配對免疫球蛋白樣受體B與神經(jīng)再生

肖嵐，王永堂，位景香，舒亞海，魯秀敏，余瑛

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配對免疫球蛋白樣受體B與神經(jīng)再生

肖嵐1，王永堂2，位景香1，舒亞海1，魯秀敏1，余瑛1

［摘要］成年哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷后難以恢復，主要是由于中樞微環(huán)境中髓磷脂相關(guān)抑制因子介導的神經(jīng)生長抑制作用引起的。配對免疫球蛋白樣受體B（PirB）作為其主要受體之一，在CNS損傷后高表達，參與神經(jīng)生長抑制信號的傳遞。敲除或阻斷PirB，能促進脊髓損傷動物神經(jīng)再生，緩解β-淀粉樣蛋白對阿爾茨海默病的病理影響，顯著誘導缺氧缺血損傷后皮層神經(jīng)元軸突再生，恢復中樞炎性神經(jīng)病模型動物的神經(jīng)功能，視神經(jīng)損傷后的視覺重塑功能加強。

［關(guān)鍵詞］配對免疫球蛋白樣受體B；髓磷脂相關(guān)抑制因子；軸突生長；神經(jīng)再生；綜述

［本文著錄格式］肖嵐，王永堂，位景香，等.配對免疫球蛋白樣受體B與神經(jīng)再生［J］.中國康復理論與實踐，2016，22（5）: 544-547.

作者單位：1.重慶理工大學藥學與生物工程學院，重慶市400054；2.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所，創(chuàng)傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室，重慶市400042。

外周神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）軸突受損后，神經(jīng)元具有很強的調(diào)節(jié)軸突再生能力；而成年哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）受損后則很難再生。一方面是因為神經(jīng)纖維生長能力受限、膠質(zhì)瘢痕的形成及神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等多種因素致使損傷軸突再生困難；另一方面由于損傷的中樞微環(huán)境中髓磷脂相關(guān)抑制因子（myelin-associated inhibitors，MAIs）大量存在。中樞微環(huán)境MAIs主要包括髓磷脂相關(guān)糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）、少突膠質(zhì)細胞髓磷脂糖蛋白（oligodendrocyte myelin glycoprotein，OMgp）及Nogo蛋白。

MAG是最早確定的MAIs，在神經(jīng)元發(fā)育早期起促進作用，對成熟神經(jīng)元生長則起抑制作用，CNS少突膠質(zhì)細胞表達量高于外周神經(jīng)系統(tǒng)施萬細胞［1］。

Nogo是另一種重要的MAIs。Nogo蛋白由于啟動子和mRNA剪接方式的不同，呈現(xiàn)出Nogo-A、Nogo-B及Nogo-C三種亞型，但普遍認為Nogo-A對神經(jīng)再生的抑制作用最強，研究也最為廣泛［2-3］。Nogo-A蛋白是一種跨膜蛋白，發(fā)揮抑制作用的區(qū)域為胞外Nogo-66及胞內(nèi)氨基末端區(qū)域（Amino-Nogo-A）。Amino-Nogo-A區(qū)域的NogoΔ20能通過激活Ras同源基因家族成員A（Ras homolog gene family，member A，RhoA），誘導生長錐坍塌，并抑制軸突生長；特異性封閉該區(qū)域可能解除CNS髓磷脂對軸突再生的抑制效應(yīng)［4］。

OMgp主要在CNS少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元以及PNS中表達。最早發(fā)現(xiàn)缺乏OMgp的小鼠CNS郎飛結(jié)側(cè)支出芽增加，表明OMgp對軸突出芽具有抑制作用［5］。脊髓損傷后，體內(nèi)缺乏OMgp表達的小鼠軸突生長及功能恢復均不同程度改善［6］。

Nogo、MAG及OMgp雖均能與Nogo受體（Nogo-66 receptors，NgR）結(jié)合，但不能有效促進神經(jīng)軸突生長［7］。配對免疫球蛋白樣受體B（paired immunoglobulin like receptor B，PirB）作為一種親和力更高的MAIs受體，不僅參與神經(jīng)突起的生長及突觸可塑性調(diào)節(jié)［8］，還能與NgR一起作為MAIs共同受體，介導髓磷脂抑制信號傳遞，進而發(fā)揮再生抑制效應(yīng)［4］。體內(nèi)外針對PirB的突變體及功能性阻斷PirB均能很好解除神經(jīng)軸突再生及突觸可塑抑制作用，最終達到神經(jīng)再生的目的。

1　 PirB的結(jié)構(gòu)及生物學功能

PirB蛋白由單一PirB基因編碼，定位于7號染色體近端，結(jié)構(gòu)相對保守［9］。PirB最早作為免疫抑制性受體發(fā)現(xiàn)于小鼠免疫細胞，為Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞外有6個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，跨膜區(qū)域為疏水片段，胞內(nèi)含4個免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）樣結(jié)構(gòu)的功能區(qū)，可以招募酪氨酸磷酸酶SHP-1/SHP-2，從而促進下游抑制信號的傳遞。在免疫系統(tǒng)中，PirB作為主要組織相容性復合物（major histocompatibility complexⅠ，MHCⅠ）受體，參與多種免疫反應(yīng)［10］。

有研究證實，CNS也可檢測到免疫分子如MHCⅠ分子及其受體PirB蛋白及mRNA的表達；同時，PirB也是繼NgR后發(fā)現(xiàn)的第二種MAIs受體，能與CNS中的Nogo、MAG及OMgp高親和力結(jié)合［8，11］。在受損CNS中，不同神經(jīng)元表面，包括大腦皮層、小腦神經(jīng)元及軸突細胞等，都能檢測到PirB表達；PirB在損傷位點及特定神經(jīng)傳入和傳出信號中的表達增加，但在正常成年脊髓中的表達卻很低［12-13］。另外，PirB具有多種同源物，人類同源物是人白細胞球蛋白樣受體（leukocyte immunoglobulin-like receptors，LILRs）［14］。

研究發(fā)現(xiàn)，PirB突變小鼠運動皮層外傷后，皮質(zhì)脊髓束（corticospinal tract，CST）和皮質(zhì)紅核束出芽纖維數(shù)量沒有增加，行為學測試也未見運動功能恢復，單純阻斷PirB可能并不能很好促進皮層損傷后軸突再生及運動功能改善［15］。

NgR1和PirB作為MAIs的共同受體，可能共同參與髓鞘軸突再生抑制信號的傳遞。NgR1缺失神經(jīng)細胞在應(yīng)用PirB功能阻斷性抗體治療后，CNS髓鞘基質(zhì)中神經(jīng)突起增長明顯，且與NgR1基因敲除相比，PirB基因敲除后軸突再生似乎更為明顯；體外研究發(fā)現(xiàn)，NgR1基因敲除對PirB基因敲除引起髓磷脂軸突再生抑制作用的逆轉(zhuǎn)也具有促進作用［8，15］。

2　 PirB介導的中樞神經(jīng)信號通路

免疫系統(tǒng)中，PirB作為MHCⅠ類分子受體，參與免疫抑制信號傳遞［10］。在CNS中，神經(jīng)元及軸突損傷后再生的調(diào)節(jié)機制比較復雜，環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A（cAMP-protein kinase A， cAMP-PKA）與Rho-Rho相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶（Rho/Rho-associated coil-forming protein kinase，Rho-ROCK）信號通路是調(diào)節(jié)神經(jīng)元及軸突再生的關(guān)鍵途徑［16］，而PirB介導的神經(jīng)軸突生長及突觸可塑性的抑制作用途徑并不十分明確。

MAG與PirB胞外段結(jié)合，使SHP-1/SHP-2聚集，調(diào)節(jié)原肌球蛋白受體激酶磷酸化，導致Trk受體去磷酸化，促使神經(jīng)元生長相關(guān)酶失活，從而誘導受損中樞神經(jīng)軸突再生抑制信號傳遞；阻斷SHP-1/SHP-2活性將一定程度緩解MAG介導的神經(jīng)生長抑制作用；體內(nèi)轉(zhuǎn)染SHP-1/SHP-2小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）能誘導小鼠損傷視神經(jīng)軸突再生，而在神經(jīng)元中也檢測到磷酸化的PirB胞內(nèi)段［14，17-18］?？梢奡HP-1/ SHP-2在神經(jīng)生長抑制作用中扮演重要角色。

與NgR一樣，PirB介導的MAIs抑制信號的傳遞也需要低親和力的神經(jīng)營養(yǎng)素受體p75（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）參與。MAG與PirB結(jié)合時，p75NTR能激活SHP-2和TrkB去磷酸化，誘導軸突生長抑制信號的傳遞；突變的視神經(jīng)損傷小鼠，神經(jīng)軸突再生及TrkB去磷酸化程度更低。由此可見，對于特定的神經(jīng)束，p75NTR可能在PirB介導的神經(jīng)軸突再生抑制信號中發(fā)揮重要作用［17，19］。p75NTR共同受體和PirB下游重要底物信號分子POSH依賴的RhoA-ROCK信號也參與NgR及PirB介導的軸突抑制信號通路，調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑及神經(jīng)軸突再生［20］。同時，PirB也可作為MHCⅠ類分子受體，與MHCⅠ相互作用，參與神經(jīng)發(fā)育及可塑性調(diào)節(jié)，MHCⅠ及PirB基因敲除對小鼠的視神經(jīng)具有保護效果［21］。

3　 PirB與神經(jīng)再生

軸突損傷是許多中樞神經(jīng)損傷的關(guān)鍵病理學表現(xiàn)。CNS軸突損傷修復困難主要是由于中樞微環(huán)境中MAIs的存在，通過與其共同受體結(jié)合，介導下游軸突再生抑制信號的傳遞。在CNS中，PirB表達于神經(jīng)元亞型，參與抑制視覺皮質(zhì)經(jīng)驗依賴性重塑過程，并且作為CNS軸突再生及突觸可塑性修復的一種重要的MAIs功能性受體，參與神經(jīng)再生抑制效應(yīng)的調(diào)控［13］。近年來，人們對PirB在神經(jīng)損傷修復調(diào)節(jié)作用的研究也越來越深入。

3.1脊髓神經(jīng)再生

脊髓損傷是發(fā)生在神經(jīng)椎管內(nèi)神經(jīng)元劇烈的創(chuàng)傷性損傷而導致暫時或永久性的感覺及運動功能缺損。中樞微環(huán)境中PirB 與MAIs結(jié)合，抑制CNS損傷后軸突再生及突觸可塑。大鼠脊髓半切動物模型中，損傷后10 d內(nèi)，PirB蛋白表達顯著升高［22］。免疫組化研究顯示，單側(cè)腰髓損傷10 d時，損傷側(cè)背根神經(jīng)節(jié)、坐骨神經(jīng)及脊髓節(jié)段PirB表達增加，并延神經(jīng)元和軸突膜分布，損傷位點PirB的表達與腦及周圍神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的生理功能聯(lián)系［13］。體內(nèi)免疫組化檢測到PirB在CST中表達［14］。胸髓損傷后，大腦皮層內(nèi)PirB表達小幅升高，3 d后，損傷部位PirB表達明顯上調(diào)。但背側(cè)脊髓半切的PirB突變小鼠卻沒有表現(xiàn)出顯著的CST出芽或再生，且后肢運動功能與野生型小鼠相比也沒有明顯改善；PirB基因敲除小鼠皮質(zhì)受損后，既沒有皮質(zhì)紅核束和CST重塑，也沒有運動功能改善［14，23］。因此，CNS損傷后阻斷PirB并不足以引起廣泛軸突再生。早期研究發(fā)現(xiàn)，同時阻斷NgR和PirB將能抵消MAIs對軸突再生的抑制作用［12］。這表明，除NgR外，PirB在CNS再生過程中可能扮演著重要角色。

3.2腦神經(jīng)再生

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，可導致老年人記憶力衰退及認知功能障礙。研究表明，可溶性β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）是AD主要的病理因素，Aβ低聚物影響突觸可塑性，并導致與AD有關(guān)的突觸數(shù)量減少。PirB人鼠同源物是LILRB2［24］，不僅可作為MAIs受體，還可作為Aβ低聚物受體之一參與AD的發(fā)生發(fā)展過程。PirB也是MHCⅠ受體。MHCⅠ抗原誘導處理海馬神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞信號通路，能通過增強神經(jīng)免疫信號或改變突觸體內(nèi)平衡誘導老年性海馬功能障礙，在認知障礙老年大鼠中，PirB的表達增加都伴隨海馬的衰老［25］。小鼠Aβ低聚物對海馬的有害影響需要PirB的高表達。AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，PirB不僅誘導成年大鼠記憶力衰退，還介導青少年視覺皮層突觸的可塑性損傷；在人大腦中，Aβ低聚物受體LILRB2可能誘導突觸丟失及認知功能障礙；通過PirB，Aβ低聚物才能確保神經(jīng)肌動蛋白組織信號通路，導致突觸丟失［24，26］。小鼠的學習記憶測試結(jié)果表明，PirB敲除小鼠能夠緩解Aβ毒性引起的不利影響，腦片培養(yǎng)結(jié)果顯示海馬體長時程增強，AD小鼠模型中PirB有助于Aβ誘導的記憶障礙［27］。

新生大鼠缺血缺氧性腦?。╤ypoxic-ischemic brain damage，HIBD）皮層神經(jīng)元中，PirB蛋白及mRNA表達水平增加；加入胞外區(qū)域特異性抗PirB抗體，能顯著誘導皮層神經(jīng)元軸突再生［28］。腦內(nèi)注射胞外段特異性抗PirB抗體，培養(yǎng)阻斷PirB表達的HIBD細胞72 h，ROCK活性降低［29］。

健康大腦中的MHCⅠ及PirB可抑制軸突可塑及學習運動功能。缺血性腦卒中不僅導致缺血區(qū)梗死，還會造成二級損傷區(qū)域選擇性神經(jīng)元丟失，最終影響腦卒中后神經(jīng)功能的恢復［30-31］。腦卒中能上調(diào)PirB表達并激活其下游信號，引起行為障礙；PirB敲除小鼠大腦中動脈阻塞后，神經(jīng)元突觸可塑性損傷明顯緩解，從而促進其功能恢復［21］。此外，PirB在免疫系統(tǒng)中具有重要作用，可能會加重缺血后腦損傷。

內(nèi)毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導急性及慢性腦內(nèi)炎癥大鼠模型中，皮質(zhì)及海馬內(nèi)神經(jīng)元及活化星形膠質(zhì)細胞PirB表達上調(diào)［32］。Deng等給大鼠右側(cè)海馬注射脂多糖1個月后，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，同側(cè)海馬及皮層PirB蛋白表達水平顯著升高，免疫反應(yīng)明顯增強，且在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中PirB陽性細胞增加；水迷宮檢測發(fā)現(xiàn)，大鼠學習記憶能力減弱［33］。給大鼠腹腔注射脂多糖，海馬內(nèi)椎體神經(jīng)元頂樹突長度及樹突棘密度降低［34］。脂多糖誘導腦炎引起的海馬結(jié)構(gòu)改變及突觸丟失，同時上調(diào)活化的星形膠質(zhì)細胞中PirB的表達，PirB可能參與腦內(nèi)炎癥突觸可塑性調(diào)節(jié)，阻斷PirB將有可能作為神經(jīng)退行性疾病的干預及治療提供新的思路。

3.3視神經(jīng)再生

視覺損傷是不可逆的，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（retinal ganglion cells，RGCs）損傷后軸突再生困難。RGCs神經(jīng)元位于視網(wǎng)膜最內(nèi)層，從視網(wǎng)膜沿著神經(jīng)元向大腦傳遞視覺信號，RGCs凋亡也是多種眼科疾病發(fā)生的最終途徑［35］。PirB對視覺皮層可塑性基板結(jié)構(gòu)有強大的負性調(diào)節(jié)作用，能調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)元樹突棘的密度；功能性阻斷PirB能提高認知及損傷修復能力［36］。視神經(jīng)受損后，存在多種影響其軸突再生的因素，PirB作為其中一種重要的軸突生長抑制因子受體，除了表達于CNS，還表達于小鼠RGCs［37］。PirB在完整的視神經(jīng)及視網(wǎng)膜上均有表達。視神經(jīng)損傷后，PirB蛋白表達水平提高［38］。

PirB也表達于前腦神經(jīng)元，PirB敲除小鼠顯示出很強的視覺皮層可塑性［12］。間接阻斷PirB信號通路，視神經(jīng)損傷小鼠RGCs軸突再生能力明顯增強［19］。小鼠視覺皮質(zhì)通過微量泵注入可溶性PirB胞外段后，小鼠軸突可塑性增強；靶向阻斷PirB將能誘發(fā)形成新的功能性突觸，增強成年視覺皮層神經(jīng)可塑性［39］。體外慢病毒轉(zhuǎn)染研究證實，PirB表達于RGCs中，培養(yǎng)5 d時PirB mRNA水平達到最高，7 d時PirB蛋白水平達峰值，提示PirB可能是在軸突分化階段抑制神經(jīng)發(fā)育［40］。體內(nèi)外實驗均證實，PirB可能是視神經(jīng)損傷后MAIs軸突再生抑制的關(guān)鍵分子，高表達PirB可能是視神經(jīng)損傷后軸突難以再生的重要因素，功能性阻斷PirB或抑制PirB表達將增強視神經(jīng)損傷軸突可塑性并提高神經(jīng)軸突的再生能力。

4　小結(jié)

PirB不僅是免疫系統(tǒng)MHCⅠ類分子受體，還作為MAIs受體表達于CNS，介導中樞神經(jīng)軸突再生及突觸可塑性抑制信號的傳遞。靶向干預PirB可能有助于CNS損傷及神經(jīng)退行性疾病的緩解，為中樞神經(jīng)損傷治療提供了新的治療靶點。但由于功能性阻斷PirB對CNS系統(tǒng)損傷治療結(jié)果的不一致性，哺乳動物CNS受損后PirB介導抑制信號作為一種潛在治療靶點尚需進一步研究。同時，PirB在CNS中對小鼠學習和記憶也有重要作用，PirB作為健康大腦的功能分子也需要更深入的研究。

［參考文獻］

［1］Mukhopadhyay G，Doherty P，Walsh FS，et al.A novel role for myelin-associated glycoprotein as an inhibitor of axonal regeneration［J］. Neuron，1994，13（3）:757-767.

［2］GrandPré T，Nakamura F，Vartanian T，et al.Identification of the Nogo inhibitor of axon regeneration as a Reticulon protein［J］.Nature，2000，403（6768）:439-444.

［3］Oertle T，Huber C，van der Putten H，et al.Genomic structure and functional characterisation of the promoters of human and mouse nogo/ rtn4［J］.J Mol Biol，2003，325（2）:299-323.

［4］Joset A，Dodd DA，Halegoua S，et al.Pinchergenerated Nogo-A endosomes mediate growth cone collapse and retrograde signaling［J］.J Cell Biol，2010，188（2）:271-285.

［5］Huang JK，Phillips GR，Roth AD，et al.Glial membranes at the node of Ranvier prevent neurite outgrowth［J］.Science，2005，310（5755）: 1813-1817.

［6］Ji B，Case LC，Liu K，et al.Assessment of functional recovery and axo-nal sprouting in oligodendrocyte-myelin glycoprotein（OMgp）null mice after spinal cord injury［J］.Mol Cell Neurosci，2008，39（2）: 258-267.

［7］Zheng B，Atwal J，Ho C，et al.Genetic deletion of the Nogo receptor does not reduce neurite inhibition in vitro or promote corticospinal tract regeneration in vivo［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102（4）: 1205-1210.

［8］Atwal JK，Pinkston-Gosse J，Syken J，et al.PirB is a functional receptor for myelin inhibitors of axonal regeneralion［J］.Science，2008，322 （5903）:967-970.

［9］Kubagawa H，Burrows PD，Cooper MD.A novel pair of immunoglobulin-like receptors expressed by B cells and myeloid cells［J］.Proc Natl Acad Sci U SA，1997，94（10）:5261-5266.

［10］Matsushita H，Endo S，Kobayashi E，et al.Differential but competitive binding of Nogo protein and class i major histocompatibility complex （MHCI）to the PIR-B ectodomain provides an inhibition of cells［J］.J Biol Chem，2011，286（29）:25739-25747.

［11］Boulanger LM.Immune proteins in brain development and synaptic plasticity［J］.Neuron，2009，64（1）:93-109.

［12］Syken J，Grandpre T，Kanold PO，et al.PirB restricts ocular-dominance plasticity in visual cortex［J］.Science，2006，313（5794）: 1795-1800.

［13］Peng WS，Qi C，Zhang H，et al.Distribution of paired immunoglobulin-like receptor B in the nervous systerm related to regeneration difficultiesafter unilateral lumbar spinal cord injury［J］.Neural Regen Res，2015，10（7）:1139-1146.

［14］Takai T，Ono M.Activating and inhibitory nature of the murine paired immunoglobulin-like receptor family［J］.Immunol Rev，2001，181: 215-222.

［15］Omoto S，Ueno M，Mochio S，et al.Genetic deletion of paired immunoglobulin-like receptor B does not promote axonal plasticity or functional recovery after traumatic brain injury［J］.J Neurosci，2010，30 （39）:13045-13052.

［16］Brown JA，Diggs-Andrews KA，Gianino SM，et al.Neurofibromatosis 1 heterozygosity impairs CNS neuronal morphology in a cAMP/PKA/ ROCK-dependent manner［J］.Mol Cell Neurosci，2012，49（1）:13-22.

［17］Fujita Y，Takashima R，Endo S，et al.The p75 receptor mediates axon growth inhibition through an association with PIR-B［J］.Cell Death Dis，2011，2:e198.

［18］Pereira S，Zhang H，Takai T，et al.The inhibitory receptor PIR-B negatively regulates neutrophil and macrophage integrin signaling［J］.J Immunol，2004，173（9）:5757-5765.

［19］Fujita Y，Endo S，Takai T，et al.Myelin suppresses axon regeneration by PIR-B/SHP-mediated inhibition of Trk activity［J］.EMBO J，2011，30（7）:1389-1401.

［20］Raiker SJ，Lee H，Baldwin KT，et al.Oligodendrocyte-myelin glycoprotein and Nogo negatively regulate activity-dependent synaptic plasticity［J］.J Neurosci，2010，30（37）:12432-12445.

［21］Adelson JD，Barreto GE，Xu L，et al.Neuroprotection from stroke in the absence of MHCI or PirB［J］.Neuron，2012，73（6）:1100-1107.

［22］Zhou Y，Qian R，Rao J，et al.Expression of PirB in normal and injured spinal cord of rats［J］.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2010，30（4）:482-485.

［23］Nakamura Y，F(xiàn)ujita Y，Ueno M，et al.Paired immunoglobulin-like receptor B knockout does not enhance axonal regeneration or locomotor recovery after spinal cord injury［J］.J Biol Chem，2011，286（3）: 1876-1883.

［24］Kim T，Vidal GS，Djurisic M，et al.Human LilrB2 is a β-amyloid receptor and its murine homolog PirB regulates synaptic plasticity in an Alzheimer's model［J］.Science，2013，341（6152）:1399-1404.

［25］Van Guilder Starkey HD，Van Kirk CA，Bixler GV，et al.Neuroglial expression of the MHCI pathway and PirB receptor is upregulated in the hippocampus with advanced aging［J］.J Mol Neurosci，2012，48（1）: 111-126.

［26］Xia M，Cheng X，Yi R，et al.The binding receptors of Aβ:an alternative therapeutic target for Alzheimer's disease［J］.Mol Neurobiol，2016，53（1）:455-471.

［27］Benilova I，De Strooper B.Neuroscience.Promiscuous Alzheimer's amyloid:yet another partner［J］.Science，2013，341（6152）:1354-1355.

［28］Wang H，Xiong Y，Mu DZ.PirB restricts neuronal regeneration in developing rat brain following hypoxia-ischemia［J］.Mol Med Rep，2012，6（2）:339-344.

［29］王華，母得志.PirB抑制缺血缺氧性腦損傷新生大鼠腦組織神經(jīng)再生［J］.中國當代兒科雜志，2014，16（1）:67-72.

［30］Loos M，Dihné M，Block F.Tumor necrosis factor-alpha expression in areas of remote degeneration following middle cerebral artery occlusion of the rat［J］.Neuroscience，2003，122（2）:273-280.

［31］Chen XR，Liao SJ，Ye LX，et al.Neuroprotective effect of chondroitinase ABC on primary and secondary brain injury after stroke in hypertensive rats［J］.Brain Res，2014，1543:324-333.

［32］艾衛(wèi)敏，左劍斌，朱耀峰，等.海馬內(nèi)注射LPS后誘導大鼠皮質(zhì)星形膠質(zhì)細胞活化和PirB的表達［J］.神經(jīng)解剖學雜志，2012，28（4）:347-351.

［33］Deng XH，Ai WM，Lei DL，et al.Lipopolysaccharide induces paired immunoglobulin-like receptor B（PirB）expression，synaptic alteration，and learning-memory deficit in rats［J］.Neuroscience，2012，209: 161-170.

［34］Richwine AF，Parkin AO，Buchanan JB，et al.Architectural changes to CA1 pyramidal neurons in adult and aged mice after peripheral immune stimulation［J］.Psychoneuroendocrinology，2008，33（10）:1369-1377.

［35］Fischer D，Leibinger M.Promoting optic nerve regeneration［J］.Prog Retin Eye Res，2012，31（6）:688-701.

［36］Djurisic M，Vidal GS，Mann M，et al.PirB regulates a structural substrate for cortical plasticity［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2013，110 （51）:20771-20776.

［37］Wang F，Cui H，Su Y，et al.Expression change of PirB in mice retina after optic nerve injury［J］.Mol Med Rep，2010，3（3）:405-407.

［38］Cai X，Yuan R，Hu Z，et al.Expression of PirB protein in intact and injured optic nerve and retina of mice［J］.Neurochem Res，2012，37（3）: 647-654.

［39］Bochner DN，Sapp RW，Adelson JD，et al.Blocking PirB up-regulates spines and functional synapses to unlock visual cortical plasticity and facilitate recovery from amblyopia［J］.Sci Transl Med，2014，6（258）: 258ra140.

［40］宋平，袁容娣，陳春林，等.配對免疫球蛋白樣受體B對體外視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞生長的調(diào)控研究［J］.中華創(chuàng)傷雜志，2014，30（6）:616-620.

CITED AS:Xiao L，Wang YT，Wei JX，et al.Role of paired immunoglobulin-like receptor B in nerve regeneration（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（5）:544-547.

Role of Paired Immunoglobulin-like Receptor B in Nerve Regeneration（review）

XIAO Lan1，WANG Yong-tang2，WEI Jing-xiang1，SHU Ya-hai1，LU Xiu-min1，YU Ying1
1.College of Pharmacy and Biological Engineering，Chongqing University of Technology，Chongqing 400054，China；2.State Key Laboratory of Trauma，Burns and Combined Injury，Institute of Surgery Research，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042，China

Correspondence to LU Xiu-min，YU Ying.E-mail:luxm@cqut.edu.cn（LU Xiu-min）；xxyy@cqut.edu.cn（YU Ying）

Abstract：It is difficult for regeneration of central nervous system（CNS）in adult mammals，and myelin-associated inhibitors（MAIs）are believed to be major contributors.Paired immunoglobulin-like receptor B（PirB），as a co-receptor of MAIs，and expresses highly in CNS after injury，plays a vital role in the signal transduction of inhibition in the injured CNS.Knockout or block of PirB in vitro and in vivo may promote the neuro-regeneration after spinal cord injury or hypoxic-ischemic brain damage，release the damage induced by β-amyloid in Alzheimer's disease，recover the neural function in brain inflammation models，improve the reconstruction of vision after optic nerve injury，and so on.PirB may be a potential therapeutic target for neuro-regeneration and synaptic plasticity.

Key words:paired immunoglobulin-like receptor B；myelin-associated inhibitors；axonal growth；nerve regeneration；review

［中圖分類號］R741

［文獻標識碼］A

［文章編號］1006-9771（2016）05-0544-04

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.05.012

基金項目：1.國家自然科學基金項目（No.81101464）；2.重慶理工大學研究生創(chuàng)新基金項目（No.YCX2014231）。

作者簡介：肖嵐（1987-），女，漢族，四川南充市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)再生及相關(guān)藥物研究。通訊作者：魯秀敏、余瑛。E-mail:luxm@cqut.edu.cn（魯秀敏）；xxyy@cqut.edu.cn（余瑛）。

收稿日期：（2015-12-20修回日期：2016-01-18）