抗血管生成藥物作用機(jī)制研究進(jìn)展

張夢澤，陳錦文，2，胡 健，3，鐵 璐

（1.北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100191；2.北京醫(yī)院內(nèi)科，北京 100730；3.北京大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，北京 100034）

抗血管生成藥物作用機(jī)制研究進(jìn)展

張夢澤1，陳錦文1，2，胡 健1，3，鐵 璐1

（1.北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100191；2.北京醫(yī)院內(nèi)科，北京 100730；3.北京大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，北京 100034）

血管生成是成人體內(nèi)血管形成的一種主要方式。血管生成異?？捎绊懚喾N疾病的進(jìn)程，如惡性腫瘤、糖尿病視網(wǎng)膜病變和年齡相關(guān)性黃斑變性等；而抗血管生成藥物對于上述疾病的治療具有重要意義。抗血管生成藥物可分為內(nèi)源性血管生成抑制劑和間接血管生成抑制劑。前者通過降低某些血管活性因子（如血管內(nèi)皮生長因子）的活性抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和（或）遷移，后者可通過間接降低某些血管活性因子的水平、減少原癌基因的表達(dá)、干預(yù)微環(huán)境、抑制炎癥反應(yīng)等多種方式影響血管生成。本綜述主要闡述抗血管生成藥物的分類及作用機(jī)制，對惡性腫瘤及多種眼科疾病的治療具有重要意義。

血管生成；血管內(nèi)皮生長因子；腫瘤；抗血管生成藥物

血管生長主要包括血管發(fā)生和血管生成（an?giogenesis）2種方式。血管發(fā)生存在于胚胎階段，由中胚層來源的成血管細(xì)胞分化而來；血管生成特指在已有的血管上以出芽的方式形成新的毛細(xì)血管，是一個動態(tài)過程，受機(jī)體的嚴(yán)密調(diào)控。病理情況下，如在惡性腫瘤和視網(wǎng)膜病變等多種疾病中，血管生成可被異常激活，而抗血管治療則對于上述疾病具有重要意義［1］。近年，對于抗血管生成藥物的研究大多集中于如何阻斷血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）相關(guān)通路，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)多種相關(guān)藥物上市應(yīng)用于臨床。根據(jù)其作用方式，抗血管生成藥物大體可以分為內(nèi)源性血管生成抑制劑和間接血管生成抑制劑。本綜述主要闡述抗血管生成藥物的分類及作用機(jī)制。

1 內(nèi)源性血管生成抑制劑

內(nèi)源性血管生成抑制劑包括血管抑素、內(nèi)皮抑素、癌抑素（坎斯他汀，canstatin）和腫瘤抑素等多種內(nèi)源性分子，它們均是細(xì)胞外基質(zhì)水解后的片段。其中內(nèi)皮抑素是膠原蛋白ⅩⅧ的水解片段，可干擾VEGF及其受體激活的下游通路，降低轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達(dá)，并減少腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而抗血管生成。2014年Hutzen等［2］以腺病毒介導(dǎo)的內(nèi)皮抑素和血管抑素感染髓母細(xì)胞瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素和血管抑素均可延長髓母細(xì)胞瘤小鼠的存活時間。目前，美國FDA已批準(zhǔn)重組人血管內(nèi)皮抑素用于治療非小細(xì)胞性肺癌。

2 間接血管生成抑制劑

間接血管生成抑制劑主要包括某些傳統(tǒng)化療藥物、VEGF/VEGF受體（VEGF receptor，VEGFR）的分子靶向藥物、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）/FGF受體（FGF receptor，F(xiàn)GFR）的分子靶向藥物、原癌基因的分子靶向藥物、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）抑制劑、腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的分子靶向藥物、細(xì)胞間黏附分子的靶向藥物和抗炎藥物等。

2.1 化療藥物

目前發(fā)現(xiàn)，常規(guī)化療藥物除了可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，還具有抑制血管生成的作用。越來越多的證據(jù)表明，節(jié)拍化療（metronomic chemother?apy）可通過激活免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞休眠并抑制血管生成來治療腫瘤。如紫杉醇可減少乳腺腫瘤組織中的血管生成，環(huán)磷酰胺也可抑制血管生成，它們對于多發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤均有較好的療效。但長期節(jié)拍化療會產(chǎn)生較嚴(yán)重的副作用，如增加兒童和成人白血病的發(fā)病率等［3］。

2.2 VEGF/VEGFR的分子靶向藥物

VEGF/VEGFR的分子靶向藥物主要包括VEGF中和抗體，如貝伐珠單抗（bevacizumab）和雷尼珠單抗（ranibizumab）；VEGF抑制劑，如培加他尼（pegaptanib）；可溶性VEGFR，如阿柏西普（af?libercept）和選擇性VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，如舒尼替尼（sunitinib）。貝伐珠單抗是人源化抗VEGF單抗，可與VEGF-A結(jié)合，減少內(nèi)皮細(xì)胞上VEGF和VEGFR的結(jié)合，從而降低腫瘤新生血管的直徑、密度和通透性，增強(qiáng)化療效果［4］。目前，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性腎癌和非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤。此外，還可用于治療滲出性老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈閉塞和脈絡(luò)膜血管異常等各種眼科疾病。雷尼珠單抗是人源化抗VEGF單抗，可防止VEGF與VEGFR-2的胞外區(qū)結(jié)合，阻斷VEGF的下游通路，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而達(dá)到抗腫瘤的作用［5］。它也可治療某些眼科疾病，如向玻璃體內(nèi)注射雷尼珠單抗可以抑制血管生成，治療視網(wǎng)膜靜脈分支阻塞所導(dǎo)致的黃斑水腫。然而貝伐珠單抗和雷尼珠單抗均存在一定的局限性，前者致高血壓、動脈粥樣硬化和休克的風(fēng)險(xiǎn)更高，后者價格則更為昂貴［6］。

VEGF抑制劑培加他尼具有特殊的三維結(jié)構(gòu)，主要與VEGF-165（VEGF-A的異構(gòu)體）結(jié)合，抑制該異構(gòu)體與VEGFR-2結(jié)合，阻斷VEGF-165的下游通路，從而抑制血管生成，已被批準(zhǔn)用于治療眼科疾?。?］。阿柏西普是可溶性VEGFR，可與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子結(jié)合，美國FDA批準(zhǔn)其用于結(jié)直腸癌和腎細(xì)胞癌的治療［7-8］。酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼除了抑制VEGFR，還可抑制其他多種酪氨酸激酶，如血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDG? FR）和FMS樣酪氨酸激酶3等，目前舒尼替尼已被FDA批準(zhǔn)用于治療胃腸道間充質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤［9］。

雖然上述藥物均有一定的臨床療效，但是靶向VEGF/VEGFR的抗血管生成治療仍存在一些問題，其中的一個關(guān)鍵問題就是易產(chǎn)生耐藥性［8］。研究表明，長期使用VEGF抑制劑會導(dǎo)致促血管生成分子，如FGF、血小板衍生生長因子（platelet-de?rived growth factor，PDGF）、血管緊張素和依夫素（ephrin）表達(dá)上調(diào)。若能同時阻斷多條促血管生成的分子通路則有可能減少耐藥性的產(chǎn)生［10］。

2.3 FGF/FGFR的分子靶向藥物

近年來，F(xiàn)GF/FGFR的分子靶向藥物也受到重視。FGF和FGFR可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和分化進(jìn)而影響血管生成；通過應(yīng)用抗體阻斷FGF和FGFR的結(jié)合，或采用小分子化合物抑制FGFR的活性，抑或通過別構(gòu)調(diào)節(jié)劑結(jié)合FGFR胞外域，均可抑制FGF/FGFR信號通路。FGFR抑制劑，如AZD4547可阻斷FGF與FGFR-1，F(xiàn)GFR-2和FGFR-3的結(jié)合，泊那替尼（ponatinib）可阻斷FGF異構(gòu)體和FGFR的結(jié)合，它們均能抑制惡性腫瘤的血管生成，減少腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移［11-13］。此外，臨床研究表明，F(xiàn)GF靶向治療可能會減輕耐藥性的產(chǎn)生。例如，VEGF靶向治療失敗后，使用布立伐尼（brivanib）同時抑制VEGFR和FGFR，可減少腫瘤轉(zhuǎn)移并抑制血管生成［14］。而多韋替尼（dovitinib）可同時抑制FGFR，VEGFR和PDGFR 3種受體，該藥可作用于內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，抑制血管生成，降低腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段［14-16］。

2.4 原癌基因的分子靶向藥物

目前發(fā)現(xiàn)多種原癌基因的分子靶向藥物均具有抗血管生成的作用。達(dá)沙替尼（dasatinib）是酪氨酸激酶抑制劑，可作用于Src激酶家族，并調(diào)節(jié)VEGF和白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8）的活性，從而影響細(xì)胞分化、黏附和運(yùn)動，抑制血管生成［17］。達(dá)沙替尼已被FDA批準(zhǔn)用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病。然而，Baro等［18］發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼聯(lián)合西妥昔單抗（cetuximab）則可能通過增加DNA合成及血管生成而促進(jìn)腫瘤生長。因此，達(dá)沙替尼對于血管生成的作用仍有待進(jìn)一步研究。除直接干擾原癌基因外，抑制某些和原癌基因相關(guān)的分子或信號通路，如熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）和26S蛋白酶體，也可影響血管生成。分子伴侶HSP90可保護(hù)惡性腫瘤中某些癌基因蛋白免受降解。研究顯示，HSP90抑制劑NVP-AUY922可發(fā)揮抗腫瘤作用，同時也影響多條促血管生成通路，減少VEGF生成［19-20］。26S蛋白酶體的抑制劑波替單抗（硼替佐米，bortezomib）對血管生成的抑制作用呈劑量依賴性，可減少IL-6和VEGF的表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和毛細(xì)血管的形成。研究顯示，硼替佐米對于多種惡性腫瘤均有較好的治療效果，目前已被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤。然而對于惡性膠質(zhì)瘤，單獨(dú)使用波替單抗無明顯療效，若聯(lián)合使用貝伐珠單抗則可顯著減緩惡性膠質(zhì)瘤的生長，且效果強(qiáng)于單獨(dú)應(yīng)用貝伐珠單抗［21］。

2.5 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

侵襲性惡性腫瘤會增加內(nèi)源性MMP的表達(dá)，其中MMP-2，MMP-9，MMP-3和MMP-7等表達(dá)均增高。因此，MMP抑制劑也成為了研究熱點(diǎn)。然而MMP非選擇性抑制劑的毒性較大，且抑瘤效果不理想，并可促進(jìn)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移［22-23］。因此，目前研究更關(guān)注于內(nèi)源性MMP抑制劑和針對某一特定MMP的單抗［24］。dx-2400是MMP-14的單抗，可抑制MMP-14的作用，并減少由MMP-14活化的MMP-2，從而抑制血管生成，減緩惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移灶的形成［25］。

2.6 腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的分子靶向藥物

腫瘤基質(zhì)細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，與腫瘤血管生成密切相關(guān)。腫瘤基質(zhì)細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及多種免疫細(xì)胞等，可以分泌多種調(diào)節(jié)血管生成的細(xì)胞因子。目前發(fā)現(xiàn)，抑制其中的巨噬細(xì)胞浸潤可減少血管生成，延緩惡性腫瘤的進(jìn)展。Giraudo等［25］發(fā)現(xiàn)，氨基雙膦酸酯（aminobisphosphonate）可減少巨噬細(xì)胞的募集，抑制血管生成，對宮頸癌及其癌前病變治療效果良好。唑來膦酸（zoledronic acid）是強(qiáng)效的含氮雙磷酸鹽，可減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換為M1型，降低VEGF的產(chǎn)生，抑制血管生成［25］。

2.7 細(xì)胞間黏附分子的分子靶向藥物

細(xì)胞間黏附分子是介導(dǎo)細(xì)胞和鄰近細(xì)胞或與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的大分子。許多細(xì)胞黏附分子，如整合素αVβ3、E-選擇素、N-鈣黏素和VE-鈣黏素，均與惡性腫瘤的血管生成有關(guān)。其中整合素與基質(zhì)衍生物結(jié)合后可破壞細(xì)胞間連接，并抑制細(xì)胞生存、遷移及增殖等相關(guān)的信號通路，提示整合素拮抗劑及其單抗可用于治療惡性腫瘤［26］。西侖吉肽（cilengitide）是整合素拮抗劑，含有精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）序列，可被整合素識別并結(jié)合，影響整合素αVβ3同其配體的結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤的作用，目前處于對惡性膠質(zhì)瘤Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。伏洛昔單抗（volociximab）是一種高親和力的IgG4嵌合單抗，可與整合素αvβ1特異性結(jié)合，抑制血管生成，目前進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其對于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的作用備受關(guān)注［27］。

2.8 抗炎藥物

活化的白細(xì)胞可產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和生物酶，以級聯(lián)瀑布式反應(yīng)誘導(dǎo)血管生成。炎癥所致的血管生成可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)展，其靶向藥物也可用于惡性腫瘤的治療。環(huán)氧合酶（cyclooxygen?ase，COX）抑制劑可降低COX的代謝產(chǎn)物前列腺素及多種促血管生成因子的水平，如VEGF、bFGF和趨化因子CXC家族，具有顯著的抗炎和抗腫瘤作用［28-29］。如布洛芬（ibuprofen）可降低腫瘤的發(fā)病率和死亡率，但因其副反應(yīng)（如胃腸道反應(yīng)等）而使用受限；修飾后的磷酸丁醇（修飾）布洛芬〔p-布洛芬，phospho-butanol（-modified）ibuprofen〕可保留其抗炎及抗腫瘤活性，同時減少副反應(yīng)的發(fā)生［29］。

3 結(jié)語

綜上所述，抗血管生成藥物可分為內(nèi)源性血管生成抑制劑和間接血管生成抑制劑。前者可通過降低某些血管活性因子（如VEGF）的活性抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和（或）遷移。后者可通過降低某些血管活性因子的水平、減少原癌基因的表達(dá)、影響微環(huán)境和抑制炎癥反應(yīng)等多種方式影響血管生成。

如今，腫瘤的抗血管生成治療一直被寄予厚望，有些藥物已被批準(zhǔn)上市，有的正處于臨床試驗(yàn)階段。研究顯示，將某些抗血管生成藥物與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)用時療效顯著，但也存在許多問題，如毒性增加或易產(chǎn)生耐藥性等。其中耐藥性可能與機(jī)體代償性產(chǎn)生更多促血管生成分子有關(guān)。因此，研究者應(yīng)關(guān)注腫瘤微環(huán)境的動態(tài)變化等。盡管仍有許多問題亟待解決，然而隨著研究的深入，血管生成相關(guān)藥物的研究及應(yīng)用將有可能為多種惡性腫瘤和視網(wǎng)膜病變的患者帶來福音。

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Progress in mechanism of antiangiogenic agents

ZHANG Meng-ze1，CHEN Jin-wen1，2，HU Jian1，3，TIE Lu1
（1.Department of Pharmacology，School of Basic Medical Sciences，Peking University，Beijing 100191，China；2.Department of Internal Medicine Beijing Hospital，Beijing 100730，China；3.Department of Anesthesiology，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China）

Angiogenesis is the main process of new vessel formation in adults.Antiangiogenic therapy has been shown to be beneficial in numerous diseases，including cancers，diabetic retinopa?thy and age-related macular degeneration.Angiogenesis inhibitor（antiangiogenics）could be divided into two classes：endogenous inhibitors of angiogenesis and indirect inhibitors of angiogenesis.Endog?onous inhibitors suppress angiogenesis through the down-regulation of endogenous factors，such as vascular endothelial growth factor（VEGF）.Indirect inhibitors suppress angiogenesis by different path?ways，including indirect inhibition of VEGF or fibroblast growth factor，reduction in activated onco?genes，and alteration of microenvironment and inflammation.This review mainly discusses the molecu?lar mechanism of angiogenesis and the pathogenesis of related diseases，and emphasizes the value of antiangiogenics for these diseases.

angiogenesis；vascular endothelial growth factors；tumor；antiangiogenic agents

TIE Lu，E-mail：tielu@bjmu.edu.cn，Tel：（010）82801890

R961；R364

A

1000-3002-（2016）10-1120-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.10.006

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81373405）；National Natural Science Foundation of China（30901803）；the Fund for Fostering Talents in Basic Science of the National Natural Science Foundation of China（J1030831/J0108）；Beijing Higher Education Young Elite Teacher Project（YETP0053）；Leading Academic Discipline Project of Beijing Education Bureau（BMU20110254）；and the Fund of Janssen Research Council China（JRCC2011）

2016-03-10 接受日期：2016-08-04）

（本文編輯：齊春會）

國家自然科學(xué)基金（81373405）；國家自然科學(xué)基金（30901803）；國家基礎(chǔ)科學(xué)人才培養(yǎng)基金（J1030831/ J0108）；北京市支持中央高校共建項(xiàng)目——青年英才計(jì)劃（YETP0053）；北京市重點(diǎn)學(xué)科基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（BMU20110254）；楊森科學(xué)研究委員會中國分會研究基金（JRCC2011藥理01）

張夢澤，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)長學(xué)制（八年制）學(xué)生，主要從事分子藥理學(xué)研究。

鐵 璐，E-mail：tielu@bjmu.edu.cn，Tel：（010）82801890