干燥綜合征動物模型的研究進(jìn)展

叢羽含高明利

（1 沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110000；2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，遼寧 沈陽 110000）

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干燥綜合征動物模型的研究進(jìn)展

叢羽含1高明利2

（1 沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110000；2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，遼寧 沈陽 110000）

【摘要】干燥綜合征（Sjogren Syndrome，SS）是一種常見的侵犯唾液腺及淚腺的慢性炎癥性自身免疫病。由于干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制尚

不明確，因此對干燥綜合征的研究就顯得十分迫切。目前的難點(diǎn)之一，就是在實(shí)驗(yàn)室里建立干燥綜合征的動物模型。本文對于目前的實(shí)驗(yàn)室建立動物模型動物種類進(jìn)行概括、整理與總結(jié)，以此方便后續(xù)的研究者對干燥綜合征的研究進(jìn)行查閱。

【關(guān)鍵詞】干燥綜合征；實(shí)驗(yàn)室研究；動物模型

干燥綜合征（sjogren syndrome，SS）是一種常見的可累及多器官及組織的自身免疫病[1]。干燥綜合征不僅起病隱蔽病程長，而且發(fā)病的病因病機(jī)尚無一個明確的定論，所以對該病的研究就顯得異常的迫切。但在實(shí)驗(yàn)室中對動物模型的建立又是對干燥綜合征研究提出的另一個難題。所以本文對目前的實(shí)驗(yàn)室建立動物模型的方法及動物種類加以概括和總結(jié)，以此幫助后續(xù)的研究者對干燥綜合征的研究。目前，干燥綜合征的動物模型主要是鼠類，包括大鼠和小鼠，除了20世紀(jì)60年代McCabe用貓做過實(shí)驗(yàn)外再無大型動物模型建立的報道。而大鼠的不經(jīng)濟(jì)性，建模成本高也導(dǎo)致了其在國內(nèi)實(shí)驗(yàn)室的廣泛應(yīng)用受到限制。所以小鼠模型的廣受歡迎也就變得理所應(yīng)當(dāng)了。本文將現(xiàn)階段的干燥綜合征鼠模型所用鼠種類分為兩類，并分別闡述各自的特點(diǎn)。

1 誘導(dǎo)性鼠模型

誘導(dǎo)性小鼠模型是指通過對正常的鼠做出一些相關(guān)的處理以誘導(dǎo)其產(chǎn)生局部的干燥綜合征的癥狀。目前主要使用的誘導(dǎo)方法為注射同種鼠或異種鼠的抗原或組織勻漿進(jìn)行免疫；或用佐劑進(jìn)行免疫；還有通過接種病毒進(jìn)行誘導(dǎo)。以下為誘導(dǎo)性鼠模型建立常用的品種，主要有Wistar大鼠、CRJ：CD-1小鼠、WF大鼠、C57BL/6小鼠、SMA小鼠和BALB/c小鼠。

值得一提的是，近些年有研究者用Titermax佐劑與Ro60_316-335抗原表位短肽免疫BALB/c小鼠使其出現(xiàn)類似于人類的干燥綜合征的癥狀，并觀察到腺泡萎縮出現(xiàn)空腔等特征[2]。鄒新樂[3]等利用毒蕈堿受體3（M3R）抗原表位多肽N49免疫BALB/c小鼠，利用毒蕈堿受體3 （M3R）抗原表位多肽N49免疫BALB/c小鼠，并成功建立起了干燥綜合征模型。

2 自發(fā)性鼠模型

2.1 NOD小鼠：NOD小鼠也是一種實(shí)驗(yàn)室常用的干燥綜合征模型鼠。NOD小鼠是類似人類糖尿病自發(fā)性遺傳模型，可能作為胰島素依賴型糖尿病傾向的小鼠模型被人們廣泛熟知。但是NOD小鼠作為干燥綜合征小鼠模型的機(jī)制是因?yàn)槠湎袤w功能的減弱而不是依賴于其糖尿病的發(fā)病傾向。其細(xì)胞因子的表達(dá)結(jié)果也與人類干燥綜合征患者的結(jié)果相似，都是IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-12、TNF-α、IFN-γ、IP-10、Mig、I-TAC等TH1型細(xì)胞因子表達(dá)較高，但是TH2型細(xì)胞因子的表達(dá)都較低，處于一種失衡的狀態(tài)。并且浸潤的淋巴細(xì)胞中CD4+T細(xì)胞要明顯多于CD8+T細(xì)胞及B細(xì)胞。NOD小鼠出現(xiàn)病理現(xiàn)象時間也較早，從4～6周齡出現(xiàn)胰腺炎開始到10周齡時出現(xiàn)明顯的淋巴細(xì)胞浸潤灶再到15周齡時病情加重，較其他干燥綜合征動物模型要早要快，且雌性小鼠發(fā)病率高于雄性小鼠，這一特征也與人類干燥綜合征患者的特征一致。

此外，現(xiàn)在也出現(xiàn)一些NOD小鼠的變異品種，如NOD.B 10-H2b小鼠，此種小鼠是用MHCI-Ab基因取代NOD MHC I-Ag7 Idd1糖尿病易感基因而制備出的動物模型[4]。特點(diǎn)是只有與干燥綜合征有關(guān)的分泌功能損害及淋巴細(xì)胞浸潤而無糖尿病易感的特征，而對于其他方面的研究不是特別適用。

2.2 MRL/lqr小鼠：MRL/lqr小鼠的成模原理是小鼠19號染色體上的lqr基因突變導(dǎo)致fas原基因缺失而影響T細(xì)胞的功能異常增強(qiáng)，出現(xiàn)自身免疫疾病，并可累及到腎、關(guān)節(jié)、血管等。而該種小鼠亦作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的模型鼠而被實(shí)驗(yàn)室廣泛應(yīng)用[5]。所以MRL/lqr小鼠非常適合作為研究繼發(fā)性干燥綜合征的模型鼠。

2.3 IQI/Jic小鼠：IQI/Jic小鼠一般被用作研究原發(fā)性干燥綜合征的模型鼠。這種源于ICR的小鼠的發(fā)病月齡一般較長，要到9個月月齡后才會觀察到明顯的淋巴細(xì)胞浸潤及腺泡萎縮，所以這也在一定程度上限制這種鼠作為干燥綜合征模型鼠的使用。

2.4 NFS/sld小鼠：出生3 d的NFS/sld小鼠切除胸腺，在4周周齡時就會出現(xiàn)除舌下腺外其他外分泌腺如頜下腺、腮腺、淚腺的嚴(yán)重炎性損傷[6]。浸潤的淋巴細(xì)胞以CD4+T細(xì)胞為主，而在炎癥出現(xiàn)的初期就有TH1型的細(xì)胞因子的表達(dá)。NFS/sld小鼠隨周齡的增加病情加重，并且雌性鼠病情重于雄性鼠。這一特點(diǎn)也和人類的干燥綜合征患者人口學(xué)特點(diǎn)相一致。

2.5 NZB/WF1小鼠：NZB/WF1小鼠是NZB小鼠及NZW小鼠的雜交一代的產(chǎn)物。該種鼠不僅可以在唾液腺及淚腺這樣的外分泌腺中有自發(fā)的淋巴細(xì)胞浸潤，而且在肝、肺、腎中也可觀察到淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞的浸潤。浸潤的淋巴細(xì)胞雖然以CD4+T細(xì)胞為主，但也可見CD8+T細(xì)胞B細(xì)胞的存在[7]。此外NZB/WF1小鼠也可出現(xiàn)高γ球蛋白血癥、自身抗體和免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎。NZB/WF1小鼠的發(fā)病分布也是雌性多于雄性，并有人提出雄性激素可改善該種鼠的病理狀況，而雌性激素可加重癥狀。

2.6 ALY/aly小鼠：ALY/aly小鼠是BALB/c鼠系的變異品種，它帶有自發(fā)的常染色體aly基因的突變。該種鼠在14周齡時可觀察到唾液腺及淚腺內(nèi)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤，有時也可見在肺、腎、肝、胰腺等處發(fā)現(xiàn)單個細(xì)胞核的浸潤。浸潤的細(xì)胞以CD4+T細(xì)胞為主，但未檢測出核心的或自身抗原的抗體。

2.7 TGF-β1基因敲除小鼠：敲除轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1的靶抗原基因識別位點(diǎn)而形成的小鼠心、肺、胰、淚腺和涎腺的淋巴細(xì)胞浸潤，并以CD4+T細(xì)胞為主。在該種鼠的血清中發(fā)現(xiàn)ssDNA、dsDNA及Sm抗體，這與人類干燥綜合征患者血清中的抗體相似，但是由于該種小鼠多器官累及最后導(dǎo)致其器官衰竭而死亡的時間在第3周，由于該模型小鼠生存周期過短，因此也限制了其在臨床上的應(yīng)用。

3 小 結(jié)

干燥綜合征是侵犯外分泌腺特別是唾液腺等的一種自身免疫病，其病理學(xué)的特點(diǎn)是機(jī)體的腺體有大量的淋巴細(xì)胞浸潤，腺體被破壞，進(jìn)而腺體功能減退或者喪失，出現(xiàn)干燥的臨床癥狀，表現(xiàn)為干燥綜合征[8]。因此，建立干燥綜合征動物模型顯得尤為重要，對于干燥動物模型的建立時，動物種類的選擇也尤為重要。也正是由于這種病的病情復(fù)雜而導(dǎo)致了動物模型雖只采用鼠類，在實(shí)際的操作中，由于鼠的種類繁多，建模方法不一。在后續(xù)的研究中，研究人員可根據(jù)研究的重點(diǎn)與方向而選擇模型的種類及建模方法，為進(jìn)一步更好的探索干燥綜合征提供一定的依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

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[8] 馬武開，賈二濤，王瑩，等.干燥綜合征模型小鼠涎腺AQP1、AQP5表達(dá)的研究[J].山東醫(yī)藥，2011，51（24）：46-48.

中圖分類號：R593

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）07-0035-02