忽略與精神分裂癥患者前額葉灰質(zhì)體積呈負(fù)相關(guān)，特別是右背外側(cè)前額葉，推測(cè)童年期情感忽略可能通過改變大腦特定部位的發(fā)育而影響精神分裂癥的精神病理改變[15]。但是該研究為橫斷面研究，無法明確與童年期情感忽略相關(guān)的前額葉灰質(zhì)體積減少是發(fā)生在精神分裂癥起病前還是起病后，該推論還有待進(jìn)一步的前瞻性研究來驗(yàn)證。

3 童年期逆境與精神分裂癥的神經(jīng)遞質(zhì)異常

3.1 多巴胺多巴胺活性增加與精神病性障礙相關(guān)。多巴胺活性增加能引起或惡化精神病性癥狀，多巴胺激動(dòng)劑能引起精神癥狀，多巴胺拮抗劑包括典型抗精神病藥（主要作用于D2受體）及非典型抗精神病藥（部分作用于D2受體）被用于治療精神病性癥狀。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與母鼠分離的大鼠幼崽到成年期時(shí)前額葉皮層和杏仁核多巴胺能活性升高[16]。PRUESSNER等[17]篩查120名健康大學(xué)生，對(duì)報(bào)告童年期母親照料最好的5名受試者和最差的5名受試者進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描，結(jié)果顯示與童年期母親照料最好的受試者相比，報(bào)告童年期母親照料差的健康大學(xué)生在心理應(yīng)激時(shí)，唾液皮質(zhì)醇水平和紋狀體多巴胺水平更高，而且多巴胺和皮質(zhì)醇水平呈正相關(guān)。

因此，有學(xué)者提出[5]：應(yīng)激和早期創(chuàng)傷可能會(huì)引起糖皮質(zhì)激素釋放長期增加，從而導(dǎo)致多巴胺分泌增加，或惡化原來就適應(yīng)不良的多巴胺系統(tǒng)功能，在正性反饋下，多巴胺活性增加能進(jìn)一步增加HPA活性和糖皮質(zhì)激素釋放，這種正性反饋可能是產(chǎn)生精神癥狀的重要機(jī)制，也能解釋早期創(chuàng)傷和精神分裂癥關(guān)系。

3.2 其他神經(jīng)遞質(zhì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，應(yīng)激會(huì)影響谷氨酸、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）和5-羥色胺（sero?tonin,5-hydroxytryptamine,5-HT）的傳遞和受體基因表達(dá)。例如，急性應(yīng)激能增加海馬和其他腦區(qū)谷氨酸水平[18]；應(yīng)激能減少海馬、紋狀體內(nèi)5-HT2A受體mRNA含量[19]。谷氨酸、GABA和5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)在精神分裂癥病理機(jī)制中的作用已得到廣泛接受。因此，有學(xué)者提出：早期創(chuàng)傷可能在精神分裂癥神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常中發(fā)揮作用，從而介導(dǎo)應(yīng)激對(duì)海馬和大腦其他區(qū)域造成的神經(jīng)毒性作用[5]。這一推論也有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

4 童年期逆境與精神分裂癥腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）異常

近年來很多研究發(fā)現(xiàn)BDNF與精神分裂癥密切相關(guān)，精神分裂癥患者背外側(cè)前額葉BDNF蛋白和mRNA水平降低[20]，海馬CA4區(qū)域BDNF蛋白和mRNA水平也顯著降低[21]。而BDNF水平會(huì)因應(yīng)激而降低。THELERITIS等[22]對(duì)首發(fā)精神障礙患者進(jìn)行研究，有童年期軀體虐待史的患者血漿BDNF水平低于無虐待史患者及正常對(duì)照。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示應(yīng)激能減少BDNF mRNA在海馬的表達(dá)[23]。母親剝奪也能產(chǎn)生相似的長期影響[24]。母親的虐待能引起前額葉BDNF mRNA水平長期顯著減少[25]。有學(xué)者推測(cè)BDNF可能通過引起神經(jīng)可塑性適應(yīng)不良的變化而在創(chuàng)傷和精神分裂癥之間起作用[5]。

5 童年期逆境與精神分裂癥炎性細(xì)胞因子異常

近年來精神分裂癥與感染和免疫的關(guān)系越來越受重視[26]。DI NICOLA等[27]研究顯示，首發(fā)精神障礙患者許多炎性細(xì)胞因子的血漿濃度都高于正常對(duì)照，而有童年期創(chuàng)傷的患者腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）mRNA水平顯著高于無創(chuàng)傷的患者。另一項(xiàng)研究顯示，有童年期創(chuàng)傷的精神分裂癥患者白介素-6（interleu?kin,IL-6）和TNF-α水平高于無童年創(chuàng)傷史的患者，而且TNF-α水平與創(chuàng)傷程度相關(guān)[28]。童年期創(chuàng)傷可能影響精神分裂癥的“促炎表型”[5]。

6 童年期逆境與遺傳的相互作用

目前一些研究支持某些基因多態(tài)性可能影響童年期逆境與精神分裂癥的關(guān)系。AAS等[29]對(duì)323例精神分裂癥譜系障礙和雙相障礙患者進(jìn)行研究，探索童年期創(chuàng)傷和BDNF基因Val66Met多態(tài)性與疾病的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，童年期創(chuàng)傷和Met等位基因都與患者BDNF mRNA水平降低相關(guān)，經(jīng)歷童年期高水平創(chuàng)傷且攜帶Met等位基因的患者BDNF mRNA水平較僅攜帶Met等位基因或僅經(jīng)歷高水平童年期創(chuàng)傷的患者更低；攜帶Met等位基因且報(bào)告較多童年期創(chuàng)傷（尤其是軀體虐待和性虐待）的患者，海馬CA2/3和CA4及齒狀回體積顯著減少[29]。他們的另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷高水平童年期創(chuàng)傷且攜帶Met等位基因的精神分裂癥譜系障礙患者和雙相障礙患者與Val/Val純合子患者相比，認(rèn)知功能更差，海馬結(jié)構(gòu)異常更明顯[30]。GREEN等[31]研究童年期逆境及兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（cate?chol-O-methyltransferase，COMT）Val(158)Met多態(tài)性對(duì)精神分裂癥患者（n=617）癥狀及認(rèn)知功能的影響。多元回歸分析結(jié)果顯示對(duì)于陽性癥狀，基因型和童年期軀體忽視有顯著的相互作用；對(duì)于陰性癥狀，基因型和童年期情感忽視有顯著的相互作用。與沒有童年期逆境的Met純合子患者相比，有童年期軀體忽視經(jīng)歷的Met純合子患者陽性癥狀更重，而有童年期情感忽視經(jīng)歷的Met純合子患者陰性癥狀更重[31]。另一項(xiàng)研究顯示，經(jīng)歷高水平童年期創(chuàng)傷且5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子區(qū)域SLC6A4多態(tài)性ss純合型的精神病性障礙患者認(rèn)知功能顯著較其他患者差[32]。上述研究結(jié)果提示，諸如童年期逆境之類的環(huán)境因素可能與遺傳易感因素共同作用，從而促進(jìn)精神分裂癥的發(fā)生。

有研究發(fā)現(xiàn)在首發(fā)精神分裂癥患者中經(jīng)歷高水平童年期虐待和創(chuàng)傷者長散在重復(fù)序列-1（long interspersed nuclear element，LINE-1）甲基化水平較低，童年期逆境可能與首發(fā)精神分裂患者總的甲基化水平降低有關(guān)[33]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)幼年時(shí)被母親虐待的大鼠BDNF基因DNA甲基化水平發(fā)生改變，從而引起前額葉BDNF mRNA表達(dá)減少，并發(fā)現(xiàn)BDNF基因DNA甲基化水平的改變從嬰兒期一直持續(xù)到成年期[34]。這些DNA甲基化改變可能是童年創(chuàng)傷導(dǎo)致精神分裂癥相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)異常的表觀遺傳機(jī)制。

7 小結(jié)

大量證據(jù)支持童年期逆境與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。童年期逆境可能通過HPA軸功能異常、神經(jīng)遞質(zhì)異常等機(jī)制引起精神分裂癥。早期應(yīng)激或創(chuàng)傷可能通過特定的表觀遺傳作用，如不同基因DNA甲基化改變（如BDNF基因），而引起與精神分裂癥有關(guān)的神經(jīng)生化改變。這些假說都有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

[1]SIDELI L,MULE A,LA BARBERA D,et al.Do child abuse and maltreatment increase risk of schizophrenia[J].Psychiatry Inves?tig,2012,9(2):87-99.

[2]BONOLDI I,SIMEONE E,ROCCHETTI M,et al.Prevalence of self-reported childhood abuse in psychosis:a meta-analysis of retrospective studies[J].Psychiatry Res,2013,210(1):8-15.

[3]JANSSEN I,KRABBENDAM L,BAK M,et al.Childhood abuse as a risk factor for psychotic experiences[J].Acta Psychiatr Scand,2004,109(1):38-45.

[4]蘇林雁.兒童期經(jīng)歷和精神疾病[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2014,40(10):577-579.

[5]RUBY E,POLITO S,MCMAHON K,et al.Pathways Associating Childhood Trauma to the Neurobiology of Schizophrenia[J]. Front Psychol Behav Sci,2014,3(1):1-17.

[6]MARTISOVA E,SOLAS M,HORRILLO I,et al.Long lasting ef?fects of early-life stress on glutamatergic/GABAergic circuitry in the rat hippocampus[J].Neuropharmacology,2012,62(5-6): 1944-1953.

[7]AISA B,TORDERA R,LASHERAS B,et al.Cognitive impair?ment associated to HPA axis hyperactivity after maternal separa?tion in rats[J].Psychoneuroendocrinology,2007,32(3):256-266.

[8]FRODL T,O'KEANE V.How does the brain deal with cumula?tive stress?A review with focus on developmental stress,HPA ax?is function and hippocampal structure in humans[J].Neurobiol Dis,2013,52(4):24-37.

[9]PAUS T,KESHAVAN M,GIEDD JN.Why do many psychiatric disorders emerge during adolescence[J].Nat Rev Neurosci, 2008,9(12):947-957.

[10]WALKER E F,SABUWALLA Z,HUOT R.Pubertal neuromatu?ration,stress sensitivity,and psychopathology[J].Dev Psycho?pathol,2004,16(4):807-824.

[11]ADAM E K.Transactions among adolescent trait and state emo?tion and diurnal and momentary cortisol activity in naturalistic settings[J].Psychoneuroendocrinology,2006,31(5):664-679.

[12]WALKER EF,BRENNAN PA,ESTERBERG M,et al.Longitudi?nal changes in cortisol secretion and conversion to psychosis in at-risk youth[J].J Abnorm Psychol,2010,119(2):401-408.

[13]WALKER E F,TROTMAN H D,PEARCE B D,et al.Cortisol Levels and Risk for Psychosis:Initial Findings from the North American Prodrome Longitudinal Study[J].Biol Psychiatry, 2013,74(6):410-417.

[14]HOY K,BARRETT S,SHANNON C,et al.Childhood trauma and hippocampal and amygdalar volumes in first-episode psycho? sis[J].Schizophr Bull,2012,38(6):1162-1169.

[15]CANCEL A,COMTE M,TRUILLET R,et al.Childhood neglect predicts disorganization in schizophrenia through grey matter de?crease in dorsolateral prefrontal cortex[J].Acta Psychiatr Scand, 2015,132(4):244-256.

[16]RENTESI G,ANTONIOU K,MARSELOS M,et al.Early mater?nal deprivation-induced modifications in the neurobiological, neurochemical and behavioral profile of adult rats[J].Behav Brain Res,2013,244(244):29-37.

[17]PRUESSNER JC,CHAMPAGNE F,MEANEY MJ,et al.Dopa?mine release in response to a psychological stress in humans and its relationship to early life maternal care:a positron emission to?mography study using[11C]raclopride[J].J Neurosci,2004,24 (11):2825-2831.

[18]KIM S Y,JANG E J,HONG K S,et al.Acute restraint-mediated increases in glutamate levels in the rat brain:an in vivo1H-MRS study at 4.7 T.[J].Neurochem Res,2012,37(4):740-748.

[19]房圓,肖世富,肖澤萍,等.急性應(yīng)激大鼠不同腦區(qū)及外周血5-羥色胺受體mRNA的表達(dá)[J].中華精神科雜志,2012,45 (6):364-367.

[20]WEICKERT CS,HYDE TM,LIPSKA BK,et al.Reduced brain-derived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with schizophrenia[J].Mol Psychiatry,2003,8(6):592-610.

[21]THOMPSON RAY M,WIECKERT CS,WYATT E,et al.De?creased BDNF,trkB-TK+and GAD67 mRNA expression in the hippocampus of individuals with schizophrenia and mood disor?ders[J].J Psychiatry Neurosci,2011,36(3):195-203.

[22]THELERITIS C,FISHER HL,SH?FER I,et al.Brain derived Neurotropic Factor(BDNF)is associated with childhood abuse butnotcognitive domainsin firstepisode psychosis[J]. Schizophr Res,2014,159(1):56-61.

[23]KOZLOVSKY N,MATAR M A,KAPLAN Z,et al.Long-term down-regulation of BDNF mRNA in rat hippocampal CA1 subre?gion correlates with PTSD-like behavioural stress response[J]. Int J Neuropsychoph,2007,10(6):741-758.

[24]BAI M,ZHU X,ZHANG Y,et al.Abnormal hippocampal BDNF and miR-16 expression is associated with depression-like behav?iors induced by stress during early life[J].PLoS One,2012,7 (10):e46921.

[25]ROTH TL,LUBIN FD,FUNK AJ,et al.Lasting epigenetic influ?ence of early-life adversity on the BDNF gene[J].Biol Psychia?try,2009,65(9):760-769.

[26]高可潤,禹順英.精神分裂癥的感染與免疫學(xué)研究進(jìn)展[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2011,37(9):574-576.

[27]DI NICOLA M,CATTANEO A,HEPGUL N,et al.Serum andgene expression profile of cytokines in first-episode psychosis [J].Brain Behav Immun,2013,31(7):90-95.

[28]DENNISON U,MCKERNAN D,CRYAN J,et al.Schizophrenia patients with a history of childhood trauma have a pro-inflamma?tory phenotyp[J].Psychol Med,2012,42(9):1865-1871.

[29]AAS M,HAUKVIK UK,DJUROVIC S,et al.Interplay between childhood trauma and BDNF val66met variants on blood BDNF mRNA levels and on hippocampus subfields volumes in schizo?phrenia spectrum and bipolar disorders[J].J Psychiatr Res, 2014,59(1):14-21.

[30]AAS M,HAUKVIK UK,DJUROVIC S,et al.BDNF val66met modulates the association between childhood trauma,cognitive and brain abnormalities in psychoses[J].Prog Neuropsychophar?macol Biol Psychiatry,2013,46(4):181-188.

[31]GREEN MJ,CHIA TY,CAIRNS MJ,et al.Catechol-O-methyl?transferase(COMT)genotype moderates the effects of childhood trauma on cognition and symptoms in schizophrenia[J].J Psychi?atr Res,2014,49(1):43-50.

[32]AAS M,DJUROVIC S,ATHANASIU L,et al.Serotonin trans?porter gene polymorphism,childhood trauma,and cognition inpa?tients with psychotic disorders[J].Schizophr Bull,2012,38(1): 15-22.

[33]MISIAK B,SZMIDA E,KARPI?SKI P,et al.Lower LINE-1 methylation in first-episode schizophrenia patients with the histo?ry of childhood trauma[J].Epigenomics,2015,7(8):1275-1285.

[34]ROTH L,LUBIN FD,FUNK AJ,et al.Lasting epigenetic influ?ence of early-life adversity on the BDNF gene[J].Biol Psychia?try,2009,65(9):760-769.

1 童年期逆境與精神分裂癥的HPA軸功能異常

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.012

（E-mail：yasongdu@163.com）

R749.3 (

2016-04-11）

A （責(zé)任編輯:肖雅妮）

很多回顧性的研究都發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者童年期創(chuàng)傷的發(fā)生率很高[1]。Meta分析顯示精神障礙患者童年期性虐待、軀體虐待及情感虐待的發(fā)生率分別為26.3%（95% CI：21.2%～32.2%）、38.8%（95%CI：36.2%～42.4%）和34%（95%CI：29.7%～38.5%）[2]。一項(xiàng)隨訪2年的前瞻性調(diào)查（n=4045）顯示，童年期創(chuàng)傷顯著增加成年期出現(xiàn)陽性精神癥狀的風(fēng)險(xiǎn)（OR=11.5，95%CI：2.6～51.6）[3]。童年期逆境不僅增加罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)，還與更早的首發(fā)年齡、更嚴(yán)重的臨床癥狀及認(rèn)知功能損害等相關(guān)[1]。因此，探索童年期逆境通過何種機(jī)制影響精神分裂癥的起病及臨床癥狀對(duì)于早期預(yù)防及干預(yù)精神分裂癥有重要的意義[4]。目前國內(nèi)外已進(jìn)行不少探索童年期逆境對(duì)精神分裂癥影響背后機(jī)制的臨床及基礎(chǔ)研究，主要認(rèn)為童年期逆境可能與下丘腦—垂體—腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能紊亂、不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能異常及海馬損傷等因素相互作用，從而影響精神分裂癥的起病[5]。本文旨在綜述童年期逆境與精神分裂癥機(jī)制研究方面的新進(jìn)展。

動(dòng)物母嬰長期分離常常被用來模擬人類的童年期逆境。研究顯示，大鼠幼崽長期和母鼠分離后會(huì)出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素水平增高以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的升高[6]，從而導(dǎo)致海馬內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）水平下降[7]，這樣海馬至HPA軸的負(fù)反饋就減少。HPA軸功能過度活躍又會(huì)使個(gè)體對(duì)環(huán)境中的應(yīng)激感應(yīng)過度，進(jìn)一步促進(jìn)海馬的神經(jīng)毒性[6]。同樣，研究也發(fā)現(xiàn)在各個(gè)年齡階段的受試者中，童年期逆境都與海馬體積降低及HPA軸功能異常相關(guān)[8]。

* 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心兒童青少年精神科（上海 200030）