非典型牛海綿狀腦病研究進展

李炎鑫，馬貴平，劉全國，史喜菊，李冰玲，徐立偉

（北京出入境檢驗檢疫局，北京　100026）

專論綜述

非典型牛海綿狀腦病研究進展

李炎鑫，馬貴平，劉全國，史喜菊，李冰玲，徐立偉

（北京出入境檢驗檢疫局，北京100026）

非典型牛海綿狀腦病為新發(fā)現(xiàn)的一種朊病毒病，通常發(fā)生于老牛，與典型牛海綿狀腦病在病理表型、分子表型和生物表型方面不同。本文結合已發(fā)表的文獻，對非典型牛海綿狀腦病的發(fā)現(xiàn)、病原特性、流行病學、檢測、發(fā)病機理、動物模型研究和實驗感染等方面的最新研究進展進行了概述，以期增強人們對該病的認識，并為我國防控該病提供借鑒。

非典型牛海綿狀腦??；流行病學；檢測；發(fā)病機理；傳染性

牛海綿狀腦?。˙SE）又稱“瘋牛病”，是由朊病毒引起的牛的一種漸進性、致死性的中樞神經系統(tǒng)疾病，是人和動物的傳染性海綿狀腦?。═SE）中的一種。自從1986年在英國檢測到第一例BSE以來，人們一直以為在牛中只有一種BSE病原株，然而2004年在法國和意大利發(fā)現(xiàn)了兩種不同的BSE病原株，它們與典型BSE的致病性朊病毒蛋白（PrPsc）在蛋白酶抗性片段大小和糖基化模型方面的分子特征不同［1-3］。與典型BSE比較，這些非典型毒株在對不同品系的牛PrP轉基因小鼠和牛進行動物感染實驗中明確地表現(xiàn)出它們的感染性質和獨特株表現(xiàn)型［2，4-5］。近年來多個國家先后報道了非典型BSE，瑞典、美國、巴西、挪威出現(xiàn)的本土病例均是非典型病例。最新研究暗示，典型BSE的起源可能是全球散發(fā)、流行率很低（流行率大約為每百萬8歲以上牛中1～2例）的非典型BSE病例。

近年來，全球BSE病例呈逐年下降趨勢，這充分驗證了基于科學風險評估體系制定的BSE防控措施是有效的，特別是實施飼料禁令和加強主動監(jiān)測。由于目前對非典型BSE的起因、致病機理和危害還不清楚，非典型BSE的出現(xiàn)又對BSE的監(jiān)測和控制工作提出了新的挑戰(zhàn)。

1　歷史

2001年6月，歐盟宣布實施BSE全面監(jiān)測計劃，不但包括對疑似BSE癥狀的牛進行的被動監(jiān)測，還包括對屠宰時24月齡以上的高風險牛群（死牛、傷殘牛、倒地牛）和所有屠宰時30月齡以上的健康牛群都要進行的主動監(jiān)測，以監(jiān)控BSE的流行狀況。隨后其他國家也開始實施主動監(jiān)測。蛋白免疫印跡試驗（Western Blot）逐漸被應用于對疑似病例進一步確診。法國、意大利和日本幾乎同時在2003年發(fā)現(xiàn)了異常的抗蛋白酶K朊病毒（PrPres）電泳圖。根據病原株經蛋白酶K消化和Western Blot顯示的PrPsc分子量大小可分為H-BSE和L-BSE。H指分子量較大的PrPres［1］，L指分子量較小的PrPres，L-BSE也叫牛淀粉樣變性海綿狀腦?。˙ASE）。

H-BSE首先在法國發(fā)現(xiàn)。法國病例表明腦干延髓中無糖基化的PrPres分子量大于典型BSE分子量，此分離株命名為H-BSE。相反，意大利病例的PrPres分子量稍低于典型BSE，且單糖基化PrPres帶的濃度達到了雙糖基化PrPres的濃度。采集這些病例的腦組織進行免疫組織化學（IHC）分析發(fā)現(xiàn)，PrPsc的沉積分布與以往的BSE不同，在腦閂部位分布較少，更多的分布在腦腹側部位的丘腦和嗅球，沉積主要以淀粉斑的形式。人類的TSE（如GSS、sCJD、庫魯和vCJD）也有類似報道。意大利研究人員將這種新確定的表型命名為牛淀粉樣海綿狀腦?。˙ASE）［3］。日本在2003年進行酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）篩選BSE時發(fā)現(xiàn)一例23月齡可疑牛，用Western Blot試驗檢測同樣是陽性，而且PrPSc的電泳條帶糖基化模式與典型BSE對照樣品不一樣，PrPSc非糖基化帶較粗，而組織病理學和免疫組織化學檢查結果則均為陰性，但由于材料較少，沒有進行進一步確認［6］。

非典型BSE病例大多出現(xiàn)在發(fā)生過典型BSE的國家，如法國、英國、德國、加拿大、美國等。但也有幾例在沒有發(fā)生過典型BSE的國家出現(xiàn)，如瑞典、巴西、挪威、羅馬尼亞等，這是在全球BSE疫情顯著減緩情況下新報道的發(fā)生BSE的國家。截至2015年底，全球共確診了92例非典型性病例，其中報告了46例L-BSE、41例H-BSE。

2　流行病學

以前世界各國沒有強制性要求對牛BSE病例進行分型，因此關于非典型BSE的流行病學信息是不完整的，這也給進一步的研究增加了困難。非典型性病例更容易在年齡較大的老牛中個別發(fā)生，年齡范圍在8～20歲。對患牛出生時間的統(tǒng)計顯示，非典型病例的出生時間大多在實施飼料禁令之前，零星分布且沒有特定規(guī)律。

法國對所有在2001—2007年歐盟強制性監(jiān)測中確定的TSE陽性牛進行了回顧性研究，結果顯示，每百萬頭成年牛中，H-BSE和L-BSE的流行率分別為0.35%和0.41%，如果檢測8歲以上牛，H-BSE和L-BSE的流行率分別提高到1.9%和1.7%［8］。

大多數BSE病例都出現(xiàn)在8歲以上成熟個體牛和老年個體牛，但有幾例例外，是西班牙在2011—2012年間檢測到的（其中一例為H-BSE，另一例為L-BSE）非典型病例以及瑞士在2012年檢測到的一頭2005年出生在德國的奶牛（H-BSE）［9］。檢測到的H-BSE和L-BSE病例牛年齡普遍較高，且在牛群中的流行率明顯較低，暗示這些非典型BSE病例可能是自發(fā)產生的。

除瑞士動物園發(fā)現(xiàn)的一頭19歲的公牛有臨床可疑癥狀外，歐盟BSE監(jiān)測數據庫中所有的非典型BSE都是通過主動監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的，其中58.75%來自死牛，37.5%來自健康屠宰牛，3.75%來自緊急屠宰牛。

非典型BSE能否垂直傳播或者通過肉骨粉（MBM）飼喂傳播仍需進一步調查。

3　非典型BSE的檢測

由于非典型BSE的真實流行率還不確定，目前還沒有充足的研究證明用于牛TSE快速檢測的試驗方法在檢測非典型BSE時是否合理有效，無論是檢測的靈敏度，還是其能否檢測非臨床感染的牛。Meloni比較了歐盟批準的商業(yè)化TSE快速檢測試劑盒在檢測典型BSE、L-BSE和H-BSE的靈敏度。雖然靈敏度有所不同，但根據生產商的說明書，所有的快速檢測方法在1:16稀釋后都能檢測到三種不同的BSE型［10］。對C-BSE的病理學研究表明，異常的PrP在腦干沉積，最初在腦閂，尤其是潛伏期最后階段有大量疫病特異的蛋白聚集［39］。因此在主動監(jiān)測體系中，采集腦干的腦閂部位進行C-BSE快速檢測是最靈敏的方法。目前檢測到的非典型BSE都是通過主動監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的，腦閂部位能否適合早期、靈敏檢測非典型BSE仍有爭議，但目前檢測腦閂的方法至少能夠檢測出一部分非典型BSE。有研究表明IHC能夠鑒別區(qū)分C-BSE、H-BSE和L-BSE的免疫標記型，尤其是檢測腦的腹側部位和小腦［23］。Western Blot根據PrP無糖基化部分分子量和識別朊蛋白N端表位抗體檢測能夠快速確定H-BSE；根據PrP無糖基化部分的較低分子量和改變的糖基化模式（雙糖基化和單糖基化量相同）來確定L-BSE。目前歐盟TSE法規(guī)規(guī)定用蛋白免疫印跡方法來分型。

4　發(fā)病機理

由于缺乏完整的資料，關于非典型病例的發(fā)病機理和病因，目前尚無確切結論。實驗研究數據能多大程度代表真實自然感染牛的病原分布，受到假定的非典型BSE起源的影響。如果非典型BSE的起源是散發(fā)的，那么腦內攻毒將是研究病原分布的一個合適替代；如果是通過食入感染性物質引起的，那么口服感染更適合研究病原分布。

到目前為止，還沒有全面的關于牛非典型BSE發(fā)病機理的資料，有一些通過腦內攻毒途徑實驗性攻毒感染牛H-BSE和 L-BSE病原外周分布的數據，實驗研究中所有的牛都能表現(xiàn)臨床癥狀。目前還沒有得到非典型BSE口服感染牛的結果。2008年1月開始進行了L-BSE腦組織勻漿口服感染牛的研究，但目前還沒有傳染性和感染性分布的結果［13］。由于田間病例絕大多數都是主動監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的，這也大大限制了自然病例組織分布數據的獲得，這類數據只有L-BSE有。

5　非典型BSE傳染實驗動物模型研究

將BSE實驗性地傳染給其他動物，既可研究BSE流行期間對其他動物的危害，也可找到一種實驗動物通過朊病毒動物模型進行傳代，從而根據發(fā)病動物的臨床表現(xiàn)和組織病理學特征來鑒定朊病毒毒株的特征。L-BSE和 H-BSE的病原都能通過攻毒實驗在其他動物中繁殖。L-BSE的易感宿主廣泛，可以在小鼠、綿羊、田鼠、靈長類動物和倉鼠中傳播，也可以在表達異種的也就是非牛PrP序列的轉基因小鼠中傳播；H-BSE可以傳播給野生型小鼠、表達牛PrP的轉基因小鼠、表達羊PrP的轉基因小鼠和表達倉鼠PrP的轉基因小鼠［14］，還沒有研究證明H-BSE能感染羊、倉鼠或表達人PrP的轉基因小鼠。

通過給ARQ/ARQ綿羊（該基因型羊對羊癢病較敏感）和表達綿羊PrPc的轉基因小鼠腦內注射L-BSE分離株，證明了L-BSE可以在綿羊體內增殖。L-BSE在綿羊體內的增值導致了一種性狀不同于C-BSE的TSE［15］。L-BSE分離株能感染表達綿羊PrPc的轉基因小鼠［5］或近交野生型小鼠系［16］，而獲得一種與BSE病原難以區(qū)分的表型。然而，采集接種C-BSE和L-BSE的過量表達綿羊PrPc的小鼠的組織，再次接種表達牛PrPc的轉基因小鼠產生了兩種對每個病原特異的不同表型。這表明盡管病原經過表達綿羊PrPc的小鼠的傳代在腦中產生了相似的特征，但實際上是不同的。

有報道將來自法國和波蘭的H-BSE分離株感染表達牛PrP的轉基因小鼠，有相當比例的接種兩個不同分離株（一個來自法國，一個來自波蘭）的小鼠出現(xiàn)了C-BSE特征［17］。Baron 等［18］也觀察到在接種H-BSE的傳統(tǒng)野生型小鼠中出現(xiàn)與C-BSE相同的株特征。日本學者將H-BSE分離株感染表達牛PrP的轉基因小鼠后，發(fā)現(xiàn)有幾只小鼠的潛伏期較短，且出現(xiàn)了一種新型的BSE，表現(xiàn)與H-BSE和其它已知BSE株不同的臨床癥狀、腦病理變化和朊病毒蛋白輪廓（profi le），這表明牛中的H-BSE株經過跨種屬傳播會導致新型的BSE出現(xiàn)［19］。綜合這些資料表明非典型BSE和典型BSE有病原學關系，典型BSE病原株也可能是從H型非典型病原株進化而來。

用L-BSE牛的腦組織腦內接種食蟹猴（Cynomolgus macaques）產生了一種在各個方面（臨床、病理、生物化學）都和C-BSE不同的海綿狀腦?。?0］。首先，L-BSE的潛伏期（23～25個月）比C-BSE的潛伏期（38～40個月）短，表明L-BSE感染靈長類的毒力比C-BSE強。L-BSE也能感染倭狐猴（Microcebus murinus），潛伏期比C-BSE短［21］。L-BSE還能通過腦內和口服途徑成功感染另一種靈長類模型獼猴（Mouse lemurs），口服感染后，潛伏期變長，臨床癥狀不嚴重［22］。

組織學和生物化學研究表明L-BSE接種的恒河猴和MM2型散發(fā)性克雅氏病病人相似，感染的靈長類和這些罕見的散發(fā)性克雅氏病病人表現(xiàn)相同的病損特征，疾病特異的PrP相同的N段都易被蛋白酶消化。接種MM2型散發(fā)性克雅氏病病人腦組織的恒河猴和感染L-BSE的恒河猴顯示同樣的病變［20］。同樣，L-BSE傳播河堤田鼠后的型特征（潛伏期、PrPSc的生化特征和空泡病變）和VV2散發(fā)性克雅氏病感染田鼠后的型特征也難以區(qū)分［15］。將L-BSE田間分離株腦內接種兩種過度表達人PrP（Met129）的轉基因小鼠系后表現(xiàn)的分子型特征和C-BSE接種后表現(xiàn)的分子型特征也不同［23-24］。其中一種L-BSE增殖后明顯沒有種間傳播障礙，第一次傳代就100%的侵襲率，后來的傳代中潛伏期并沒有縮短，L-BSE的PrPSc的生化特征根本未變，和MM2型散發(fā)性克雅氏病病人感染這些小鼠后觀察到的特征無法分辨。根據臨床癥狀和腦中的抗蛋白酶的朊病毒蛋白（PrPres）的出現(xiàn)［25］，L-BSE的這些傳播感染特點和C-BSE對這些小鼠［23］或其他的表達人PrP轉基因小鼠［7］的低傳播效能顯著不同。

H-BSE分離株不能感染表達人PrP的小鼠，表明H-BSE可能很難突破從牛到人的傳播屏障［23］。

6　田間病例的組織感染性分布和攻毒牛的傳染性研究

在組織感染性分布方面，不論H-BSE還是L-BSE，都在中樞神經組織、外周神經節(jié)和神經、肌肉（主要是肌梭）、腎上腺和視網膜等部位檢測到了致病型的PrPsc，這與典型BSE的分布一致。與典型BSE不同的是，目前在H-BSE和L-BSE感染牛的淋巴組織和胃腸組織未檢測到PrPsc出現(xiàn)。

有多個不同的研究所將兩種非典型BSE通過腦內接種牛進行了傳染性研究。Suardi等［26］報道了L-BSE攻毒牛后外周肌肉樣品中出現(xiàn)BSE感染性和PrPsc沉積。用日本的第一例L-BSE分離株腦內攻毒5頭牛，蛋白免疫印跡表明許多外周神經組織含有PrPsc，而來自淋巴網狀內皮組織的樣品檢測為陰性［27］。研究組同樣用加拿大的H-BSE分離株對3頭牛進行腦內接種，和L-BSE一樣，不同的外周神經組織也檢測到了PrPsc［28］。在另外一個腦內注射攻毒實驗中，5頭牛接種L-BSE、6頭牛接種H-BSE，那些過去描述的C-BSE局限地檢測到感染性的中樞神經組織在這些牛中也得到確認［29］。2012年，Konold等［12］進行了兩種非典型BSE腦內攻毒的研究，除在腦、脊髓、回腸末端、三叉神經節(jié)、咽后淋巴結、腭扁桃體、腸系膜淋巴結發(fā)現(xiàn)PrPSc的沉積外，在三頭肌肌梭和眼外肌也發(fā)現(xiàn)有PrPSc的沉積。2014年，Konold等［30］用非典型BSE病原二次傳代感染牛，發(fā)現(xiàn)接種16.5～19.5個月后4頭牛表現(xiàn)站立困難，1頭牛有瘙癢反應，另外3頭牛感覺遲鈍，在4頭牛腦部都檢測到朊病毒且朊病毒的致病型和分子型保持不變。

7　結論

由于各國對BSE病例的持續(xù)性分型工作的進展差異較大，所以目前有關非典型 BSE的流行和地理分布的資料是不全面的。檢測到的所有非典型BSE病例是通過主動監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的，特別是8歲以上的牛，從2001年到2013年每年檢測到的病例數相近。目前有些國家停止對健康屠宰牛進行BSE檢測，這將導致監(jiān)測系統(tǒng)失去檢測到非典型BSE的能力?，F(xiàn)行的采樣和快速檢測程序，在檢測非典型BSE方面還沒有正式的評估，這些程序可能對非典型BSE流行現(xiàn)狀的監(jiān)測能力有限。通過田間病例和傳播感染實驗來研究非典型BSE的致病機理和組織分布的資料還不全面，實驗性傳播感染研究僅限于將非典型BSE通過腦內接種途徑感染牛。對于傳播性感染實驗，如果非典型BSE的起源是散發(fā)的，那么腦內攻毒將是研究病原分布的一個合適替代；如果是通過食入感染性物質而引起，那么口服感染更適合研究病原分布。由于缺乏有關非典型BSE感染牛感染性組織分布的信息，還不能判斷目前的特殊風險物質（SRM）名單是否能從牛胴體中去除大多數非典型BSE 感染性，目前的SRM名單是根據典型BSE的致病機理和感染性分布數據制定的。像C-BSE那樣，非典型BSE病原都能夠通過攻毒實驗在其他動物體內繁殖，如小鼠、綿羊、田鼠、靈長類動物、倉鼠、表達異種的（即非牛PrP序列的）轉基因小鼠。

非典型BSE流行率很低，但全世界所有的牛都有發(fā)病的可能性，即使是BSE風險可忽略國家也不能排除。因此，養(yǎng)牛大國應重新評估本國的BSE監(jiān)測體系，尤其是目標監(jiān)測群和檢測方法的適用性。同時，由于有些非典型BSE病原（L型）的感染力比典型BSE病原還強，且有可能跨種屬傳播，因此除BSE風險可控和BSE風險不確定國家對特殊風險物質（SRM）嚴格限制外，BSE風險可忽略國家也應該對SRM進行限制，以減少動物和人類暴露非典型BSE的風險。盡管目前仍然不清楚非典型BSE的起源和傳播方式，但是現(xiàn)行的防控措施，如在加工環(huán)節(jié)有效去除SRM和反芻動物飼料禁令等，同樣可以有效地控制非典型BSE的傳播。

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（責任編輯：杜憲）

Research Progress on Atypical Bovine Spongiform Encephalopathy

Li Yanxin，Ma Guiping，Liu Quanguo，Shi Xiju，Li Bingling，Xu Liwei
（Beijing Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau，Beijing 100026）

Atypical bovine spongiform encephalopathy（BSE）is a prion disease of usually older cattle that is distinct from classical BSE by its pathological，molecular and biological phenotype. In order to raise awareness of the disease and to provide the related authorities of our country with scientifi c bases for the prevention and control of this disease，the latest research progress in the aspects of etiology，epidemiology，detection of infection，pathogenesis，transmission studies in animal models of t he disease were summrized in this review.

atypical bovine spongiform encephalopathy；epidemiology；detection；pathogenesis；transmission

S851.3

A

1005-944X（2016）11-0056-06

10.3969/j.issn.1005-944X.2016.11.017

馬貴平