伴腦脊液糖水平低下的神經(jīng)結(jié)節(jié)病：臨床特點(diǎn)及誤診分析☆

李蕊 伍愛民 鮑健 舒崖清 肖麗 陸正齊 胡學(xué)強(qiáng) 邱偉

伴腦脊液糖水平低下的神經(jīng)結(jié)節(jié)?。号R床特點(diǎn)及誤診分析☆

李蕊*伍愛民*鮑健*舒崖清*肖麗*陸正齊*胡學(xué)強(qiáng)*邱偉*

目的 伴腦脊液（cerebrospinal fluid,CSF）糖低下的神經(jīng)結(jié)節(jié)病十分罕見且容易誤診。本文探討伴CSF糖水平低下的神經(jīng)結(jié)節(jié)病臨床特點(diǎn)及總結(jié)診治經(jīng)驗。方法總結(jié)我院收治的1例伴CSF糖水平低下的神經(jīng)結(jié)節(jié)病臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)過，并系統(tǒng)性回顧既往國內(nèi)外報道的類似病例臨床特征及診治情況。結(jié)果本例患者CSF糖顯著降低，頭顱和脊髓MRI提示腦脊膜增厚、強(qiáng)化及多發(fā)肉芽腫性病變。腦活檢病理顯示非干酪樣肉芽腫改變?；仡櫺苑治鎏崾荆?例患者中5例頭顱MRI多有廣泛腦膜炎癥。4例患者在病程早期誤診為結(jié)核，3例則無法明確區(qū)分結(jié)節(jié)病、結(jié)核或淋巴瘤樣肉芽腫。最終確診多依賴胸部CT、67鎵掃描/18F-FDG PET、頭顱MRI等發(fā)現(xiàn)可疑病灶進(jìn)一步取活檢。結(jié)論伴發(fā)CSF低糖的神經(jīng)結(jié)節(jié)病多出現(xiàn)廣泛腦膜病變，易誤診為結(jié)核性腦膜腦炎。詳細(xì)尋找包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem,CNS）以外組織的可疑病灶十分重要，確診依賴病理結(jié)果。

神經(jīng)結(jié)節(jié)病 腦脊液 結(jié)核性腦膜腦炎 誤診/分析

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的肉芽腫性多系統(tǒng)疾病。肺、皮膚、眼睛為該病最常受累部位。單純累及神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)節(jié)病并伴腦脊液（cerebrospinal fluid,CSF）糖水平底下的病例較罕見[1]，臨床上易與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病混淆?；诖?，本文報告1例我院收治初診結(jié)核性腦膜腦炎后經(jīng)病理證實(shí)的伴CSF糖水平低下的神經(jīng)結(jié)節(jié)病病例，并系統(tǒng)性回顧國內(nèi)外伴發(fā)CSF糖低的神經(jīng)結(jié)節(jié)病相關(guān)文獻(xiàn)，分析其臨床特征、誤診情況及診治經(jīng)驗，以期提高臨床醫(yī)務(wù)人員對該病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床病例資料收集收集并回顧性分析我院住院并確診為神經(jīng)結(jié)節(jié)病病例的臨床資料，包括：①基本信息；②臨床表現(xiàn)；③實(shí)驗室檢查；④影像學(xué)檢查；⑤病理檢查；⑥詳細(xì)的診療經(jīng)過；⑦隨訪預(yù)后

1.2 文獻(xiàn)回顧分析系統(tǒng)性回顧既往國內(nèi)外公開發(fā)表的伴發(fā)CSF糖低的神經(jīng)結(jié)節(jié)病相關(guān)文獻(xiàn)。初次檢索范圍：Pubmed、MEDLINE、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索關(guān)鍵詞為：“neurosarcoidosis”、“sarcoidosis”、“hypoglycorrhachia”、“l(fā)ow CSFglucose”、“神經(jīng)結(jié)節(jié)病”。對初次檢索文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并在其相似文獻(xiàn)、引用及被引用文獻(xiàn)中進(jìn)行二次人工檢索，以提高目標(biāo)文獻(xiàn)檢出率。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

2.1.1 發(fā)病情況 患者男，13歲，因“右下肢乏力2年，左下肢乏力伴走路不穩(wěn)1年”于2010年6月7日入院?；颊?008年5月開始出現(xiàn)右下肢乏力，2009年先后出現(xiàn)左下肢乏力伴行走不穩(wěn)、頭痛、嘔吐及癇性發(fā)作，外院頭顱MRI提示顳葉及脊髓多發(fā)結(jié)節(jié)，并軟腦膜、軟脊膜廣泛增厚。CSF蛋白5.97 g/L，氯116 mmol/L，糖0.35mmol/L（外院CSF白細(xì)胞數(shù)及分類不詳）。腦活檢示炎性肉芽腫。予診斷性抗結(jié)核治療癥狀未見明顯緩解。2010年6月以“顱內(nèi)多發(fā)病灶查因”收入我科。既往史、個人史無特殊。

2.1.2 體格檢查 一般生命體征平穩(wěn)。內(nèi)科查體無特殊。高級神經(jīng)功能檢查未見明顯異常。雙眼輕微水平眼震，余顱神經(jīng)檢查未見明顯異常。四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級，雙下肢髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)及右踝、趾關(guān)節(jié)肌力4級，左踝、趾關(guān)節(jié)肌力2級。閉目難立征陽性，余共濟(jì)運(yùn)動檢查未見明顯異常。感覺系統(tǒng)檢查未見明顯異常。右下肢病理征陽性，余病理征未引出。腦膜刺激征陰性。

2.1.3 輔助檢查 血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能、血清電解質(zhì)、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、風(fēng)濕免疫指標(biāo)均在正常范圍。2010年6月10日腰穿CSF白細(xì)胞121×106/L（正常值：0～10×106/L，淋巴細(xì)胞：7.5%，單核細(xì)胞：83.5%，中性粒細(xì)胞：8.5%，漿細(xì)胞：0.5%），蛋白2.44 g/L（正常值：0.15～0.45 g/L），糖0.96 mmol/L（正常值：2.8～4.5 mmol/L），氯115 mmol/L（正常值：120～130mmol/L），未找到抗酸桿菌，TB抗體陰性，隱球菌涂片陰性。血清梅毒抗體陰性。2010年6月頸、胸、腰髓MRI示：脊膜炎并C4-5,T1-3,L1水平髓內(nèi)外硬膜下及小腦蚓部軟腦膜處多發(fā)肉芽腫（圖1）。2010年6月頭顱MRI示：腦膜炎及顱內(nèi)多發(fā)肉芽腫形成（圖2A，2B）。胸部CT未見明顯異常。

2.1.4 診斷、治療及隨訪 擬診結(jié)核性腦膜腦炎予抗結(jié)核（異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇，用藥3個月）、激素（地塞米松30mg靜脈滴注，每天1次，用藥1周）、脫水治療，患者左下肢無力癥狀較前稍緩解，2010年6月22日復(fù)查腰穿CSF細(xì)胞68×106/L（淋巴細(xì)胞：14.5%，單核細(xì)胞：78.5%，中性粒細(xì)胞：7%），蛋白2.4 g/L，糖1.66mmol/L，氯114mmol/L。2010年10月出現(xiàn)頭痛及雙下肢無力加重。復(fù)查MRI較前變化不大，CSF仍蛋白高、糖氯低[CSF細(xì)胞92×106/L（中性粒細(xì)胞20%，單個核細(xì)胞80%），蛋白2.84 g/L，糖1.15mmol/L，氯118 mmol/L]?？紤]規(guī)律抗結(jié)核治療3個月患者病情無明顯好轉(zhuǎn)，擬診非典型結(jié)核分枝桿菌感染，不排除神經(jīng)結(jié)節(jié)病。先予診斷性抗非典型結(jié)核治療（阿米卡星+頭孢西丁鈉+阿奇霉素，用藥2周）效果不明顯，后以“神經(jīng)結(jié)節(jié)病”予激素沖擊治療（甲強(qiáng)龍1.0 g靜脈滴注，每天1次，用藥3 d），患者頭痛及雙下肢無力癥狀有所好轉(zhuǎn)。2010年11月復(fù)查頭顱MRI顱內(nèi)多發(fā)腫塊較前縮小。2011年7月因右側(cè)顳葉病灶較前增大行手術(shù)切除，術(shù)后病理顯示非干酪樣肉芽腫性炎（圖3），確診神經(jīng)結(jié)節(jié)病。予短期甲強(qiáng)龍沖擊，長期口服維持劑量美卓樂（16mg每天1次），及硫唑嘌呤（50 mg每天1次）治療，后期多次環(huán)磷酰胺沖擊（總量6 g）。隨訪4年，病情一度穩(wěn)定，2014年4月起雙下肢無力緩慢進(jìn)行性加重，聽力下降，頭顱MRI檢查示病灶較前增大，雙側(cè)大腦后動脈局限性狹窄（圖2C），多次復(fù)查腰穿CSF細(xì)胞維持在100×106/L左右，蛋白3.0～4.0 g/L，糖0.04～0.19mmol/L。

2.2 文獻(xiàn)回顧分析結(jié)果研究共納入CSF糖低的神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者7例（包含本研究1例）。如表1所示，7例患者中6例CSF蛋白顯著升高（1例資料缺乏），5例頭顱MRI多有廣泛腦膜炎癥（另外2例未做頭顱MRI）。此類患者極易誤診,4例患者在病程早期誤診為結(jié)核，另外3例則無法明確區(qū)分結(jié)節(jié)病、結(jié)核或淋巴瘤樣肉芽腫。最終確診神經(jīng)結(jié)節(jié)病多依賴胸部CT、鎵掃描/18F-FDG PET、頭顱MRI等發(fā)現(xiàn)可疑病灶進(jìn)一步取活檢。

3 討論

絕大部分神經(jīng)結(jié)節(jié)病會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)以外器官受累。有研究顯示：81%首發(fā)單純神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的結(jié)節(jié)病病人在后續(xù)5年內(nèi)會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)以外器官受累[2]。本例患者長達(dá)7年的病程中僅累及神經(jīng)系統(tǒng)，十分罕見，且本例患者CSF蛋白高，糖水平極低，臨床上極易與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervoussystem,CNS）感染混淆。

神經(jīng)結(jié)節(jié)病見于年輕人或成人，可急性、亞急性或慢性起病。臨床表現(xiàn)多樣，以顱神經(jīng)麻痹最為多見。CSF檢查可正常，亦可表現(xiàn)為慢性炎癥改變?nèi)绨准?xì)胞、蛋白升高，寡克隆帶陽性或IgG合成指數(shù)升高。CSF糖正?；蜉p度偏低[3]。血清和CSF血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme,ACE）升高可進(jìn)一步提示結(jié)節(jié)病，但這些改變并不特異。神經(jīng)結(jié)節(jié)病的影像學(xué)表現(xiàn)多樣。其中柔腦膜（蛛網(wǎng)膜和軟腦膜）受累最為常見。增強(qiáng)CT和MRI成像表現(xiàn)為沿腦輪廓的結(jié)節(jié)性或線性增強(qiáng)，可延伸到腦溝，而在平掃序列則不易發(fā)現(xiàn)。病變分布可彌散、局灶或者多發(fā)，顱底腦膜好發(fā)。病變還可通過血管周圍間隙從柔腦膜延伸至腦實(shí)質(zhì)形成病灶，表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)斑塊狀或腫塊狀強(qiáng)化病灶，顱神經(jīng)及中線結(jié)構(gòu)如下丘腦、視交叉、垂體柄等強(qiáng)化增厚，腦積水[1]。結(jié)節(jié)病的病理特點(diǎn)是非干酪性肉芽腫，病灶中心聚集的多核巨噬細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞，被外周的淋巴細(xì)胞包圍。鎵掃描和18F-FDG PET檢查可發(fā)現(xiàn)放射性濃集病灶，有助于確定活檢部位，及評估結(jié)節(jié)病的活動性[1]。

圖1 胸髓MRI表現(xiàn)A：T1序列；B：T1增強(qiáng)序列，顯示脊膜廣泛增厚，線樣或結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化（箭頭）；C：T2序列

圖2 頭顱MRI表現(xiàn)A、B：T1增強(qiáng)序列，顯示頭顱MRI顯示廣泛柔腦膜增厚強(qiáng)化，顳葉、小腦靠近皮層多發(fā)結(jié)節(jié)樣增強(qiáng)病灶；C：頭顱MRA顯示大腦后動脈節(jié)段性狹窄（箭頭）

圖3 腦組織病理A：類圓形結(jié)節(jié)樣病灶，病灶邊緣（箭頭示）由大量淋巴細(xì)胞包圍，內(nèi)可見多核巨細(xì)胞（100×，HE）；B：顯示多量淋巴細(xì)胞（左上箭頭示）及部分多核巨細(xì)胞（右下箭頭示）、上皮樣細(xì)胞（400×，HE）；C：部分區(qū)域可見胞漿紅染的梭形上皮樣細(xì)胞增生（箭頭示）（400×，HE）；D：抗酸染色陰性（400×）

確診神經(jīng)結(jié)節(jié)病需要滿足：①神經(jīng)結(jié)節(jié)病相應(yīng)臨床癥狀；②責(zé)任病灶的神經(jīng)活檢結(jié)果為非干酪樣肉芽腫；③排除其他可能疾病[4]。如果只滿足①③同時符合以下條件：④輔助檢查結(jié)果支持結(jié)節(jié)病：如CSF白細(xì)胞和/或蛋白升高、寡克隆帶陽性，血或CSF-ACE升高，MRI有結(jié)節(jié)性病灶表現(xiàn)等；⑤其他部位組織結(jié)節(jié)病證據(jù)：包括其他部位組織病理、鎵掃描/18F-FDG PET檢查符合結(jié)節(jié)病表現(xiàn)，則為“很可能診斷”[5]。

本例患者呈慢性病程，進(jìn)行性發(fā)展，臨床表現(xiàn)多樣。CSF蛋白升高、糖低。頭顱和脊髓MRI提示腦脊膜增厚、強(qiáng)化及多發(fā)肉芽腫性病變。這些特征均不易與結(jié)核性腦膜腦炎區(qū)別。但患者病程中無發(fā)熱、盜汗，多次CSF結(jié)核菌涂片及結(jié)核菌培養(yǎng)陰性，多種抗結(jié)核治療無效，大劑量激素沖擊治療在疾病初期曾有效，腦活檢病理顯示非干酪樣肉芽腫改變，最終確診為神經(jīng)結(jié)節(jié)病。

與既往文獻(xiàn)報道神經(jīng)結(jié)節(jié)病通常CSF糖正?；蜉p度偏低不同[3]，本例患者CSF糖水平極低，尤其病程后期CSF糖低于0.2 mmol/L。CSF糖水平顯著降低常見于CNS感染，其他原因有蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膜癌[6]。而神經(jīng)結(jié)節(jié)病CSF糖明顯降低十分少見，推測其可能的機(jī)制為：①腦膜炎血腦屏障通透性增加，導(dǎo)致CSF糖滲出增加[6-7]。Wengert等[8]報道廣泛腦膜強(qiáng)化的神經(jīng)結(jié)節(jié)病與CSF糖水平低相關(guān)支持這一觀點(diǎn)；②局部腦血管炎癥導(dǎo)致短期或持續(xù)性血管收縮或狹窄，腦血流動力學(xué)異常，進(jìn)而減少糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入CSF[9]。本例患者及既往類似病例的頭顱MRI也證實(shí)此類患者存在廣泛的腦脊膜炎癥及顱內(nèi)動脈局限性狹窄（圖2C，表1）。

表1 伴CSF糖水平低下的神經(jīng)結(jié)節(jié)病病例匯總

回顧該病例及既往類似病例診治過程，我們發(fā)現(xiàn)此類伴CSF糖低的神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者極易極易誤診為結(jié)核感染。我們總結(jié)以下幾點(diǎn)幫助減少此類病人的誤診：①治療反應(yīng)：我們及既往報道的一些神經(jīng)結(jié)節(jié)病曾誤診結(jié)核性腦膜腦炎行抗結(jié)核+小劑量激素治療，病情有所緩解，但隨著激素減量病情再次加重[10]。這種情況提示臨床獲益可能來自于激素而非抗結(jié)核治療。②全面系統(tǒng)的檢查：既往許多神經(jīng)結(jié)節(jié)病病例雖未出現(xiàn)CNS以外器官受累癥狀，但可能存在其他系統(tǒng)淋巴結(jié)受累，最終診斷也主要依據(jù)外周淋巴結(jié)活檢[6,10-12]。如表1所示，7例患者中4例依靠外周淋巴結(jié)活檢協(xié)助診斷神經(jīng)結(jié)節(jié)病。腦活檢取材困難，因此對于可疑神經(jīng)結(jié)節(jié)病的患者即使沒有CNS以外的癥狀，也建議通過胸部CT、腹部B超、鎵掃描或18F-FDG PET等檢查篩查全身重要臟器有無可疑病灶，進(jìn)一步取活檢協(xié)診[12-13]。③綜合分析臨床資料發(fā)現(xiàn)矛盾之處：本例患者頭顱及脊髓病變廣泛，如為結(jié)核感染則說明病情嚴(yán)重，但病程中一直無發(fā)熱、盜汗等結(jié)核全身中毒癥狀。這一信息提示我們需要擴(kuò)大鑒別診斷范圍。

結(jié)節(jié)病的藥物治療尚無規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，首選糖皮質(zhì)激素，如果治療失敗可選擇二線免疫調(diào)節(jié)藥物，如氨甲喋呤，霉酚酸酯，環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤等[1]。神經(jīng)結(jié)節(jié)病預(yù)后根據(jù)受累部位不同而異。急性腦膜炎、周圍神經(jīng)病、顱神經(jīng)病預(yù)后較好；顱內(nèi)病變包括腦積水、慢性腦膜炎、癲癇以及結(jié)節(jié)性脊髓病預(yù)后較差。

綜上所述，伴發(fā)CSF低糖的神經(jīng)結(jié)節(jié)病多出現(xiàn)廣泛腦膜病變，易誤診為結(jié)核性腦膜腦炎。除了CNS病變，詳細(xì)尋找CNS以外組織的可疑病灶同樣十分重要，確診依賴病理結(jié)果。

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【中圖分類號】R742.1

R741

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2016-05-27）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.10.010

☆國家自然科學(xué)基金（編號：81100886,81301028），廣東省自然科學(xué)基金（編號：81171126）

*中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院（廣州 510630）