子宮肌瘤對子宮內(nèi)膜容受性影響的研究進(jìn)展*

劉凌宇 綜述 段 華 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

·文獻(xiàn)綜述·

子宮肌瘤對子宮內(nèi)膜容受性影響的研究進(jìn)展*

劉凌宇 綜述 段 華**審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

子宮內(nèi)膜容受性在胚胎著床中起重要的作用，子宮肌瘤是育齡女性最常見的良性腫瘤，對子宮內(nèi)膜容受性的影響除引起子宮內(nèi)膜形態(tài)、厚度、血供等改變外，還從分子水平影響子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)蛋白及基因的表達(dá)。本文從子宮肌瘤影響子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)而影響受孕的角度對合并子宮肌瘤不孕患者進(jìn)行綜述，為治療由肌瘤引起的不孕提供新的思路。

子宮肌瘤； 子宮內(nèi)膜容受性

子宮內(nèi)膜容受性是指受精卵著床過程中子宮內(nèi)膜允許其黏附、侵入并最終植入的一種綜合狀態(tài)，這一過程受到類固醇激素、細(xì)胞因子、黏附因子等多種因素調(diào)節(jié)，其中任何因素引起的子宮內(nèi)膜容受性異?；蚪⒀舆t，都會引起胚胎著床失敗導(dǎo)致不孕[1]。子宮肌瘤是婦科常見的良性腫瘤，患病率約占育齡婦女的20%～50%[2]。隨著女性結(jié)婚和生育年齡逐漸后移，子宮肌瘤致不孕患者不斷增加，Rackow等[3]認(rèn)為子宮肌瘤可能通過改變子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)而影響妊娠及其結(jié)局，本文就子宮肌瘤對子宮內(nèi)膜容受性影響的研究進(jìn)行綜述。

1 子宮內(nèi)膜容受性與受孕的關(guān)系

子宮內(nèi)膜容受性關(guān)乎內(nèi)膜對受精卵的接受能力。在人類正常月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜在月經(jīng)周期第20～22天(即排卵后的第7～9天)具備接收胚胎植入的能力，這個(gè)時(shí)期被稱為“種植窗期”[4]，此時(shí)子宮內(nèi)膜在下丘腦-垂體-卵巢軸的精確調(diào)控下，從形態(tài)、局部蛋白合成、細(xì)胞因子的分泌等方面發(fā)生一系列特定變化，使之具備最佳的接受胚胎著床的能力。凡是能改變種植窗期激素分泌、蛋白合成等的因素均可能影響子宮內(nèi)膜容受性。一旦超過該期，子宮內(nèi)膜的種植窗關(guān)閉，將拒絕胚胎的植入。在輔助生殖技術(shù)的研究中，受精卵的植入與著床是保證助孕成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在這一過程中，正常的子宮內(nèi)膜容受性與受精卵質(zhì)量又起著至關(guān)重要的作用。盡管影響體外受精-胚胎移植術(shù)(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)的因素復(fù)雜多樣，但大致可歸結(jié)為子宮內(nèi)膜容受性的缺陷，包括內(nèi)膜形態(tài)、厚度、血流及相關(guān)分子標(biāo)記物的改變對子宮內(nèi)膜容受性的影響。因此，對不孕癥患者的深入研究，了解子宮內(nèi)膜容受性的形成機(jī)制及影響其發(fā)揮生理功能的因素具有極其重要的臨床意義。

2 子宮肌瘤對子宮內(nèi)膜容受性形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響

子宮肌瘤生長部位不同對妊娠有不同影響。雖然不孕患者子宮肌瘤的患病率為5%～10%，作為不孕的單一因素僅占1.0%～2.4%[5]，但是黏膜下肌瘤和影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤，對妊娠的影響是顯著的，原因可能為：①肌瘤可引起宮腔扭曲、阻擋輸卵管開口或改變宮頸位置，不利于精子通過、卵子輸送或胚胎移植，從而降低種植率；同時(shí)也可能造成胚胎種植位置及生長發(fā)育的異常，增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[6]。②子宮肌瘤影響內(nèi)膜局部血液循環(huán)，導(dǎo)致內(nèi)膜缺血和局部血管活性物質(zhì)釋放增加，不利于孕卵著床；或是影響受精卵與胚胎的血供，引起流產(chǎn)或胚胎停止發(fā)育[7]。③由于肌瘤的存在，改變子宮收縮波極性，影響精子的移行和受精卵的運(yùn)輸及種植[8]。④肌瘤存在可引起內(nèi)膜局部雌激素代謝水平紊亂，刺激鄰近子宮內(nèi)膜腺體增生和息肉形成，影響受精卵著床。⑤肌瘤可改變內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞膜穴樣內(nèi)陷減少，可能影響到組織細(xì)胞中的鈣離子代謝，引起子宮平滑肌異常收縮，導(dǎo)致不孕或自然流產(chǎn)[5]。

2.1 子宮肌瘤對子宮內(nèi)膜形態(tài)的影響

正常月經(jīng)周期中，排卵后子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)在雌、孕激素的共同作用下逐步發(fā)育成熟，在形態(tài)和功能上表現(xiàn)出相應(yīng)的改變。正常子宮內(nèi)膜在種植窗期表現(xiàn)為腺體粗大、彎曲，腺上皮假復(fù)層，間質(zhì)細(xì)胞增生，核仁明顯，間質(zhì)疏松，血管豐富，腺體與間質(zhì)同步發(fā)育。不孕癥患者種植窗期內(nèi)膜表現(xiàn)為腺體輕度擴(kuò)大且彎曲較小，腺上皮細(xì)胞排列呈高柱狀，核下見空泡，間質(zhì)水腫不明顯，腺體腺腔面積、周長、最大直徑及腺上皮細(xì)胞總面積等指標(biāo)明顯降低[9]，進(jìn)而推測子宮內(nèi)膜腺體發(fā)育不良可能是導(dǎo)致植入率低下的重要原因。除此之外，肌瘤表面覆蓋的內(nèi)膜厚度變薄，所含腺體數(shù)目明顯減少，并且該區(qū)域內(nèi)膜發(fā)育到分泌期遲緩等[10]，均可能是影響子宮內(nèi)膜容受性的表現(xiàn)。

2.2 子宮肌瘤對內(nèi)膜厚度的影響

子宮內(nèi)膜厚度是指子宮前、后壁的子宮內(nèi)膜加宮腔間隙，是衡量子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)之一。在正常月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜隨著卵泡生長、雌激素水平不斷升高也逐漸增厚，當(dāng)卵泡成熟時(shí), 內(nèi)膜厚度一般可達(dá)到8～13 mm。Isaacs等[11]通過監(jiān)測圍排卵期子宮內(nèi)膜厚度并應(yīng)用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)進(jìn)行分析后顯示，適合著床的最佳內(nèi)膜厚度是9～11 mm，在輔助生殖治療中，內(nèi)膜厚度至少要達(dá)到5～8 mm受精卵才能夠植入著床。Levens等[12]應(yīng)用B超觀察接受促排卵治療患者的子宮內(nèi)膜，結(jié)果顯示無論子宮肌瘤的位置以及與宮腔關(guān)系如何，月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜的厚度均無顯著變化 [(10.3±2.0)mm vs. (10.0±2.6)mm，P>0.05]。因此，子宮肌瘤對子宮內(nèi)膜容受性的影響可能不是通過影響內(nèi)膜厚度實(shí)現(xiàn)的。

2.3 子宮肌瘤對子宮內(nèi)膜血供的影響

子宮動脈血流也是評估內(nèi)膜容受性的生理參數(shù)[13]，良好的子宮血流灌注是胚胎植入的前提。子宮動脈血流阻力用搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)和阻力指數(shù)(resistance index，RI)表示。成年女性子宮動脈是高阻低流型血流狀態(tài)，在整個(gè)月經(jīng)周期的血流阻力呈典型周期性變化。一般認(rèn)為，PI和RI低，說明血管阻力低，卵巢和子宮血流灌注好；反之，則說明血管阻力高，子宮血流灌注差，存在供血障礙，這可能是造成妊娠率低下的原因之一[14]。Gunther等[15]研究顯示，PI<2時(shí)子宮內(nèi)膜容受性最好，PI>3時(shí)，妊娠率將降到最低。Kurjak等[16]采用二維彩色多普勒超聲對子宮肌瘤患者的血流灌注進(jìn)行觀察，肌瘤患者PI和RI較正常女性顯著降低(PI：1.65±0.49 vs. 2.52±0.87，P<0.05；RI：0.74±0.09 vs. 0.84±0.09，P<0.05)。內(nèi)膜血供障礙使內(nèi)膜容受性降低，可能是肌瘤患者不孕的重要原因。

3 肌瘤對內(nèi)膜容受性分子水平的影響

3.1 雌激素及其受體

子宮肌瘤是性激素依賴性腫瘤。Fukuhara等[17]研究表明肌瘤組織中17-β羥甾脫氫酶[在雌激素的合成代謝中發(fā)揮重要作用，是催化非活性雌激素轉(zhuǎn)化為活性雌激素(雌二醇)的關(guān)鍵酶]含量較正常平滑肌組織高，因此，雌二醇可在肌瘤組織中積聚，造成局部高雌激素環(huán)境。局部高雌激素不僅可以刺激子宮肌瘤繼續(xù)生長，同時(shí)還可以作用于鄰近子宮內(nèi)膜組織，使其表現(xiàn)出腺體增生和息肉形成。在細(xì)胞水平，雌激素可通過非基因組機(jī)制，直接作用于細(xì)胞表面的膜受體或雌激素結(jié)合蛋白，激活PIK3/AKT信號通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制凋亡[18]。在正常子宮內(nèi)膜中，經(jīng)過復(fù)雜精細(xì)的調(diào)節(jié)，細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖處于動態(tài)平衡之中[19]，并且這種動態(tài)平衡在種植窗期顯得更為重要。由于子宮肌瘤的存在可能打破這種平衡，引起子宮內(nèi)膜增殖與凋亡失調(diào)，從而影響正常生殖功能。

3.2 血管生成因子

血管形成在受精卵著床過程中起極其重要的作用。許多血管生成因子及其受體在卵巢激素的作用下呈周期性改變。在月經(jīng)周期中，血管形成從增殖早期開始，并在黃體中期達(dá)到高峰，在月經(jīng)期處于最低水平。堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)是諸多血管形成因子中的一種，主要作用是通過增加毛細(xì)血管上皮細(xì)胞的有絲分裂來促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管的生成與生長，并在子宮內(nèi)膜容受性的建立及胎盤早期形成中發(fā)揮重要的作用[20]。Mangrulkar等[21]研究顯示在子宮平滑肌瘤細(xì)胞外基質(zhì)中存在大量成纖維細(xì)胞生長因子受體1(fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1)，并通過旁分泌的方式影響子宮內(nèi)膜血管系統(tǒng)。在合并異常子宮出血的子宮肌瘤患者中，黃體早期FGFR1型受體表達(dá)失調(diào)，而此時(shí)正是胚胎植入的時(shí)間[22]?？梢?，這種FGFR1受體/配體系統(tǒng)表達(dá)失調(diào)可能對子宮肌瘤患者的受孕產(chǎn)生影響。

3.3 免疫因子

隨著子宮內(nèi)膜血管的建立，大量的淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞通過血管遷移至子宮內(nèi)膜中，并通過釋放相應(yīng)的細(xì)胞因子影響子宮內(nèi)膜增殖與成熟。Kitaya等[23]對子宮肌瘤患者月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜的白細(xì)胞密度與組成的研究結(jié)果顯示，與非肌瘤的子宮內(nèi)膜比較，子宮肌瘤患者的子宮內(nèi)膜在增殖期含有大量的中性粒細(xì)胞(P=0.014)，分泌中期則為大量T淋巴細(xì)胞(P=0.033)，分泌中晚期自然殺傷細(xì)胞下降(P=0.030)，通過這種差異可推斷，子宮肌瘤可能通過改變子宮內(nèi)膜中白細(xì)胞組成，進(jìn)而影響其釋放相關(guān)的細(xì)胞因子，影響子宮內(nèi)膜的增殖與成熟，從而影響受孕。

3.4 基因?qū)W標(biāo)志

同源框(homeobox，HOX)基因是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因，通過與DNA結(jié)合激活或抑制目標(biāo)基因的表達(dá)發(fā)揮生物學(xué)作用，作為一種多效性核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子參與胚胎著床及發(fā)育的多個(gè)環(huán)節(jié)，是子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志物之一[24]。Rackow等[3]報(bào)道子宮肌瘤患者子宮內(nèi)膜中HOXA10表達(dá)與正常子宮內(nèi)膜相比降低，與肌壁間肌瘤患者的子宮內(nèi)膜相比，黏膜下肌瘤患者的HOXA10表達(dá)下降更為明顯(正常內(nèi)膜：1.82±0.52，合并黏膜下肌瘤子宮內(nèi)膜：0.67±0.21，合并肌壁間肌瘤子宮內(nèi)膜：1.44±0.30，P<0.001)。Tetrault等[25]的研究結(jié)果表明，含銅宮內(nèi)節(jié)育器通過減少子宮內(nèi)膜HOXA10的表達(dá)以達(dá)到避孕功效(節(jié)育器組：0.21±0.16，正常內(nèi)膜組：2.2±0.63，P<0.001)，間接證明子宮肌瘤可引起HOX基因表達(dá)降低引起不孕。

綜上所述，子宮肌瘤與子宮內(nèi)膜容受性間存在大量的交互作用，這些作用在影響子宮肌瘤生長的同時(shí)也改變子宮內(nèi)膜的形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能及細(xì)胞分子組成，進(jìn)而或影響子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志物。目前，子宮肌瘤導(dǎo)致不孕的作用機(jī)制有待深入研究，從子宮肌瘤影響子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)而影響受孕的角度對合并子宮肌瘤不孕患者進(jìn)行研究，可以研發(fā)與完善子宮肌瘤不孕患者的診斷新方法，為治療由子宮肌瘤引起的不孕提供新的思路。

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(修回日期：2015-10-19)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

DuanHua,E-mail:duanhua888@163.com

Uterine fibroids; Endometrial receptivity

北京市醫(yī)管局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)(ZY201406)；衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)資助(No.201002013)

A

1009-6604(2016)01-0084-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.01.024

2015-05-04)

**通訊作者，E-mail：duanhua888@163.com

Progress on Effects of Uterine Fibroids on Endometrial ReceptivityLiuLingyu,DuanHua．MinimallyInvasiveCenter,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100006,China

【Summary】 Endometrial receptivity plays an important role in embryo implantation, and uterine fibroids is the most common benign tumor in reproductive women. In recent years, research has showed that uterine fibroids may have an effect on endometrial receptivity through the change of endometrial morphology and biochemical molecules. From the angle of effects of uterine fibroids on endometrial receptivity, this paper studied infertile patients, which may have a new idea to diagnose and treat infertility caused by uterine fibroids.