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    肌強直性綜合征的研究進展☆

    2016-01-29 02:48:20侯志剛宋學琴吳紅然
    中國神經(jīng)精神疾病雜志 2016年10期
    關(guān)鍵詞:肌病肌無力強直性

    侯志剛 宋學琴 吳紅然

    肌強直性綜合征的研究進展☆

    侯志剛*△宋學琴*吳紅然*

    肌強直性綜合征 離子通道 發(fā)病機制 臨床特征 基因 治療

    肌強直性綜合征是氯離子通道或鈉離子通道異常引起的離子通道肌病,其是一組遺傳異質(zhì)性肌病,均表現(xiàn)為肌強直,即活化后肌肉松弛不能。肌強直性綜合征可分為強直性肌營養(yǎng)不良和非營養(yǎng)不良性肌強直兩類,其臨床表現(xiàn)多樣,其各型之間往往難以鑒別。然而隨著分子生物學的發(fā)展,我們對肌強直性綜合征癥有了更深的認識,分子層面的研究使得我們對該綜合征的發(fā)生發(fā)展進入了一個嶄新時代,為疾病診斷、治療及預后奠定了基礎(chǔ)。現(xiàn)就肌強直性綜合征的分類、發(fā)病機制、臨床特征和治療進行綜述。

    1 氯離子通道肌病

    氯離子通道肌病是由編碼骨骼肌氯離子通道蛋白(chloridechannel,CLC-1)基因突變致使氯離子通道異常引起的肌肉疾病,包括強直性肌營養(yǎng)不良癥(myotonicdystrophy,DM)和先天性肌強直(myotoniacongenital,MC)。

    1.1 強直性肌營養(yǎng)不良癥

    1.1.1 DM概述 DM是成人中最常見的肌營養(yǎng)不良疾病,其是一種動態(tài)突變的遺傳性疾病,具有遺傳異質(zhì)性。1909年,Steinert及其同事首次詳細描述了DM的典型類型,又稱為Steinert病。1918年,發(fā)現(xiàn)該病屬于常染色體顯性遺傳病,并在先證者的后代發(fā)現(xiàn)了遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。1992年,發(fā)現(xiàn)Steinert病是由編碼蛋白激酶基因DMPK的3’非翻譯區(qū)CTG序列重復擴增這一基因缺陷引起的;1994年,有學者發(fā)現(xiàn)了一種類似于Steinert病,但無該病的基因缺陷,稱為DM2,并發(fā)現(xiàn)其致病基因為3q21.3的ZNF9基因;DM全球發(fā)病率約為1/8000[1]。在中國,本病發(fā)病率較低,然而我國人口基數(shù)巨大,因此仍存在著大量的患者[2]。

    1.1.2 發(fā)病機制 根據(jù)基因突變的不同,DM分為DM1型和DM2型。DM1型是由位于染色體19q13.3編碼萎縮性肌強直蛋白激酶(dystrophiamyotonicaproteinkinase,DMPK)基因的3’非翻譯區(qū)三核苷酸CTG序列異常重復擴增所致[3]。CTG在正常人中的重復次數(shù)為5-37次;CTG重復次數(shù)為38~49次時稱為前突變,此類型不會出現(xiàn)DM1的臨床表現(xiàn),但其子代會出現(xiàn)患者[4]。CTG重復次數(shù)≥50次,為完全外顯的致病基因。DM2型致病基因位于染色體3q21.3的鋅指蛋白9(zincfingerprotein9,ZNF9)基因第一內(nèi)含子中四核苷酸CCTG重復序列的異常擴增所致[5]。CCTG在正常人中的重復次數(shù)為11~26次,重復次數(shù)為27~74為前突變,不會出現(xiàn)DM2的臨床表現(xiàn),但其后代可出現(xiàn)患者[6]。重復次數(shù)≥75次,為完全外顯的致病基因。

    通過對CTG和CCTG多態(tài)性擴增導致DM1和DM2肌肉病理發(fā)生改變的分子層面研究發(fā)現(xiàn)RNA水平的CUG和CCUG的異常擴增發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。目前支持DM 1和DM2在疾病發(fā)生發(fā)展過程中致病機制大體相似,是一種獲得性RNA毒性機制致病[7]。故僅對DM1的發(fā)病機制進行詳細闡述。研究證明,DMPK基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄,mRNA水平的CUG重復形成“發(fā)卡樣”二級結(jié)構(gòu),導致mRNA在細胞核內(nèi)呈塊狀蓄積形成微塊,成為有毒的RNA聚集[8],這種微塊改變了CUG結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu),包括CUG-結(jié)合蛋白和三種不同形式的肌盲蛋白(muscleblind proteins),并改變它們的正常功能[9]。由于CUG-結(jié)合蛋白功能的改變,使幾種基因的RNA剪接過程發(fā)生了改變,其中包括心臟肌鈣蛋白T、胰島素受體和氯通道等[10-12],這些改變分別可誘發(fā)DM1的心臟改變、胰島素敏感性降低和肌強直。最近研究顯示,DM1患者發(fā)生癌變的風險較正常人增加,其具體機制尚不清楚[13-14]。

    1.1.3 臨床特點

    1.1.3.1 DM1的臨床特點 DM1臨床表現(xiàn)復雜多樣,骨骼肌受累合并多系統(tǒng)受累為其臨床特點。根據(jù)發(fā)病年齡可將DM1分為四種類型,包括先天型、兒童型、經(jīng)典成人型和晚發(fā)型[15]。

    先天型DM1該型通常在出生前即表現(xiàn)出癥狀:胎動減少等。出生時即表現(xiàn)為松軟兒綜合征,必要時需借助呼吸機輔助呼吸[16],多有逆V字形上唇。存活患兒常出現(xiàn)運動和智力發(fā)育遲緩[15]。該型多于30~40歲時因呼吸循環(huán)功能衰竭而死亡。

    兒童型DM1該型顏面肌明顯受累,常伴有手肌強直,心肌受累等。由于缺乏特征性改變,該型受累青少年及兒童易被漏診[17]。

    經(jīng)典成人型DM1經(jīng)典成人型DM1主要累及遠端肌群,出現(xiàn)明顯的手指屈肌無力、萎縮;常伴有頸肌及顳肌受累;由于顏面肌受累,可出現(xiàn)特征性“斧形臉”;查體:緊握性肌強直和叩擊性肌強直常見[15]。本病除骨骼肌受累癥狀外,常合并多系統(tǒng)受累。多數(shù)患者患有白內(nèi)障[18];內(nèi)分泌異常:性腺發(fā)育不良多見[19];可出現(xiàn)各種心律失常甚至心肌病等[20];與胃腸道功能相關(guān)的癥狀:胃腸蠕動減慢、便秘等,以及腎臟損害[21]。

    晚發(fā)型DM1晚發(fā)型DM1表現(xiàn)為40歲以后出現(xiàn)的輕度肌無力,輕度肌強直和白內(nèi)障[7]。

    1.1.3.2 DM2的臨床特點 DM2的發(fā)病年齡在20~60歲(中位年齡48歲)[22],與DM1相比,DM2缺乏先天型和兒童型起病形式。DM1的主要特征,如肌強直,在DM2患者中是可以不存在的,甚至在肌電圖(electromyogram,EMG)檢查上。少數(shù)的DM2患者患有白內(nèi)障。DM2患者最常見的主訴為肌無力,與DM 1不同,DM2典型的肌無力癥狀主要出現(xiàn)在頸部、肘部及髖部的近端屈肌[23]。與DM1患者相比,DM2患者存在明顯的肌痛、肢體僵硬及疲勞感[24]。

    1.1.3.3 DM輔助檢查 DM患者血清CK可正?;蜉p度升高,EMG可呈肌源性和典型的肌強直電位發(fā)放雙重表現(xiàn)。DM患者的典型骨骼肌病理[25]改變?yōu)榧±w維大小不一,肌膜核增多、核內(nèi)移,縱切排列呈鏈狀;Ⅰ型肌纖維萎縮、Ⅱ型肌纖維肥大;到病變晚期,可見核袋形成;NADH-TR染色可見蟲蝕樣或靶樣纖維,通常存在于Ⅰ型;肌纖維無明顯群組化現(xiàn)象;其它病理現(xiàn)象可見肌漿塊和環(huán)狀纖維等。VIHOLA等[26]應用肌球蛋白重鏈免疫組化和酶組化方法對肌纖維進行分型研究結(jié)果顯示DM2患者以Ⅱ型肌纖維萎縮為主,而呈現(xiàn)明顯的Ⅰ型肌纖維優(yōu)勢;相反,DM1則以Ⅰ型肌纖維萎縮為主,表現(xiàn)為Ⅱ型肌纖維優(yōu)勢。

    1.1.3.4 治療及預后 目前尚無根治的治療方法,僅能對癥治療。對于DM患者肌強直癥狀嚴重者,可選用美西律、氟卡尼或普羅帕酮對抗肌強直[27];脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)可改善肌無力癥狀;同時應加強對患者教育,提供遺傳咨詢,心律定期監(jiān)測,白內(nèi)障手術(shù)。由于對DM發(fā)病機制的突破,基因治療成為可能,目前尚未在人類實驗中證實。DM1患者壽命減少,平均生存期為53歲,死亡率是同期正常人群的7.3倍[28]。而DM2患者的壽命基本是正常的[27]。

    1.2 先天性肌強直

    1.2.1 概述 先天性肌強直(myotonia congenita),是由位于常染色體7q35編碼骨骼肌氯通道蛋白(chloride channel,CLC-1)CLCN1基因突變引起的,其發(fā)病率為0.52/100000[29];根據(jù)遺傳形式不同可分為兩種:常染色體顯性遺傳的Thomsen病和常染色體隱性遺傳的Becker病[30]。目前已有150余種突變被報道[31]。

    1.2.2 發(fā)病機制 先天性肌強直為骨骼肌氯離子通道異常引起的肌強直,其機制為CLCN1基因突變使骨骼肌CLC-1蛋白功能失活,Cl-內(nèi)流減少使膜的靜息電位發(fā)生變化,導致肌細胞興奮性增高,從而引起肌強直[32]。

    1.2.3 臨床特點 Thomsen病主要表現(xiàn)為:多在嬰兒期或兒童早期發(fā)??;上肢遠端和顏面肌群短暫性、無痛性肌強直,肌無力和多系統(tǒng)損害不明顯;肌肉反復收縮,引起肌肉過飽滿、肥大,貌似運動員體型;反復運動后肌強直癥狀減輕,稱為加溫現(xiàn)象(warm-up phenomenon)[31];緊握性試驗常陽性,而眼閉合試驗陰性[33],即雙眼持續(xù)閉合后快速睜開不能。冷水誘發(fā)試驗(即將手和前臂浸入冷水數(shù)分鐘能否誘發(fā)肌強直及肌無力)陰性[34]。肌強直癥狀可受到情緒激動、懷孕、甲狀腺功能減退、麻醉劑和寒冷暴露的刺激而加重[35-36]。

    Becker病臨床表現(xiàn)與Thomsen病相似包括全身廣泛的肌強直和肌肥大。然而與Thomsen病相比,Becker病有許多不同之處:常在兒童晚期發(fā)病;常常從下肢開始發(fā)病,逐漸上升;多數(shù)患者伴有發(fā)作性的肌無力,無力癥狀持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘;下肢明顯的肌肥大。由于肌強直和短暫性肌無力的原因,患者從休息狀態(tài)開始活動時明顯感到費力[37]。查體可見肌肥大常出現(xiàn)在下肢肌群和肩部肌群;肌強直常表現(xiàn)在手肌、頸肌等,易受寒冷、情緒、月經(jīng)和懷孕等影響。

    1.2.4 MC的輔助檢查 Thomsen病,其血清CK正?;蜉p度升高。而Becker病,其血清CK水平較Thomsen病升高明顯。EMG均可見典型的肌強直電位,在寒冷環(huán)境下其強度明顯增加?;顧z骨骼肌無特異性病理變化。幼兒期可出現(xiàn)輕度肌纖維大小不一,ⅡB型肌纖維萎縮;成人后ⅡB型肌纖維可缺失。與DM不同,肌纖維內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化(中心核、肌漿塊等)罕見。

    1.2.5 治療及預后 治療主要是通過適當活動和避免各種刺激來改善,對于致殘性肌強直可以通過口服美西律150 mg,每天2次,逐漸增到200~300mg,每天3次,改善癥狀。對于美西律耐受者,可以選用妥卡尼或乙酰唑胺替代治療。本病兩型均不影響壽命,Thomsen病多無顯著進展,預后良好;Becker病常緩慢進展,然30~40歲后病情穩(wěn)定,預后可。

    2 鈉離子通道肌病

    鈉離子通道肌病是由位于染色體17 q23編碼骨骼肌電壓門控鈉通道4型α亞基(sodium channel,voltage-gated, type IV,alpha subunit,SCN4A)的SCN4A基因突變引起的肌病。其包括先天性副肌強直(paramyotonia congenital)、波動性肌強直(myotonia fluctuans)、持續(xù)性肌強直(myotonia permanens)和乙酰唑胺應性肌強直(acetazolamide-responsivemyotonia)四類?,F(xiàn)僅對先天性副肌強直進行闡述。

    2.1 先天性副肌強直

    2.1.1 概述 先天性副肌強直(paramyotonia congenital, PMC)是由Eulenburg在1886年首次描述的,是一種常染色顯性遺傳性疾病,其典型特點為寒冷或運動誘發(fā)的骨骼肌肌強直[33]。它是由位于染色體17 q23編碼骨骼肌鈉通道α

    亞基的電壓門控鈉通道4型α亞基(sodium channel,voltage-gated,type IV,alpha subunit,SCN4A)的基因單核苷酸突變引起的[38-39],其發(fā)病率為0.17/100000[29]。

    2.1.2 發(fā)病機制 骨骼肌內(nèi)的鈉離子通道異常是本病病因。SCN4A基因突變影響了骨骼肌鈉通道的活化動力學,鈉離子內(nèi)流增加,快通道失活時通道開放時間延長,肌膜持續(xù)去極化,表現(xiàn)為肌強直;快通道失活不完全時,出現(xiàn)肌無力[40-41]。

    2.1.3 臨床特點 本病多在10歲之前發(fā)病,典型的臨床表現(xiàn)為寒冷或運動誘發(fā)的肌強直或肌無力,主要累及顏面肌、頸肌和手部肌群,很少累及下肢肌群[37]。本病的肌強直癥狀在反復運動后加重,這有別于強直性肌營養(yǎng)不良和先天性肌強直。本病的另一特征是:在成年期,暴露于寒冷環(huán)境或運動后的骨骼肌可出現(xiàn)遲緩性癱瘓發(fā)作。典型的體征為雙眼持續(xù)閉合后快速睜開不能;肌肉受涼后可出現(xiàn)緊握性肌強直和無力。

    2.1.4 PMC輔助檢查 實驗室檢查血清CK可輕度升高,EMG檢查[32]顯示在許多肌群中出現(xiàn)肌強直電位;受檢肌肉暴露于寒冷環(huán)境后纖顫電位和正向尖波明顯增多。肌肉活檢對診斷無提示意義。

    2.1.5 治療及預后 大多數(shù)患者可以通過防止各種刺激尤其是寒冷和過度運動,能夠保持很好的生活質(zhì)量。在手術(shù)過程中,患者及其靜脈注射液應保持溫暖,應注意在麻醉過程中或補充鉀時謹慎使用去極化劑或抗膽堿酯酶藥物,因為這些藥物會誘發(fā)嚴重的肌強直。美西律可用于改善肌強直癥狀;對于以肌無力為主要癥狀的患者可以添加噻嗪類利尿劑[37]。PMC多呈良性過程,成年后病情穩(wěn)定[34],患者生存周期一般不受影響。

    3 小結(jié)

    肌強直的病理生理學基礎(chǔ)是骨骼肌細胞離子通道的異常,使肌細胞膜的去極化異常,影響肌細胞興奮性,臨床出現(xiàn)肌強直癥狀。這些不同的離子通道蛋白由不同的基因編碼,因此肌強直性綜合征屬于離子通道疾病的范疇。該病具有顯著的臨床特征及遺傳學特征,目前尚無有效的治愈方法。對于氯離子通道肌病,到目前為止我們沒有任何藥物能夠開放骨骼肌的氯通道;因此,我們一直在使用鈉通道阻滯劑通過阻滯鈉離子內(nèi)流減少肌肉動作電位對抗肌強直。美西律、氟卡尼或普羅帕酮等都是鈉通道阻斷劑,最初是為治療心律失?;虬d癇的藥物。然而鈉通道阻滯劑對抗肌強直的同時,由于動作電位減少導致肌肉力量下降。對于肌強直性綜合征不顯示肌肉無力的肌病,上述藥物作用減少肌肉力量往往影響不大,但對于強直性肌營養(yǎng)不良1型和2型,會加重其肌肉無力癥狀。因此,開發(fā)治療強直性肌營養(yǎng)不良癥,既能減輕肌強直并且保持肌肉力量的新藥是迫切需求的。隨著對該類靶向基因或分子病理生理[42-45]方面的不斷探索,有望出現(xiàn)更好的治療方法。

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    R746.2

    A

    2016-06-18)

    (責任編輯:李立)

    10.3969/j.issn.1002-0152.2016.10.014

    ☆河北省醫(yī)學適用技術(shù)跟蹤項目(編號:G2015013)

    *河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;河北省神經(jīng)病學重點實驗室(石家莊 050000)

    △滄州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科

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