膀胱疼痛綜合征

張杰　綜述，王強(qiáng)　審校

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膀胱疼痛綜合征

張杰1綜述，王強(qiáng)2，3審校

［摘要］膀胱疼痛綜合征是一種原因不明、發(fā)生在膀胱或其周?chē)穆蕴弁?，伴有一系列泌尿系癥狀。女性人群及歐美國(guó)家發(fā)病率較高。它可以導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量降低，目前已形成一個(gè)新的殘疾人群。可能的發(fā)病機(jī)制主要有病原體誘發(fā)炎性反應(yīng)、慢性缺血或缺血再灌注損傷導(dǎo)致膀胱組織發(fā)生退行性病變、下尿道上皮功能障礙、膀胱組織中上皮細(xì)胞凋亡增加、遺傳重編程、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路異常、疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制異常、細(xì)胞自噬作用受到抑制等。尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，膀胱鏡檢、尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)、尿液及血液中的生物標(biāo)記物有助于診斷。治療方法有食物控制、心理干預(yù)、口服藥物、膀胱灌注治療、神經(jīng)阻滯及神經(jīng)刺激、手術(shù)治療等，但效果均不滿意。

［關(guān)鍵詞］膀胱疼痛綜合征；殘疾；流行病學(xué)；病因；診斷；治療；綜述

［本文著錄格式］張杰，王強(qiáng).膀胱疼痛綜合征［J］.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2016，22（5）:552-558.

作者單位：1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院麻醉科，北京市100015；2.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院麻醉科，北京市100068；3.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068。

膀胱疼痛綜合征（bladder pain syndrome，BPS）是一種原因不明、發(fā)生在膀胱區(qū)的持續(xù)性或周期性疼痛，同時(shí)至少還伴有以下癥狀之一，膀胱充盈后疼痛加重，白天和/或夜間尿頻。間質(zhì)性膀胱炎（interstitial cystitis，IC）是其代表性疾病。由于臨床上經(jīng)常將IC作為BPS的代名詞［1］，或認(rèn)為IC是BPS中具有典型特征的一種類型［2］，故而很多文獻(xiàn)中統(tǒng)稱為BPS/IC。膀胱疼痛綜合征國(guó)際協(xié)會(huì)于2005年將BPS/IC定義為“與膀胱充盈有關(guān)的恥骨弓上疼痛，伴隨有其他癥狀（例如日間和夜間尿頻），缺乏泌尿系感染或其他病理學(xué)依據(jù)”。尿動(dòng)力學(xué)和女性泌尿科學(xué)學(xué)會(huì)（Society of Urodynamics，F(xiàn)emale Pelvic Medicine&Urogenital Reconstruction，SUFU）將它定義成“一種被感知到的與膀胱有關(guān)的不愉快感（疼痛、壓脹、不適），伴隨有下尿道癥狀，時(shí)間超過(guò)6周，缺乏感染或其他明確原因”。

BPS/IC可導(dǎo)致睡眠障礙、性功能障礙、社交障礙及工作能力下降、抑郁、焦慮、災(zāi)難感、精神緊張，從而使患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重降低；而且它會(huì)加重患者的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致這種疾病不能得到及時(shí)診斷和有效治療，使BPS/IC患者更易患上其他疾病。從某種意義上說(shuō)，BPS/IC患者已經(jīng)形成了一個(gè)新的殘疾人群。

目前BPS/IC的病因仍未確定。已有研究證明它與一些因素，如基因、種族、焦慮癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、生活習(xí)慣（刺激性食物、飲茶、抽煙）、肛腸疾病、尿路結(jié)石（與發(fā)生的位置無(wú)關(guān)）、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、陽(yáng)痿、手術(shù)史等有關(guān)。此外，有性虐（sexual abuse，SA）經(jīng)歷的BPS/IC女性患者的疼痛程度比無(wú)此經(jīng)歷的BPS/IC女性患者更重，可能與疼痛中樞敏化的強(qiáng)度增加有關(guān)［3］。

1　流行病學(xué)

BPS/IC患者以女性為主，但也有研究認(rèn)為男性與女性的發(fā)病率接近［4］，男性診斷滯后或遺漏有可能影響該病發(fā)病率的性別差異。在美國(guó)，330萬(wàn)～790萬(wàn)女性有BPS/IC癥狀，推測(cè)在女性中的發(fā)病率為2.70A～6.53A；約有210萬(wàn)男性高度符合BPS/IC定義，發(fā)病率約1.9A。亞洲人群中BPS/IC的發(fā)病率低于歐美，其中日本所有住院患者中，女性BPS/IC發(fā)病率約1.35A，男性約0.37A，年齡5～92歲。在韓國(guó)，普通女性人群（年齡18～71歲）中，BPS/IC發(fā)病率0.35A。在中國(guó)福建福州20歲以上城市女性中，BPS/IC發(fā)病率約0.98A。不同流行病學(xué)調(diào)查可能會(huì)因?yàn)榉N族差異、臨床檢查方法、資料不全等原因造成統(tǒng)計(jì)結(jié)果不同。此外，臨床醫(yī)生對(duì)BPS/IC診斷標(biāo)準(zhǔn)是否有清楚的認(rèn)識(shí)也關(guān)系到最終的診斷結(jié)果，因此BPS/IC的實(shí)際發(fā)病率可能高于目前的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

2　病因?qū)W

2.1炎性機(jī)制

雖然BPS/IC的發(fā)病機(jī)制還未確定，但關(guān)于BPS/IC是由尿液中的病原體（包括毒性、過(guò)敏性或免疫性）誘發(fā)的一種炎性反應(yīng)這一理論迄今為止仍然最令人信服［5］。

肥大細(xì)胞是一種分布于身體不同部位的多效應(yīng)細(xì)胞，其作用除了發(fā)生IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)外，還能通過(guò)分泌顆粒內(nèi)容物（包括血管活性胺、細(xì)胞因子、趨化因子）和蛋白酶（包括類胰蛋白酶、胃促胰酶）、合成質(zhì)膜衍生的脂質(zhì)介質(zhì)（包括前列腺素、白三烯）等方式產(chǎn)生不同的生物作用，而它在BPS/IC中的作用已受到關(guān)注［6］。臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)均表明，肥大細(xì)胞在膀胱組織，尤其是在逼尿肌、固有層、黏膜下層中的集聚和激活與BPS/IC密切相關(guān)，而B(niǎo)PS/IC患者膀胱組織中凋亡細(xì)胞的數(shù)量與肥大細(xì)胞的激活具有一致性［7］。雖然間質(zhì)性膀胱炎歐洲研究學(xué)會(huì)（European Society for the Study of Interstitial Cystitis，ESSIC）指南將逼尿肌中出現(xiàn)肥大細(xì)胞浸潤(rùn)作為診斷BPS/IC的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，但也有觀點(diǎn)認(rèn)為上皮細(xì)胞以下組織出現(xiàn)肥大細(xì)胞浸潤(rùn)僅是潰瘍型BPS/IC的特征，因此逼尿肌中肥大細(xì)胞增多對(duì)發(fā)生BPS/IC的預(yù)測(cè)價(jià)值很低，尤其不能依靠肥大細(xì)胞對(duì)非潰瘍型BPS/IC與膀胱過(guò)度活動(dòng)癥進(jìn)行區(qū)分［8］，因?yàn)榘螂妆谥蟹蚀蠹?xì)胞浸潤(rùn)在這兩類疾病中均存在［9］。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，膀胱漿細(xì)胞浸潤(rùn)也可能與BPS/IC存在聯(lián)系［10］。在一些BPS/IC患者膀胱組織中，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞明顯增加［11］。

與健康人相比，BPS/IC患者有更高水平的血漿白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6和應(yīng)對(duì)Toll樣受體-2刺激的IL-1β，以及更平的晝夜皮質(zhì)醇斜坡圖，提示他們的炎性反應(yīng)功能失調(diào)［12］。而促炎性細(xì)胞因子IL-6和IL-17A mRNA及抗炎的IL-10 mRNA的水平顯著性升高也同樣支持炎性機(jī)制在BPS/IC發(fā)病機(jī)制研究中的重要地位［13］。

2.2血管機(jī)制

有觀點(diǎn)認(rèn)為，BPS/IC的病理生理基礎(chǔ)是慢性缺血或缺血再灌注損傷導(dǎo)致膀胱黏膜、平滑肌纖維以及膀胱神經(jīng)和微血管結(jié)構(gòu)在細(xì)胞和細(xì)胞下水平發(fā)生退行性病變［14］。在初始階段，膀胱極度敏感及活躍；隨著時(shí)間推移，最終纖維化并喪失功能。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，患有BPS/IC的女性，缺血性腦卒中的發(fā)病率明顯高于正常人群，而出血性腦卒中的發(fā)生率則無(wú)差異［15］，側(cè)面支持缺血性血管因素可能是造成BPS/IC的一個(gè)病理生理學(xué)基礎(chǔ)。此外，BPS/IC人群中發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，這一結(jié)果也說(shuō)明血管病變可能是發(fā)生BPS/IC的基礎(chǔ)［16］。動(dòng)物研究顯示，大劑量曲尼司特（tranilast）造成雌性大鼠出現(xiàn)BPS/IC人群所具有的征象，這些征象與膀胱壁血管滲透性增加密切相關(guān)［17］。BPS/IC患者膀胱壁傘狀細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）過(guò)度表達(dá)［18］，與BPS/IC患者的疼痛程度相關(guān)，而且能促進(jìn)膀胱組織中不成熟血管的形成。

2.3損害機(jī)制

移行上皮是膀胱間質(zhì)的保護(hù)性屏障，能防止經(jīng)泌尿系統(tǒng)排泄的代謝產(chǎn)物作用于肌層和/或再吸收入血。與正常人相比，BPS/IC患者存在下尿道上皮細(xì)胞功能障礙（lower urinary dysfunctional epithelium，LUDE），即此處的上皮細(xì)胞對(duì)尿液中可溶性物的滲透性增加，包括K+在內(nèi)的一些物質(zhì)進(jìn)入肌層，最終引起尿頻、尿急、疼痛、尿失禁及組織損傷［19］。BPS/IC患者膀胱上皮細(xì)胞間連接破壞，破壞程度越大，患者自訴疼痛級(jí)別越高［7］。BPS/IC可分為有Hunner潰瘍與無(wú)Hunner潰瘍兩種類型，由于幽門(mén)螺桿菌與消化性潰瘍密切相關(guān)，幽門(mén)螺桿菌對(duì)泌尿系統(tǒng)上皮的損害作用可能是形成潰瘍型BPS/IC的病理機(jī)制之一［20］。

2.4凋亡機(jī)制

與正常人相比，BPS/IC患者的膀胱活檢組織中上皮細(xì)胞凋亡增加。這種細(xì)胞凋亡更多地出現(xiàn)在以疼痛為主的BPS/IC患者而非以尿急為主的BPS/IC患者中，而且凋亡細(xì)胞集中于微血管內(nèi)皮細(xì)胞而不是小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞。產(chǎn)生細(xì)胞凋亡的原因可能是BPS/IC患者體內(nèi)炎性信號(hào)上調(diào)絲裂原活化蛋白激酶和腫瘤壞死因子等的結(jié)果［21］。也有研究顯示，這種細(xì)胞凋亡僅是外源性細(xì)胞凋亡通路被激活，而內(nèi)源性凋亡通路無(wú)顯著性變化［22］。

2.5基因機(jī)制

尿路上皮與神經(jīng)系統(tǒng)之間存在緊密聯(lián)系，傘狀細(xì)胞頂層的神經(jīng)沖動(dòng)通過(guò)透壁信號(hào)通路（transmural signaling pathway）調(diào)節(jié)膀胱的神經(jīng)功能。當(dāng)傘狀細(xì)胞因有害刺激而脫落時(shí)，基底層的干細(xì)胞就會(huì)暴露。在有害刺激誘導(dǎo)下，維持干細(xì)胞功能的多梳基因發(fā)生變化，繼而引起尿路上皮、肥大細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生異常。因此遺傳重編程（epigenetic reprogramming）可能是導(dǎo)致BPS/IC的病因之一。

BPS/IC患者可以分成正常膀胱容量和低膀胱容量?jī)煞N類型，采用主成分分析和非先導(dǎo)分層聚類法發(fā)現(xiàn)，正常膀胱容量的BPS/IC患者與非BPS/IC患者在基因表達(dá)上并無(wú)顯著性差異，低膀胱容量的BPS/IC患者膀胱組織基因表達(dá)存在顯著性差異［23］，提示顯著不同的分子特征可能是不同類型BPS/IC在病理生理過(guò)程中存在差異的原因。典型BPS/IC與非典型BPS/IC之間在膀胱組織的基因表達(dá)上也存在差異，說(shuō)明這兩種類型病理生理過(guò)程也各有不同［24］。

MicroRNA是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的一類分子，在許多生物過(guò)程和疾病狀態(tài)中起重要的調(diào)節(jié)作用，而產(chǎn)生BPS/IC的原因可能就是不同MicroRNA分子上調(diào)或下調(diào)的結(jié)果［25］。典型BPS/IC患者膀胱組織中B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞增加，而泌尿道上皮細(xì)胞表達(dá)下降，提示通過(guò)特定基因主導(dǎo)的局部免疫反應(yīng)可能是BPS/IC的一個(gè)發(fā)病機(jī)制［26］。不過(guò)也有觀點(diǎn)認(rèn)為，與環(huán)境因素相比，基因?qū)π纬葿PS/IC的作用相對(duì)較小［27］。

2.6細(xì)胞機(jī)制

當(dāng)采用反復(fù)壓力（repeated variate stress，RVS）誘發(fā)膀胱功能障礙時(shí)，膀胱上皮中的瞬時(shí)感受器電位離子通道家族香草素受體亞家族Ⅳ型（transient receptor potential ion channel vanilloid family sub-family IV，TRPV4）表達(dá)增加，而阻斷TRPV4能改善膀胱功能，提示TRPV4可能是BPS/IC發(fā)病機(jī)制中的重要靶點(diǎn)［28］。尿路上皮特異性膜蛋白（uroplakins）是一種高度特異化的糖蛋白，它的糖基化改變可能與BPS/IC的發(fā)生有關(guān)［29］。DT-硫辛酰胺脫氫酶具有對(duì)抗生理應(yīng)激反應(yīng)和防止轉(zhuǎn)錄因子受蛋白酶降解的作用，也是體內(nèi)一種避免發(fā)生BPS/IC的內(nèi)源性因子，它的缺陷或障礙可能是導(dǎo)致BPS/IC的原因之一［30］。膀胱活檢發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)在潰瘍型BPS/IC患者的上皮組織和炎性浸潤(rùn)物中顯著增加［31］，在膀胱黏膜炎性細(xì)胞中也有類似發(fā)現(xiàn)，說(shuō)明一氧化氮參與形成BPS/IC的機(jī)制［13］。趨化因子受體（CXCL12/CXCR4、CCL2/CCR2）信號(hào)通路和細(xì)胞因子受體（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1型受體）信號(hào)通路可能在BPS/IC的發(fā)生中也有一定的作用［32］。

2.7神經(jīng)機(jī)制

BPS/IC患者對(duì)恥骨弓上區(qū)域的機(jī)械性壓力刺激有痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象（T10-12），而在身體其他部位施加這種刺激時(shí)卻無(wú)此結(jié)果，這種痛覺(jué)過(guò)敏可能與脊髓水平的中樞敏化有關(guān)［33］。正常人體內(nèi)存在疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制，而B(niǎo)PS/IC患者內(nèi)源性疼痛抑制系統(tǒng)可能存在缺陷［34］。臨床發(fā)現(xiàn)，BPS/IC患者靜息狀態(tài)下血中、尿中去甲腎上腺素水平均高于非BPS/IC患者，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)膀胱炎使交感神經(jīng)密度與尿液中去甲腎上腺素水平增加，提示膀胱過(guò)度腎上腺素能可能是BPS/IC的病理生理機(jī)制［35］?；加虚g質(zhì)性膀胱炎的女性，腦右側(cè)主要體覺(jué)皮質(zhì)區(qū)（primary somatosensory cortex）、雙側(cè)頂上小葉（superior parietal lobule）、右側(cè)運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)（supplementary motor area）的灰質(zhì)量較正常人顯著增加，這種變化與疼痛程度及情緒紊亂相關(guān)［36］。BPS/IC患者顱內(nèi)白質(zhì)的完整性異常的程度與疼痛程度、泌尿道癥狀、生活質(zhì)量損害程度密切相關(guān)［37］。

2.8免疫機(jī)制

膀胱炎大鼠膀胱逼尿肌細(xì)胞的自噬作用不能被有效激活［38］，提示保持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的自噬作用可能在BPS/IC患者體內(nèi)受到抑制。IL-33、半乳糖蛋白-3、晚期糖基化終末產(chǎn)物是由壞死細(xì)胞分泌的、能夠刺激免疫系統(tǒng)的重要成分，它們?cè)贐PS/IC患者尿液中的含量顯著升高，提示免疫系統(tǒng)在BPS/IC發(fā)病機(jī)制中的作用［39］。

3　診斷及分型

由于缺乏統(tǒng)一的病理生理過(guò)程，因此很難確定一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的BPS/IC診斷標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槿魏我环N診斷標(biāo)準(zhǔn)都無(wú)法涵蓋所有BPS/IC?？紤]到疼痛是這種疾病的基本特點(diǎn)，因此ESSIC提出了BPS這個(gè)術(shù)語(yǔ)并制定了相應(yīng)的分類系統(tǒng)。它認(rèn)為BPS必須在慢性盆腔痛（chronic pelvic pain，CPPS）的基礎(chǔ)上進(jìn)行診斷，同時(shí)伴有至少一種泌尿系統(tǒng)癥狀（如持續(xù)性尿急/尿頻）。在診斷BPS/ IC時(shí)需要排除一些容易混淆的疾病，如膀胱癌和原位癌、感染、尿道憩室、泌尿生殖道脫垂、子宮內(nèi)膜異位癥、陰道念珠菌病、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、前列腺癌、前列腺增生、慢性細(xì)菌性前列腺炎、陰部神經(jīng)卡壓、骨盆底肌肉疼痛等。SUFU對(duì)BPS/ IC所作出的“6個(gè)月的下尿道癥狀”并不能生搬硬套應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，有很多患者可能曾因此被誤診或發(fā)生了診斷及治療延遲［40］。

尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)BPS/IC的診斷有一定作用，其中氯化鉀試驗(yàn)陽(yáng)性BPS/IC患者對(duì)應(yīng)尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)強(qiáng)烈尿意（strong desire to void，SD）、膀胱測(cè)壓容量（cystometric bladder capacity，CBC）、排尿容量（voided volume，VV）、最大尿流率（maximum flow rate，Qmax）的平均容量顯著降低；膀胱鏡檢黏膜下球狀出血分級(jí)越高的患者對(duì)應(yīng)尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)首次膀胱充盈感（first sensation of filling，F(xiàn)SF）、初始尿意（first desire to void，F(xiàn)D）、SD、CBC以及VV的平均容量越低［41］。

測(cè)定尿液和血清中的生物標(biāo)記物也是一種診斷BPS/IC的輔助手段［42］。生物標(biāo)記物是特定疾病的指示符，能夠用于這些疾病的診斷以及判斷它們的嚴(yán)重性、進(jìn)展和預(yù)后，在應(yīng)用上具有特異性、靈敏性、可重復(fù)性、發(fā)展性及實(shí)用性等特點(diǎn)。尿液中所存在的一些細(xì)胞因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等與BPS/IC之間存在一定的相互關(guān)系［43］。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophin，NT）包括NGF、BDNF、NT-3、NT-4，能夠誘發(fā)控制膀胱功能的神經(jīng)元環(huán)路發(fā)生可塑性變化。在BPS/IC患者的膀胱壁中發(fā)現(xiàn)NT含量顯著增加［44］，而B(niǎo)PS/IC患者尿液中NGF和BDNF也顯著升高［45］。盡管膀胱內(nèi)反復(fù)注射肉毒毒素能改善BPS/IC患者膀胱的炎性反應(yīng)，增加功能性膀胱容量，但膀胱組織中VEGF的表達(dá)量仍然高于非BPS/IC患者，表明VEGF在BPS/IC的發(fā)病機(jī)制中起重要作用［46］。

典型BPS/IC患者尿液中含有高濃度免疫球蛋白，因此測(cè)定尿液中免疫球蛋白可以作為一種無(wú)創(chuàng)診斷典型BPS/IC的方法［26］。

將基因組作為單一的標(biāo)準(zhǔn)化芯片平臺(tái)用于BPS/IC的診斷也是一種有效的診斷方式。有一系列研究發(fā)現(xiàn)膀胱組織中特定物質(zhì)mRNA水平與健康人群不同，如Hunner潰瘍型BPS/IC患者膀胱黏膜中細(xì)胞因子（IL-6、IL-10、IL-17A）的mRNA水平顯著升高［47］，神經(jīng)激肽-1受體的mRNA水平下調(diào)［48］等。

不同BPS/IC患者在臨床表現(xiàn)、生活質(zhì)量、膀胱鏡檢查、組織活檢、治療效果及預(yù)后方面有很大的差異，完善BPS/IC的診斷及分型有助于日后治療及研究。依照ESSIC標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合膀胱鏡下水?dāng)U張征象（X=未做，1=正常，2=Ⅱ～Ⅲ級(jí)球狀出血，3=有或無(wú)Hunner損害）和組織活檢征象（X=未做，A=正常，B=不確定，C=炎性浸潤(rùn)、肉芽組織、逼尿肌肥大細(xì)胞浸潤(rùn)、神經(jīng)束內(nèi)纖維化）進(jìn)行分型。根據(jù)有無(wú)Hunner損害可將BPS/IC分為Hunner潰瘍型和非Hunner潰瘍型，前者確診時(shí)年齡較后者平均大20歲，而且全麻下膀胱容量非Hunner潰瘍型顯著低于Hunner潰瘍型［49］。雖然潰瘍型患者多用銳痛、刺痛、熱灼痛描述他們的疼痛性質(zhì)，而非潰瘍型患者多用酸痛、絞痛、鈍痛進(jìn)行描述，但他們?cè)谂R床特征上并無(wú)顯著性差別［50］?？筛鶕?jù)疼痛定位確定兩種臨床表型：盆腔范圍內(nèi)疼痛和超出盆腔范圍的疼痛［51］。在BPS/IC患者中，部分病例有多種藥物和/或食物過(guò)敏史，他們比其他BPS/IC患者有更多的并發(fā)癥及更多數(shù)量的其他受累系統(tǒng)（如腸激惹綜合征、纖維肌痛、精神疾病、過(guò)敏/免疫性疾病、肺部疾患、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等），是一種特殊類型的BPS/IC，即BPS/IC多敏感型［52］，需要在診斷和治療中有針對(duì)性地處理。若僅關(guān)注膀胱癥狀而忽略精神疾病、腸道癥狀、全身疼痛、肺部疾病等，無(wú)法達(dá)到滿意的治療效果。

在青少年人群中診斷BPS/IC的標(biāo)準(zhǔn)存在很大爭(zhēng)議，甚至有更小年齡的BPS/IC患者報(bào)道。進(jìn)一步完善BPS/IC的診斷標(biāo)準(zhǔn)勢(shì)在必行。

4　治療

BPS/IC的治療應(yīng)該從保守治療開(kāi)始，由醫(yī)生根據(jù)患者意愿、癥狀嚴(yán)重程度綜合判斷，選擇合適的保守治療措施，然后再考慮其他方法。

4.1食物

控制食物如采用elimination diet（不含致敏性食物的飲食）在BPS/IC的治療中非常重要。柑橘類水果、西紅柿、維生素C、人工甜味劑、咖啡、茶、碳酸/酒精飲料、辛辣食物會(huì)導(dǎo)致BPS/IC癥狀加重，而甘油磷酸鈣、碳酸氫鈉能夠改善癥狀［53］。

4.2心理治療

蘭德間質(zhì)性膀胱炎流行病學(xué)研究學(xué)會(huì)（RAND Interstitial Cystitis Epidemiology Study，RICE）推出的膀胱癥狀量表能夠檢測(cè)心理干預(yù)和藥物治療對(duì)BPS/IC患者生活質(zhì)量改善的效果［54］。在治療過(guò)程中應(yīng)該考慮到，部分患者雖然癥狀僅屬于中等嚴(yán)重程度，但對(duì)他們有巨大影響［55］。

4.3口服藥物

環(huán)孢菌素A是一種免疫抑制劑，多用于防止器官移植時(shí)的排異反應(yīng)，它對(duì)有Hunner潰瘍的BPS/IC患者具有很好的治療效果［56］。當(dāng)常規(guī)治療效果不佳時(shí)，嘗試短期口服激素（強(qiáng)的松龍）有時(shí)會(huì)有一定作用，但需要更多的臨床觀察確認(rèn)其有效性［57］。

4.4膀胱灌注治療

這種方法將藥物直接注入膀胱。常用藥物有二甲基亞砜、肝素、利多卡因、脂質(zhì)體、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、肉毒毒素等。

二甲基亞砜是一種有機(jī)硫化合物，最早是獸醫(yī)用藥，它減輕BPS/IC癥狀的機(jī)制可能是減輕炎癥、使膀胱逼尿肌松弛，或溶解膠原及充當(dāng)鎮(zhèn)痛藥。肝素是一種高度亞磺酸化黏多糖，是一種抗凝藥。當(dāng)BPS/IC患者的病變尿道上皮喪失蛋白聚糖時(shí)，肝素能夠起到內(nèi)源性黏多糖作用，從而替代尿道上皮的一些功能；此外，肝素的潛在作用，如抗炎、抑制成纖維細(xì)胞增殖、血管生成作用以及平滑肌細(xì)胞增殖作用等，也可能是它治療BPS/IC的機(jī)制。利多卡因是一種局部麻醉藥，但它的有效鎮(zhèn)痛時(shí)間短；對(duì)那些利多卡因治療有效的BPS/IC患者，可以考慮安裝利多卡因泵以達(dá)到持續(xù)治療目的。組合二甲基亞砜、肝素、利多卡因的“雞尾酒”療法比單純應(yīng)用一種藥物更加有效［58］。

脂質(zhì)體是一種由脂質(zhì)雙分子層組成的人工制備的囊泡，也是一種黏膜保護(hù)劑，常被用作藥物的賦形劑，它對(duì)BPS/IC患者的疼痛程度和尿頻癥狀均有明顯改善作用［59］。膀胱內(nèi)注射透明質(zhì)酸對(duì)難治性BPS/IC有一定效果，而且治療效果不受是否有Hunner潰瘍的影響，對(duì)女性BPS/IC患者的性功能障礙（性交疼痛、性反應(yīng)冷淡、缺乏性高潮）也有明顯改善作用［60］。膀胱內(nèi)注射硫酸軟骨素能夠長(zhǎng)期降低BPS/IC患者的疼痛，減少尿頻及改善生活質(zhì)量［61］，但也有研究認(rèn)為效果還不能完全肯定［62］。

動(dòng)物試驗(yàn)中，對(duì)誘發(fā)性BPS/IC大鼠模型的膀胱中注射源自人臍帶血的間質(zhì)干細(xì)胞至膀胱黏膜下層，發(fā)現(xiàn)不規(guī)則排尿及排尿間隔時(shí)間延長(zhǎng)，一些與BPS/IC有關(guān)的病理現(xiàn)象，如尿路上皮裸露、炎性反應(yīng)增強(qiáng)、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)、神經(jīng)絲蛋白產(chǎn)生、不成熟血管形成等受到抑制，這為臨床上尋找治療BPS/IC的手段提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）與妊娠時(shí)子宮內(nèi)膜的細(xì)胞分化、血管生成及免疫能力有關(guān)，由于一旦妊娠后BPS/IC的癥狀會(huì)得到改善［63］，而且BPS/IC患者膀胱活檢組織中hCG在尿路上皮表達(dá)有上調(diào)征象［64］，提示hCG可能成為BPS/IC的一個(gè)治療靶點(diǎn)。

肉毒毒素是由肉毒桿菌產(chǎn)生的一種強(qiáng)效神經(jīng)毒素，它的分子作用機(jī)制包括與膽堿能神經(jīng)末端上的糖蛋白結(jié)構(gòu)結(jié)合（細(xì)胞外）以及阻斷神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿分泌（細(xì)胞內(nèi)），從而抑制肌肉收縮，目前被廣泛應(yīng)用于頸部肌張力障礙（控制疼痛）、腦癱（降低痙攣程度）、三叉神經(jīng)痛（減輕疼痛、焦慮、抑郁并改善睡眠質(zhì)量）、慢性偏頭痛（緩解疼痛）、復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征（緩解疼痛），以及泌尿系統(tǒng)疾病如逼尿肌過(guò)度活動(dòng)（降低尿失禁次數(shù)及增加最大膀胱容量）、良性前列腺增生（改善下尿路癥狀）和慢性盆腔痛、盆底肌肉疼痛、BPS/IC（降低疼痛程度和改善癥狀）。

在治療BPS/IC時(shí)，注射肉毒毒素1次，平均有效期可到達(dá)6個(gè)月，重復(fù)注射安全。潰瘍型BPS/IC與非潰瘍型BPS/IC對(duì)肉毒毒素的治療反應(yīng)相似，這也提示BPS/IC患者的疼痛并非直接與潰瘍有關(guān)［65］。

4.5神經(jīng)阻滯及神經(jīng)刺激

上腹下神經(jīng)叢（又稱骶前神經(jīng)）、骶內(nèi)臟神經(jīng)以及盆內(nèi)臟神經(jīng)組成盆腔神經(jīng)叢，損毀上腹下神經(jīng)叢常被用來(lái)治療盆腔癌痛和進(jìn)展性婦科癌痛。雖然臨床上曾試用阻滯上腹下神經(jīng)叢治療BPS/IC，但鎮(zhèn)痛缺乏持久性。目前還沒(méi)有關(guān)于損毀上腹下神經(jīng)叢治療BPS/IC的報(bào)道。

當(dāng)其他方法無(wú)效時(shí)，可以考慮采取骶神經(jīng)調(diào)節(jié)（sacral neuromodulation，SNM）治療BPS/IC的疼痛及尿頻癥狀，這種方法有長(zhǎng)期的治療效果，可作為多模式治療的一部分。由于它是微創(chuàng)的，對(duì)那些經(jīng)保守治療無(wú)效的BPS/IC患者應(yīng)該是在接受手術(shù)治療前的最好選擇。在實(shí)施SNM前，需要先行經(jīng)皮神經(jīng)評(píng)估（percutaneous nerve evaluation，PNE），即將四極電極插入到S3骶孔位置并經(jīng)皮下穿至腹壁或臀部，與一臺(tái)體外脈沖發(fā)生器相連，然后對(duì)尿急、尿頻及疼痛改善狀況進(jìn)行評(píng)估。如果測(cè)試有效，則將該電極放置在原位不動(dòng)，同時(shí)在腹壁或臀部植入永久性可植入式脈沖發(fā)生器與之相連。這種方法最嚴(yán)重的并發(fā)癥是植入脈沖器的部位發(fā)生疼痛、感染以及需要修正脈沖器導(dǎo)聯(lián)。

4.6手術(shù)治療

當(dāng)保守治療和微創(chuàng)治療無(wú)效時(shí)，可以考慮手術(shù)治療。膀胱擴(kuò)大術(shù)聯(lián)合膀胱切除術(shù)及保持完整膀胱的尿流改道等對(duì)難治性BPS/IC潰瘍型有一定療效。但應(yīng)注意，膀胱解剖容量大的BPS/IC患者不是手術(shù)治療的適應(yīng)癥，只有那些膀胱解剖容量小的BPS/IC患者才會(huì)取得好的手術(shù)治療效果。

在治療過(guò)程中應(yīng)該注意，針對(duì)BPS/IC的治療不應(yīng)僅局限于膀胱，而應(yīng)對(duì)所有與疼痛相關(guān)的成分均進(jìn)行處理［66］。

5　小結(jié)

BPS/IC是一種發(fā)生在膀胱或其周?chē)M織，且伴有一系列泌尿系癥狀的慢性疼痛，嚴(yán)重影響患者的日常生活。由于它的病因不清，目前尚未找到有效的治療方法。

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Bladder Pain Syndrome（review）

ZHANG Jie1，WANG Qiang2，3
1.Department of Anesthesiology and Operation Room，Capital Medical University，Beijing Ditan Hospital，Beijing 100015，China；2.Department of Anesthesiology，Beijing Bo'ai Hospital，China Rehabilitation Research Center，Beijing 100068，China；3.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine，Beijing 100068，China

Correspondence to WANG Qiang.E-mail:13801032889@163.com

Abstract：Bladder pain syndrome（BPS）is a chronic disease characterized by urinary symptoms and pain in or around the bladder with uncertain reasons.The incidence of BPS is higher in the female and people in American and Europen countries.The BPS patients'quality of life has been damaged and a new disabled group has been formed.The pathogeneses of BPS include pathogens inducing inflammation，chronic ischemia and ischemia-reperfusion injury producing degeneration in bladder，lower urinary epithelium dysfunction，apoptosis in bladder tissue，epigenetic reprogramming，abnormal intracellular signaling pathway，pain regulating dysfunctioning，and autophagy inhibited.There is no identified diagnosis for BPS.Cystoscopy，urodynamia，and biomarks in blood or urine are helpful in diagnosis.Diet，psychological intervention，oral medicine，intravesical therapy，nerve blocking and nerve stimulation，and surgeries have been used for it，but the efficacy remains unsatisfied.

Key words:bladder pain syndrome；disability；epidemiology；etiology；diagnosis；therapy；review

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.05.014

［中圖分類號(hào)］R694

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1006-9771（2016）05-0552-07

作者簡(jiǎn)介：張杰（1984-），男，山西忻州市人，醫(yī)師，主要研究方向：臨床麻醉與疼痛。通訊作者：王強(qiáng)（1968-），男，浙江杭州市人，博士，主任醫(yī)師，主要研究方向：臨床麻醉與疼痛。E-mail:13801032889@163.com。

收稿日期：（2016-01-11修回日期：2016-02-25）