衰老過程中炎癥相關的信號傳導通路研究進展

王珂欣，高 麗，周玉枝，秦雪梅

（山西大學1.中醫(yī)藥現代研究中心，2.化學化工學院，山西太原 030006）

衰老過程中炎癥相關的信號傳導通路研究進展

王珂欣1，2，高 麗1，周玉枝1，秦雪梅1

（山西大學1.中醫(yī)藥現代研究中心，2.化學化工學院，山西太原 030006）

衰老是一個復雜的過程，是多因素共同作用的結果。越來越多的研究表明，炎癥相關信號傳導通路對衰老過程的調節(jié)具有重要作用，其中抑制NF-κB、西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白（TOR）、晚期糖基化終末產物受體（RAGE）和胰島素信號通路，及激活抗衰老酶sirtuins家族成員沉默信息調節(jié)因子1（Sirt1）等均能不同程度地調控炎癥，延緩衰老。NF-κB作為炎癥信號通路的分子開關，能與其他通路相互關聯(lián)，在調控炎性衰老方面起著核心作用。本文將對NF-κB、抗衰老酶蛋白家族、TOR、RAGE、Notch受體和胰島素等炎癥相關信號通路在調控衰老過程中的作用進行綜述。

衰老；炎癥；NF-κB；信號通路

衰老并非疾病，而是一種客觀規(guī)律，是人體成年后組織和器官功能隨年齡增長而產生進行性衰退的結果。目前衰老機制尚不明確，相關的學說包括自由基學說、細胞突變學說、基因程控學說和免疫衰老學說等［1］，其中炎癥反應在調控衰老機制方面起著重要作用。

在衰老過程中，天然免疫被激活并產生促炎介質，這個過程稱為炎性衰老［2］。大量證據表明，衰老能產生促炎表型，其中白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-6和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等典型炎癥標志物水平的升高均能指征衰老。衰老與炎癥是相互作用的，衰老過程常伴隨炎癥穩(wěn)態(tài)失衡，而炎癥又可導致衰老，因此有學者建議把慢性炎癥作為衰老的生物標志物［3］，可見炎癥在衰老進程中扮演著重要角色。

炎癥相關信號傳導通路在調控衰老過程中具有重要作用，其中NF-κB、抗衰老酶家族、西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白〔target of sirolimus（Rapamycin），TOR〕、晚期糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）、Notch和胰島素等信號通路能通過多種途徑調控炎癥（圖1），最終影響衰老進程。在這些信號通路中，NF-κB信號通路的激活在衰老過程中起核心作用?；罨顾ダ厦傅鞍准易逯谐聊畔⒄{節(jié)因子1（silent information regulator 1，Sirt1）通路，以及抑制TOR、RAGE和胰島素等通路均可抑制NF-κB，從而抑制炎癥反應，延緩衰老。

1 炎癥信號通路的分子開關NF-κB

NF-κB作為一種核轉錄因子，能被多種病理因素激活，參與調控眾多炎癥因子基因表達，是多種促炎基因轉錄的必需因子［4］。大量研究顯示，NF-κB通路涉及組織應激和損傷、細胞分化和凋亡、機體防御反應等過程［5］。

經典的NF-κB信號通路是當細胞受到促炎因子、病原體和生長因子等刺激后，激活NF-κB抑制劑（inhibitor of NF-κB，IκB）激酶（IκB kinase，IKK）并使IκB蛋白（IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBe和Bcl3）磷酸化。IκB即發(fā)生多泛素化反應，再被蛋白酶體降解，隨后NF-κB被轉移到細胞核中，從而調控炎性基因等基因的表達，這是NF-κB作為轉錄因子的基本作用機制［6］（圖2A）。另一條NF-κB信號通路是當細胞受到刺激時，P52/RelB復合物中的P52磷酸化，使其自身局部水解，從而使P52/RelB釋放進入核內，促使基因轉錄反應的發(fā)生，活化NF-κB信號通路［7］（圖2B）。

圖1衰老過程中炎癥相關的信號通路.Raptor（S792）：mTOR調節(jié)相關蛋白（磷酸絲氨酸792）；Pras40：富含脯氨液分子量為40 kuAkt底物，即蛋白激酶B（PKB/AKT）作用的底物；mLST8（GβL）：哺乳動物重組G蛋白β亞基樣蛋白；4eBP：真核細胞翻譯起始因子4E結合蛋白；S6k：S6，核糖體蛋白S6激酶；IRS-1：胰島素受體底物-1；AKT：蛋白激酶B；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶；AMPK：單磷酸腺苷激活蛋白激酶；AGE：晚期糖基化終產物；ERK：細胞外信號調節(jié)激酶；MAPK：絲裂原激活蛋白激酶；NADPH：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；ROS：活性氧；ADAM：CBF1/無毛抑制蛋白/Lag-1，即金屬蛋白酶解離素；Notch胞內域；CSL：轉錄復合因子蛋白；Maml：主導控制樣蛋白.

圖2 NF-κB經典信號通路（A）和NF-κB其他信號通路（B）. IκB：NF-κB抑制劑；IKK：IκB激酶.

Helenius等［8］發(fā)現，NF-κB成分P52和P65在衰老的嚙齒動物組織細胞核中顯著增加。Laguire等［9］研究表明，NF-κB與肌肉分解代謝和合成代謝途徑相關，并可能參與年齡相關的肌肉分化。Kim等［10］論述熱量限制延緩衰老的機制與NF-κB、抗衰老酶蛋白家族Sirt1等炎癥基因的表達調控密切相關。此外，在衰老相關的骨質疏松及流失的轉基因小鼠中發(fā)現，抑制NF-κB可防止骨骼衰老及炎癥［11］。以上研究表明，NF-κB是與衰老密切相關的調節(jié)因子，抑制NF-κB信號通路有助于延緩衰老及衰老相關疾病的發(fā)生。

NF-κB信號通路與衰老相關的其他信號通路如Sirt、哺乳動物TOR（mammalian TOR，mTOR）、RAGE、胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、TNF-α、P53和DNA損傷等聯(lián)系非常密切，從而參與調控眾多炎癥因子基因的表達，形成影響衰老的網絡體系。由此可見，炎癥信號通路的分子開關NF-κB在調節(jié)衰老過程中起著核心作用，分別以直接或間接的方式影響衰老進程。

2 炎癥中抗衰老酶蛋白家族與衰老

抗衰老酶蛋白家族是一組可調控生物壽命的Ⅲ類組蛋白去乙?；?。抗衰老酶蛋白家族有7個成員：Sirt1～Sirt7，每種蛋白分別對應不同的細胞靶標和細胞定位。這些成員在調節(jié)凋亡、脂肪和肌肉分化、能量消耗和糖原異生等生物過程中具有重要作用，是衰老和衰老相關疾病如糖尿病、代謝綜合征和神經退行性疾病的重要調節(jié)劑［12］，其中對Sirt1和Sirt6的研究比較深入。

Sirt1通過多種信號通路參與炎癥反應、新陳代謝、細胞增殖、凋亡和衰老等過程。過表達Sirt1基因能延長果蠅等多個物種的壽命，抗衰老藥物白藜蘆醇是Sirt1的強效激活劑，且白藜蘆醇能增強Sirt1介導的抗炎反應，這可能與其抗衰老作用相關［13］。Gao等［14］研究表明，紅景天能延長D-半乳糖致衰老大鼠的壽命，其抗衰老機制可能是通過上調Sirt1，從而抑制NF-κB轉錄活性實現的。Kauppinen等［15］等發(fā)現，在急性炎癥時，Sirt1通過激活單磷酸腺苷激活蛋白激酶（adenosine 5′-monophos?phate-activated protein kinase，AMPK）、過氧化物酶體增殖因子激活受體（peroxisome proliferator activatived receptor，PPAR），從而抑制NF-κB，減緩炎癥反應。Xie等［16］認為，Sirt1對體內外的炎癥反應起負向調節(jié)作用，而NF-κB正是其中一個靶點。

Sirt6是哺乳動物抗衰老酶蛋白家族重要成員，能調節(jié)DNA損傷修復、代謝、炎癥反應和衰老。研究表明，在三丁基過氧化氫（t-BHP）誘導的Sca-1+造血干/祖細胞（HSC/HPC）模型中，人參皂苷Rg1可能通過調節(jié)Sirt6-NF-κB信號通路發(fā)揮其抗衰老作用［17］。Zhang等［18］研究表明，衰老小鼠接受6個月的熱量限制飲食后，腎功能改善且Sirt6表達增加，敲除Sirt6后引起NF-κB過度激活和細胞衰老加速，可見Sirt6過表達通過減弱NF-κB信號傳導延緩衰老。以上結果表明，Sirt1和Sirt6的上調或激活能抑制NF-κB轉錄活性，從而抑制炎癥，延緩衰老。

抗衰老酶蛋白家族其他成員在調控炎癥及衰老方面也起到一定作用，如Sirt3可抑制細胞內ROS生成，增強抗氧化活性，從而減弱氧化應激［19］。Sirt4可降低小鼠胰島β細胞所分泌的胰島素，從而調控炎癥和衰老［20］。迄今研究發(fā)現，抗衰老酶蛋白家族的多個成員均能調節(jié)衰老，使其成為衰老相關疾病研究的潛在靶點。

3 炎癥中西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白（TOR）通路與衰老

TOR是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與調控細胞生長、分化、增殖、遷移和存活。TOR信號通路在胚胎發(fā)育期參與細胞生長，在成熟期參與細胞代謝，而到老年期，TOR信號通路往往會過度激活，導致多種衰老相關疾病的發(fā)生，如腫瘤和神經退行性疾?。?1］。TOR是較為公認的調節(jié)壽命的信號通路。研究表明，當線蟲和果蠅的TOR信號下調或失活時，其壽命增加；同樣，當注射較低劑量的mTOR抑制劑西羅莫司時，可延長小鼠和酵母等物種的壽命［22］。TOR信號通路通過活化NF-κB而參與炎性衰老過程，導致細胞因子與炎性因子過度產生，引起衰老和老年性疾病的發(fā)生［23-24］。因此，抑制TOR信號通路對于延緩衰老起著關鍵作用。

mTOR上游分子磷脂酰肌醇-3-激酶（phos?phatidy linositol 3 kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，AKT），通過調控mTOR的活性參與調控造血干細胞衰老過程，PI3K/AKT可上調mTOR活性，活化細胞增殖分化的信號通路，異?；罨男盘柾穼е略煅杉毎铀傧蚋飨捣只?，最終導致造血干細胞的衰老及腫瘤形成。相關研究表明，PI3K/AKT信號通路在調控NF-κB通路中起到關鍵作用。在PI3K/AKT/mTOR信號通路中，抑癌基因PTEN磷酸水解酶在出現異常的情況下可解除對PI3K的抑制作用，激活AKT/mTOR等下游通路，活化NF-κB，從而調控炎癥反應及細胞衰老過程［25-26］。mTOR信號通路從諸多方面參與衰老及相關疾病的發(fā)生發(fā)展，但就目前研究及mTOR信號的復雜性，關于其如何通過炎癥影響衰老及相關疾病的確切機制還有待進一步研究，這也為研發(fā)以mTOR信號通路為靶點的抗衰老藥物提供新策略。

4 炎癥中RAGE信號通路與衰老

晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGE）是蛋白質和脂類非酶糖基化反應的終產物，是隨年齡在血清和組織中積聚和增長的一種蛋白質。AGE可誘導IL-1β和TNF-α分泌，提高氧化應激水平。AGE的形成及和RAGE的結合，可激活多條細胞信號傳導通路，誘發(fā)一系列促炎和促凝血反應，是衰老和神經退行性疾病的重要通路［27］。

RAGE作為一種多配體受體，不僅能和AGE產生特異結合，還能和β淀粉樣蛋白（β-amyloid pro?tein，Aβ）等配體互相作用。RAGE作為普遍存在于神經系統(tǒng)的膜受體，可介導Aβ透過血腦屏障、產生氧化應激、活化小膠質細胞、促進炎癥反應并反饋上調自身表達，從而導致神經損傷等衰老相關疾?。?8］。RAGE與配體結合后可激活絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族成員，也可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶引起細胞內ROS的產生增加，最終使NF-κB進入細胞核，進而調節(jié)促進炎癥和腫瘤發(fā)生的基因表達，如IL-1，IL-6和TNF-α等［29］。另一方面，作為RAGE基因核轉錄因子的NF-κB能夠上調RAGE基因表達［30］，所以，RAGE-配體結合后在正反饋調節(jié)下使信號級聯(lián)反應持續(xù)進行［31］，抑制RAGE通路對于延緩衰老起著重要作用。

5 炎癥中Notch通路與衰老

1917年，Morgan等在果蠅體內發(fā)現了功能部分缺失的基因，這種基因導致果蠅翅膀邊緣出現缺口，因此將其命名為Notch［32］。Notch信號通路由Notch受體、Notch配體（DSL蛋白）、轉錄復合因子蛋白CBF1/無毛抑制蛋白/Lag-1（CBF1/suppres?sor of hairless/Lag-1，CSL）和DNA結合蛋白等組成。Notch信號在生物群體中廣泛存在且高度保守，如哺乳動物胸腺的T細胞分化和果蠅的成神經細胞的結構都是由Notch信號通路介導的［33］。

生物體中Notch的功能非常復雜，參與多個重要生理過程，且與腫瘤形成、神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生有密切聯(lián)系。在多細胞生物發(fā)育過程中，相鄰細胞可依靠Notch受體傳遞信號調節(jié)多種細胞的分化、增殖和凋亡，進而對器官的形成和形態(tài)產生影響［34］。Kumar等［35］應用免疫組化和免疫印跡方法發(fā)現，在激活Notch通路的海馬組織中，NF-κB的表達逐漸增加，表明Notch通路可能與NF-κB通路互通（crosstalk）。此外，有研究表明，激活Notch信號通路可延遲人牙髓細胞的生命周期［36］；但也有研究表明，Notch信號在雌性衰老果蠅生殖系干細胞中顯著增加［37］，且激活Notch信號可誘發(fā)骨髓基質細胞老化［38］。因此，Notch信號轉導通路在機體衰老中的機制尚不明確，有待進一步研究。

6 炎癥中胰島素通路與衰老

胰島素是20世紀20年代由巴?。‵rederick Grant Banting）等首先分離成功的，胰島素信號傳導通路需要胰島素及其類似物等信號分子。Melissa等［39］報道，在與年齡相關的疾病中，胰島素受體底物全部缺失的小鼠比野生型小鼠壽命更長。Rippo等［40］研究發(fā)現，減少胰島素樣多肽可延長線蟲、果蠅和小鼠等物種的壽命，延緩其衰老。Lygren等［41］發(fā)現，胰島素樣生長因子影響著哺乳動物的衰老過程。綜合上述實驗結果表明，胰島素樣信號對衰老起正調控作用，而對生物體壽命起負調控作用。

此外，胰島素多方面調控炎性網絡。Paul等［42］研究表明，在短期炎癥形成期間，低劑量胰島素具有抗炎作用。然而，You等［43］研究發(fā)現，慢性高胰島素血癥或慢性炎癥過程中，胰島素可加劇炎癥反應并增加氧化應激標志物。值得注意的是，Ghareeb等［44］研究結果表明，胰島素抵抗和高胰島素血癥的病癥與炎癥標志物的升高相關聯(lián)，并增加衰老相關疾病的風險。所以抑制胰島素信號通路對于延長壽命具有重要意義。

7 展望

隨著人們對炎癥的進一步認識，以及衰老機制學說的不斷發(fā)展和完善，炎癥相關通路與衰老的關系將得到更深入的研究。因此，進一步研究炎癥通路在衰老中的作用，將有助于從不同層面上揭示衰老及衰老相關性疾病的分子機制，更好地理解衰老的生物學過程，為臨床尋找有效的抗衰老藥物提供新的思路和方向。

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Research progress in signal transduction pathways associated with inflammation in aging process

WANG Ke-xin1，2，GAO Li1，ZHOU Yu-zhi1，QIN Xue-mei1
（1.Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine，2.College of Chemistry and Chemical Engineering，Shanxi University，Taiyuan 030006，China）

Aging is a very complex process，resulting from many factors.More and more studies show that the signal transduction pathways associated with inflammation play important roles in regula?tion of aging process.The inhibitions of NF-κB，target of sirolimus（Rapamycin）（TOR），receptor for advanced glycation end products（RAGE），insulin receptor signal pathway，and the activation of Sirt1 of sirtuins family could regulate inflammation and delay aging in varying degrees.NF-κB signaling path?way，a molecular switch of inflammation，is associated with other inflammation pathways，and plays a central role in the regulation of inflamm-aging.This article will review the roles of NF-κB，sirtuins family，TOR，RAGE，Notch and insulin pathways in regulation of aging process.

aging；inflammation；NF-κB；signaling pathway

s：GAO Li，Tel：（0351）7018379，E-mail：gaoli87@sxu.edu.cn；QIN Xue-mei，Tel：（0351）7011501，E-mail：qinxm@sxu.edu.cn

R967

A

1000-3002-（2016）10-1108-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.10.004

Foundation item：The project supported by Career Development Funds（226545003）；Career Development Funds（226545008）；and Programs of Science and Technology of Higher Education of Shanxi Province（2015118）

2016-05-09 接受日期：2016-07-03）

（本文編輯：賀云霞）

山西大學引進人才事業(yè)發(fā)展經費（226545008）；山西大學引進人才事業(yè)發(fā)展經費（226545003）；2015年度山西省高等學校科技創(chuàng)新項目（2015118）

王珂欣，女，研究生，主要從事中藥藥理學研究。

高 麗，E-mail：gaoli87@sxu.edu.cn，Tel：（0351）7018379；秦雪梅，E-mail：qinxm@sxu.edu.cn，Tel：（0351）7011501