心衰與PI3K-Akt-GSK3β通路的關(guān)系及中醫(yī)藥的研究進展*

薛一濤焦華琛陳　煒劉　鵬崔文竹（.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 50000；.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 50000）

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心衰與PI3K-Akt-GSK3β通路的關(guān)系及中醫(yī)藥的研究進展*

薛一濤1焦華琛1陳煒2劉鵬2崔文竹2
（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250000）

近年來，慢性心衰的心肌重構(gòu)受到了醫(yī)學(xué)工作者的廣泛認(rèn)識。而心室重構(gòu)發(fā)生的分子生物學(xué)機制尤其是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的磷脂酰肌醇-3激酶-絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶-糖原合成激酶3β（PI3K-Akt-GSK3β）通路一直是臨床及科研的熱點。并且成為近年來對在心力衰竭發(fā)病機制及治療作用靶點的研究重點。隨著中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究發(fā)展，中藥干預(yù)心衰大鼠信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究也取得了一定的研究成果。

慢性心力衰竭PI3K-Akt-GSK3β通路GSK3β因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中醫(yī)藥研究

慢性心力衰竭（CHF）是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率在我國達到0.9%，發(fā)達國家達1%～2%，其4年死亡率達50%，與惡性腫瘤相仿，隨著我國居民生活水平的提高，飲食習(xí)慣的變化，近期心衰的發(fā)病率將繼續(xù)增長，盡管心力衰竭的治療有了很大的進展，心衰患者的死亡數(shù)仍在不斷的增加［1］。心室重構(gòu)是導(dǎo)致慢性心衰不斷進展的生理病理基礎(chǔ)［2］。心室重構(gòu)盡管是心力衰竭失代償前的一種代償性反應(yīng)，但它同時也增加了死亡率，因此防止心室重構(gòu)的發(fā)生具有重要的臨床意義。心室重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機制造成心肌表型、結(jié)構(gòu)及功能的變化［3］，目前研究表明有多種因素參與其中，包括細(xì)胞因子的活化、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活、細(xì)胞信息傳遞通路的改變、基因表達的異常及多種基因之間的相互作用等途徑。

PI3K-Akt通路與生長、增殖密切相關(guān)，在促進細(xì)胞生長、抑制細(xì)胞凋亡、維持細(xì)胞生存等機制中具有重要作用，是一種重要的內(nèi)源性心肌肥大調(diào)節(jié)通路［4］。動物體內(nèi)外的多種實驗已經(jīng)證實藥物處理及缺血預(yù)適應(yīng)，可通過激活此信號途徑，改善心臟收縮舒張功能，并能抑制細(xì)胞凋亡［5］。內(nèi)源性的GSK3β因子可以持久性防止肥厚的發(fā)生［6］。PI3K-Akt激活后可以使GSK3β磷酸化，從而使GSK3β滅活，抑制GSK3β，導(dǎo)致心肌重構(gòu)的發(fā)生［7］。近年來隨著研究的不斷深入，人們對心衰與PI3K-Akt-GSK3β的關(guān)系以及中醫(yī)藥研究的發(fā)展的認(rèn)識不斷完善，現(xiàn)綜述如下。

1　PI3　K-Akt-GSK3　β通路

PI3K-Akt的活性調(diào)節(jié)，PI3K是胞內(nèi)磷脂酞肌醇激酶的一種，它是許多生命活動中關(guān)鍵的信息分子。當(dāng)受到生長因子和信號傳導(dǎo)復(fù)合物 （成纖維細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、血管位蛋白I、胰島素等）激活。PI3K有3類，研究最廣泛的是Ⅰ類，由1個調(diào)節(jié)亞基和1個催化亞基組成，一般被稱為p85和p110，兩個亞基結(jié)合后具有活性可磷酸化PI肌醇環(huán)的第3位碳原子（位點3對細(xì)胞功能有重要的影響），質(zhì)膜上產(chǎn)生第2信使PIP3，同時PIP3使二磷酸肌醇轉(zhuǎn)化為三磷酸肌醇，三磷酸肌醇促使PDK（磷酸肌醇依賴的蛋白激酶）活化，活化的PDK使細(xì)胞內(nèi)信號蛋白Akt激活。Akt（絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶家族成員，也稱為蛋白激酶B）是PI3K下游的信號分子，Akt結(jié)構(gòu)有3部分組成：一個PH結(jié)構(gòu)域，一個中央催化結(jié)構(gòu)域，一個調(diào)節(jié)域，另外有兩個保守化磷酸位點，可被磷酸激酶激活。Akt家族成員有Akt1、Akt2、Akt3 3種，均參與下游底物的活化，其中以Akt2的作用為主，是能夠維持細(xì)胞正常功能和促進細(xì)胞生存的關(guān)鍵信息分子。靜止的細(xì)胞中Akt位于細(xì)胞漿內(nèi)，細(xì)胞受特異性刺激后，Akt由細(xì)胞漿轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，Akt磷酸化為PAkt，離開胞膜移向細(xì)胞核，發(fā)揮其生物學(xué)功能，如減少凋亡、促進細(xì)胞生長［8］，在心臟中表現(xiàn)為保護性心肌細(xì)胞增殖及纖維化。周珊珊、魏巖等對CXLC16誘導(dǎo)平滑肌增殖實驗顯示，CXLC16可通過激活PI3K-Akt通路，從而誘導(dǎo)大鼠主動脈平滑肌細(xì)胞增殖［9］。

激活的Akt可以通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白主要有：Caspase9、Bad、Forkhead、NF-κB、mTOR、P21Par-4、GSK3β等，從而調(diào)節(jié)多種生長因子、胰島素等誘發(fā)的細(xì)胞生長或抑制凋亡，經(jīng)多種途徑干預(yù)細(xì)胞存活或凋亡，是重要的細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子［10］。另外還有證據(jù)表明PI3K-Akt通路能刺激葡萄糖攝取和GLUT4轉(zhuǎn)位，且可以在3T3-L1細(xì)胞中誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的分化，通過磷酸化一個mRNA翻譯的抑制因子4E-BP1，使后者失活［11］。

GSK3β是一種獨一無二的絲氨酸/蘇氨酸激酶，是公認(rèn)的PI3K-Akt在體內(nèi)的直接底物，可通過調(diào)控糖原合成酶（GS）使糖原合成活化。但是目前研究發(fā)現(xiàn)GSK-3β廣泛參與各種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞周期、凋亡的調(diào)節(jié)和細(xì)胞骨架完整性的維持。關(guān)于細(xì)胞內(nèi)GSK-3β的調(diào)節(jié)機制目前尚未明確，最新研究發(fā)現(xiàn)，GSK-3β可抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)運孔道（MPTP）的開放，從而使線粒體膜的通透性增大，引起結(jié)構(gòu)的損害，使凋亡啟動因子、誘導(dǎo)因子從線粒體內(nèi)釋放，細(xì)胞凋亡［12］。

心室重構(gòu)的刺激因子（β腎上腺素、Fas、內(nèi)皮素-1）都可通過抑制GSK3β，從而導(dǎo)致心室重構(gòu)［13］。同時也有研究顯示，GSK3β因子激活的轉(zhuǎn)基因小鼠 （通過心臟特異性的過表達實現(xiàn)），可以抑制心肌肥厚的刺激因子引起的心肌肥厚，也可部分防止能引起心肌肥厚的鈣磷酸酶的激活［14］。GSK3β同時也是Wnt通路的一個靶點，可被被磷酸化后泛素化降解。Wnt通路可參與胚胎的發(fā)育、干細(xì)胞的更新分化，因此在組織器官的發(fā)生中有重要作用，其中就包括了在心臟形成、發(fā)育過程中的作用。

GSK3β通過多種機制發(fā)揮阻止心肌肥厚的作用，目前認(rèn)為有以下幾種形式。磷酸化轉(zhuǎn)錄因子：NFAT［15］、c-Jun［16］、c-myc［17］、cyclinD1［17］、GATA4［18］，其中GATA4因子可調(diào)控心肌肥厚時 ANP、BNP、β-MHC、cardiac troponin I、ATl等的基因表達，可廣泛影響心衰時心室重構(gòu)。磷酸化eIF2B從而抑制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄，達到抑制蛋白質(zhì)合成的效果。磷酸化糖原合成酶，從而抑制糖原的合成。綜上，GSK3β因子可以達到抑制心衰心室重構(gòu)的作用。

目前認(rèn)為心衰的病理生理變化主要有以下幾個方面［19］。1）代償機制：通過增加心臟前負(fù)荷，從而使回心血量增多，代償性的增加心臟排血量；神經(jīng)體液系統(tǒng)，具體表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮、RAAS激活；心肌肥厚。2）心室重塑：心肌細(xì)胞、胞外基質(zhì)、膠原纖維網(wǎng)等可發(fā)生相應(yīng)的變化，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞減少及纖維化。3）舒張功能不全。4）體液因子的改變。心肌肥厚作為心衰后主要的形態(tài)學(xué)改變，雖然能暫時使心肌收縮力增強，使心排血量維持正常，但使心肌順應(yīng)性降低，最終導(dǎo)致心臟的失代償，因此抑制心衰過程中代償性的心肌肥厚，在治療心衰、改善預(yù)后方面有著重要的作用。但目前治療心衰的藥物在抑制心肌肥厚方面的作用較為有限，新型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路靶向藥物成為治療心衰的希望。在過去人們的研究重點主要集中在正性介導(dǎo)的心肌肥厚信號途徑，此類藥物主要包括：ACEI、β-AR等。所以研究負(fù)性調(diào)節(jié)心肌肥厚通路有著良好的前景。目前對心肌肥厚，心肌細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并未達成共識，作為負(fù)性調(diào)節(jié)通路之一的PI3K-AKT-GSK3β通路成為近年來研究的熱點。

眾所周知，PI3K-Akt信號通路是參與細(xì)胞增殖調(diào)控的重要通路，是許多生命活動中的關(guān)鍵信號分子，PI3K-Akt介導(dǎo)的信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂、分化、凋亡等活動，在促進細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞凋亡方面起到了重要的作用。在心衰的作用方面表現(xiàn)為：在受到一定閾值的壓力負(fù)荷或因子刺激后，可激活心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞生長及心肌肥厚［20］。而GSK3因子，作為PI3KAkt信號通路比較明確的下游信號因子的重要的一種，可分為GSK3α、GSK3β，但GSK3α缺乏特異性檢驗試劑，研究較少，近年來的研究主要在GSK3β因子上。有研究表明在β腎上腺素因子調(diào)控的心室重構(gòu)中，PI3K-Akt-GSK3β通路起到了主要的作用［5］。另外，張妍等［21］在高血壓引起的心肌肥厚研究中發(fā)現(xiàn)Akt、GSK3β的表達與高血壓引起的心肌肥厚具有相關(guān)性。GSK3β具有抑制心肌肥厚，改善心室重構(gòu)的作用［22］。GSK3β因子的一個特性是在非刺激狀態(tài)下的酶催化特性，在PI3K-AKT激活后，Akt可磷酸化GSK3β，從而使GSK3β因子滅活，導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生。

2　中醫(yī)藥對心衰研究的進展及對PI3　K-AKT-GSK3　β通路研究的進展

心衰的主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、體力活動受限、水腫。中醫(yī)古文獻中未對心衰有過專門記載，但與心悸、哮喘證、水飲、胸痹等疾病有許多相通之處。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)學(xué)對心衰的認(rèn)識也逐步深入，形成了一套專門的辨證理論，且隨著中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究，越來越多的中藥應(yīng)用到臨床中，并取得了顯著療效。

目前認(rèn)為心衰的病因［23］主要為心病遷延日久或氣血陰陽虧損，進而導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)、氣血水運行不暢，最終致使水濕瘀結(jié)、氣機不暢。氣虛、血瘀、水停為心衰的主要病機。病位主要在心，與肺、脾、腎3臟密切相關(guān)，氣血水相互為病。

心衰的治療，不同流派、不同醫(yī)家的治療方法、辨證分型不盡相同，根據(jù)患者的癥狀、體征，辨證治療。治療原則為補虛瀉實。目前主要的治療方法有：益氣溫陽、瀉肺平喘、利水消腫、逐瘀通脈。我國中醫(yī)學(xué)者在心衰治療的臨床研究中取得了長足的進展。如：吳致安等應(yīng)用西藥基礎(chǔ)治療+益氣溫陽的芪紅湯，治療慢性心力衰竭35例，臨床觀察總有效率達85.71%，與單獨應(yīng)用西藥的60.00%，有顯著性差異（P＜0.05）［24］；鄒烈寰應(yīng)用瀉肺平喘法治療CHF 40例，與單獨應(yīng)用西藥的對照組比較，可明顯改善心衰癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)（P＜0.05）［25］；張麗花用五苓散加減治療心力衰竭2周至1個月，通過臨床療效觀察，并與西藥對照組對比，證明五苓散治療充血性心衰可顯著改善心功能［26］；丁小溪用益氣活血通脈的強心通脈湯對50例氣虛血瘀型的慢性心衰患者進行4周的治療，發(fā)現(xiàn)LVDD、LVEF、BNP等指標(biāo)均比單獨應(yīng)用西藥治療的對照組改善程度明顯（P＜0.05）［27］。以上臨床試驗都表明了中醫(yī)藥在心衰治療中獨特的優(yōu)勢，并且隨著中醫(yī)藥療效的證實，越來越多的中成藥，如芪藶強心膠囊、芪參益氣滴丸等，均應(yīng)用到了心衰的臨床治療中，且療效得到了廣泛的認(rèn)可。

隨著西方醫(yī)學(xué)的崛起、實驗動物學(xué)的發(fā)展及現(xiàn)代檢測手段的進步，中醫(yī)藥不再拘泥于基礎(chǔ)的臨床研究，積極引進現(xiàn)代實驗動物學(xué)的研究手段，通過不同的方向?qū)χ委熜乃サ闹兴庍M行研究，使中醫(yī)藥對心衰血流動力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子、基因蛋白表達、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有了進一步的認(rèn)識。

祝光禮等對腹主動脈造成心衰模型的大鼠，采用頸動脈插管的方法采集參數(shù)，來觀察參附強心合劑對大鼠血流動力學(xué)的影響，并與服用苯那普利、倍他樂克的西藥組進行對比，實驗發(fā)現(xiàn)各項指標(biāo)（LVSP、+dp/dtmax、-dp/dtmax、Vmax，LVEDP）中藥組與西藥組比較并無明顯差異（P>0.05）［28］。

湯琪等把80名心衰患者隨機分為實驗組、對照組，分別給予溫陽方湯劑+西藥、單純西藥治療，治療5個月后定量分析神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)NE、IL-18的變化。結(jié)果顯示治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01），表明溫陽方可降低心衰患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，減少腎上腺素釋放，進而減低心肌耗氧量，改善心衰患者的預(yù)后［29］。

張曉華采用對大鼠腹腔注射阿霉素及剝奪睡眠的方法造成心衰模型，并分為空白組、模型組、芪藶強心低、中、高劑量組，干預(yù)4周以后觀察各組大鼠血漿中AVP的濃度，應(yīng)用免疫組化、Western-blot檢測腎組織近髓部血管加壓素V2受體、AQP2蛋白表達情況，用rt-PCR方法來檢測腎組織近髓部血管加壓素V2受體、水通道蛋白2 mRNA相對表達量的變化情況。最后結(jié)果顯示高、中劑量組可明顯減弱腎臟組織V2R、AQP2蛋白表達及mRNA相對表達量［30］。

林鑫用注射阿霉素的方法造成心衰模型，把60只大鼠隨機分為對照組、模型組、卡托普利組、復(fù)心湯低劑量組和復(fù)心湯高劑量組，藥物干預(yù)6周后取心肌應(yīng)用：ELISA法檢測血清TNF-α水平；HE染色法觀察大鼠心肌組織形態(tài)學(xué)改變；SP法觀察心肌Caspase-8、Bcl-2蛋白的表達情況［31］。實驗結(jié)果顯示，復(fù)心湯高劑量組對大鼠心功能改善明顯，且與卡托普利組療效相當(dāng)；復(fù)心湯高劑量組血清TNF-α降低明顯，且與卡托普利組相當(dāng)（與其他組比較均P＜0.05）；模型組大鼠心肌組織受損較嚴(yán)重，且各藥物治療組心肌組織受損改善；復(fù)心湯高劑量組大鼠心肌組織Caspase-8、Bcl-2蛋白表達量降低明顯，且與卡托普利組相當(dāng)［與其他組比較均（P＜0.05）］。最終得出復(fù)心湯治療心衰與血清TNF-α、心肌組織Caspase-8、Bcl-2蛋白表達有關(guān)的結(jié)論。

目前，中醫(yī)藥對PI3K-Akt-GSK3β通路的研究主要集中在腫瘤學(xué)、肝纖維化方向上，在心衰方面，中醫(yī)藥對PI3K-Akt-GSK3β通路的研究甚少。但現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)在心內(nèi)科方面已經(jīng)展開了對PI3K-Akt-GSK3β的通路的研究，特別是在心肌缺血再灌注誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡方面，如：張衛(wèi)衛(wèi)等通過以I/R I誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，然后用PI3-K特異性的抑制劑LY294002進行干預(yù)［32］。并分為正常對照組、I/RI組、I/RI+DIDS組和I/RI+DIDS +LY294002組。通過MTT比色法、Hoechest-33258染色和半胱天冬蛋白酶-3試劑盒以及Western-blot方法分別檢測：心肌細(xì)胞的存活率（%）、細(xì)胞核的形態(tài)變化和Caspase-3活性、Akt的磷酸化。根據(jù)實驗結(jié)果可得出結(jié)論，DIDS可通過激活PI3-K/Akt信號通路減弱I/RI誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡。在心衰方面也有了較多的研究如：穆靈敏等［8］把大鼠隨機分為實驗組、對照組，實驗組給予異丙腎上腺素誘導(dǎo)心衰心肌肥厚模型，對照組不予處理，1周后取大鼠心肌組織，切片，HE染色，顯微鏡觀察變化，并用免疫組化的方法觀察PI3K、Akt表達及分布。實驗結(jié)果示，實驗組大鼠心肌較對照組明顯肥厚，實驗組PI3K、Akt表達增加，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。PI3K-Akt可能是導(dǎo)致心肌肥厚的機制之一。

3　展　望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究都表明，心衰心肌肥厚與PI3KAkt-GSK3β有著一定的聯(lián)系并且此方面的研究在不斷地增多、深入，但中醫(yī)藥在心衰方面此通路的研究較為欠缺。心衰心肌肥厚的機制尚不明確，所以研究中醫(yī)藥對PI3K-Akt-GSK3β通路的影響，有助于闡明中醫(yī)藥治療心衰心肌肥厚的具體機制，從而研發(fā)出副作用更小的靶向性藥物，為臨床治療心衰患者帶來新方法。

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R541.6+1文獻標(biāo)志碼：A

1004-745X（2016）06-1066-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.06.037

國家自然科學(xué)基金項目（81273703）

（2015-07-04）