卒中及短暫性腦缺血發(fā)作患者不同部位腦萎縮的危險因素

楊潔 區(qū)騰飛 蒲蜀湘 解龍昌 殷建瑞 何毅華 楊新光 姚海燕 高聰

卒中及短暫性腦缺血發(fā)作患者不同部位腦萎縮的危險因素

楊潔*區(qū)騰飛△蒲蜀湘*解龍昌*殷建瑞*何毅華*楊新光*姚海燕*高聰*

目的 腦萎縮是卒中后癡呆的重要危險因素，探索卒中及短暫性腦缺血發(fā)作患者不同部位腦萎縮的危險因素，為降低卒中后癡呆發(fā)的發(fā)生提供潛在干預(yù)靶點。方法納入連續(xù)住院的卒中及短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)患者，采集患者一般危險因素及血管性危險因素，完成頭顱MRI和/或頭顱CT掃描及半定量測定，包括陳舊性腔隙性腦梗死數(shù)量、額葉萎縮、頂葉萎縮、顳中葉萎縮及廣泛腦萎縮的程度。結(jié)果共519例卒中及TIA患者完成4種腦萎縮的測量。Logistic回歸分析結(jié)果顯示：除年齡外，女性(比數(shù)比OR= 2.447,P=0.007)、腔隙性腦梗塞病灶數(shù)(OR=1.414，P=0.027)是額葉萎縮的獨立危險因素；缺血性卒中病史(OR= 2.224,P=0.024)是頂葉萎縮的獨立危險因素；顱內(nèi)/外大血管狹窄(OR=2.584,P=0.015)、腦白質(zhì)變性評分(OR= 1.112,P=0.007)及腔隙性腦梗塞病灶數(shù)(OR=1.158,P=0.042)是顳中葉萎縮的獨立危險因素；而糖尿病(OR= 2.109,P=0.001)、心房纖顫(OR=1.934,P=0.015)、腦白質(zhì)變性評分(OR=1.098,P=0.002)是廣泛腦萎縮的獨立危險因素。結(jié)論糖尿病、心房纖顫、腔隙性腦梗塞數(shù)及腦白質(zhì)變性是卒中及TIA患者腦萎縮的危險因素，可對對上述高危人群盡早干預(yù)，減小此類患者發(fā)生癡呆的可能。

腦卒中 短暫性腦缺血發(fā)作 腦萎縮

腦萎縮是卒中前及卒中后癡呆的重要危險因素[1-2]。明確腦萎縮的危險因素對于預(yù)防卒中后癡呆的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。雖然既往的研究將腦萎縮歸納為癡呆的不可干預(yù)因素，但近期的研究表明腦萎縮可能是多種因素綜合產(chǎn)生的結(jié)果，包括血管性危險因素，如糖尿病、心房纖顫[3-5]，均具有干預(yù)的可能性。本研究旨在探索卒中患者多個部位腦萎縮的危險因素，包括額葉、顳葉、頂葉及廣泛腦萎縮，以期為不同類型腦萎縮的預(yù)防和控制提供更多理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入本院神經(jīng)內(nèi)科及佛山市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2012年7月至2013年6月間住院并確診為卒中或TIA的患者，共549例，其中男239例，女205例，平均年齡（69.6±12.4）歲。其中出血性卒中38例（6.9%），缺血性卒中449例（71.8%），TIA患者62例（11.3%）。入選標準：①年齡≥18歲；②臨床診斷為缺血性卒中或TIA。卒中按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)定義[6]，指突發(fā)的局灶性或全面性神經(jīng)功能缺損的臨床征象，持續(xù)時間超過24 h。③腦血管事件發(fā)生的時間距就診日期在14 d內(nèi)；④獲得患者本人或者合法監(jiān)護人知情同意，并簽字。TIA診斷標準采用NIH在1990年制定的腦血管病分類III中的定義：由于局部腦或視網(wǎng)膜缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損發(fā)作，典型臨床癥狀持續(xù)不超過24 h[7]。排除標準：①無癥狀及體征的靜止性腦梗死；②非腦血管病事件；③發(fā)病至就診的時間超過14 d；④拒絕參與評估者。本研究通過廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院及佛山市第二人民醫(yī)院倫理委員會審查。所有患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法采用統(tǒng)一的調(diào)查表進行數(shù)據(jù)搜集，內(nèi)容包括患者的一般情況(人口學(xué)特征)、既往史(高血壓、高脂血癥、糖尿病、心臟病等）、此次卒中的類型（出血性、缺血性、TIA,其中缺血性卒中按照TOAST分型明確及發(fā)病機制）及嚴重程度（來院時NIHSS評分）、個人生活方式（吸煙、飲酒習(xí)慣）、輔助檢查（空腹血糖、血脂、頸動脈及顱內(nèi)動脈狹窄的測量）。詳細的危險因素定義如下：高血壓（安靜狀況下收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90mmHg或使用降壓藥物），高脂血癥(空腹總膽固醇濃度≥5.2mmol/L，或空腹低密度脂蛋白濃度≥2.6mmol/L，或空腹甘油三脂≥1.7mmol/L，或使用降脂藥)，糖尿病空腹血糖≥7.0mmol/L，或隨機血糖≥11.1mmol/L），缺血性心臟病(既往有心肌梗塞，或心絞痛，或冠脈成形術(shù)，或冠脈搭橋術(shù)病史)，心房纖顫(入院前或后至少一次心電圖提示)，吸煙(既往曾有)，飲酒(既往曾有)，頸動脈狹窄(由頸動脈彩超測量，≥50%狹窄)，顱內(nèi)動脈狹窄(由磁共振動脈成像測量[8]：≥50%狹窄；或經(jīng)顱多普勒測量[9]：大腦中動脈平均血流速度Vm≥140 cm/s；頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段Vm≥120 cm/s；大腦前動脈Vm≥120 cm/s；大腦后動脈及椎動脈/基底動脈Vm≥100 cm/s)。

其他腦部結(jié)構(gòu)影像學(xué)指標采集均采用既往發(fā)表的方法，使用磁共振(magnetic resonance imaging-T1weighted,MRI-T1)加權(quán)，MRI-T2加權(quán)及液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列掃描。未做MRI的患者，使用計算機斷層(computed tomography,CT)掃描結(jié)果進行評估。以下觀察指標在CT/MRI圖像中的測量均具有較好的一致性[8]，包括：腦白質(zhì)病變(whitematter changes，WMC)[10]：0分，無WMC；1分，有散在斑片狀WMC；2分，部分融合WMC；3分，大面積融合WMC。額葉萎縮及頂葉萎縮[11]：0分，無；1分，輕-中度；2分，重度。廣泛腦萎縮(global brain atrophy，GBA)：使用腦室-大腦比(ventricle-to-brain ratio,VBR)測定法進行測量[12]。內(nèi)側(cè)顳葉萎縮(medial temporal atrophy,MTA)[13]：0分，無；1分，輕度；2分，中度；3分，重度；4分，極重度。陳舊性腔隙性腦梗死[14]及腦部微出血[15]：記錄其部位及個數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。先應(yīng)用卡方檢驗或t檢驗對入選因素進行單因素分析，篩選出對腦萎縮有統(tǒng)計學(xué)差異的影響因素。其中，部分半定量因素再分組后進行分析，以上分析均采用既往已發(fā)表的方法進行[16-17]。將單因素分析中有意義的變量引入多因素Logistic回歸分析，以比數(shù)比(OR)值及95%置信區(qū)間(95%CI)估計各因素的危險度。檢驗水準α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

所有549個入組病例中，共519例完成了所有腦區(qū)萎縮的影像學(xué)評價，并進行了以下分析。

2.1 單因素分析將有無各對應(yīng)腦區(qū)萎縮的患者分為兩組，組間比較分析顯示，與無對應(yīng)腦區(qū)萎縮的患者相比，各對應(yīng)腦區(qū)萎縮的患者年齡均顯著增高。除此之外，女性（P=0.045）、缺血性腦卒中病史(P=0.016)、腦白質(zhì)變性(P＜0.001)及腔隙性腦梗塞(P＜0.001)在額葉萎縮的患者中比例更高；缺血性卒中病史(P=0.003)在頂葉萎縮的患者比例中更高；入院時NIHSS(P＜0.001)、吸煙史(P＜0.001)、缺血性心臟病(P=0.001)、心房纖顫(P=0.014)、顱內(nèi)/外動脈狹窄(P=0.004)、腦白質(zhì)變性(P＜0.001)、腔隙性腦梗塞(P＜0.001)在顳中葉萎縮的患者中增加；而入院時NIHSS(P＜0.001)、糖尿病(P=0.002)、心房纖顫(P＜0.001)、缺血性腦卒中病史(P=0.024)、腦白質(zhì)變性(P＜0.001)及腔隙性腦梗塞(P＜0.001)在廣泛腦萎縮的患者中增加。并且除頂葉外，額葉、顳中葉及廣泛腦萎縮互為影響(見表1-4)。

2.2 多因素Logistic回歸分析將單因素分析中有意義的危險因素分別引入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：除年齡外，女性(比數(shù)比OR=2.447, P=0.007)、腔隙性腦梗塞病灶數(shù)(OR=1.414，P= 0.027)是額葉萎縮的獨立危險因素；缺血性卒中病史(OR=2.224,P=0.024)是頂葉萎縮的獨立危險因素；顱內(nèi)/外大血管狹窄(OR=2.584,P=0.015)、腦白質(zhì)變性評分(OR=1.112,P=0.007)及腔隙性腦梗塞病灶數(shù)(OR=1.158,P=0.042)是顳中葉萎縮的獨立危險因素；而糖尿病(OR=2.109,P=0.001)、心房纖顫(OR=1.934,P=0.015)、腦白質(zhì)變性評分(OR= 1.098,P=0.002)是廣泛腦萎縮的獨立危險因素；除頂葉外，額葉、顳中葉及廣泛腦萎縮互為獨立危險因素(見表5)。

表1 卒中及TIA患者有無額葉萎縮的臨床資料比較

表2 有無頂葉萎縮的患者臨床資料比較

表3 有無內(nèi)側(cè)顳葉萎縮的患者臨床資料比較

3 討論

本研究的結(jié)果顯示，年齡是不同類型腦萎縮的獨立危險因素，提示腦萎縮部分原因為無法干預(yù)的退行性改變。同時我們還發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)變性、腔隙性腦梗塞病灶、糖尿病、房顫等是卒中及TIA患者多種不同部位腦萎縮的獨立危險因素，提示以上上述病變可能參與了腦部退行性改變的發(fā)生發(fā)展。

本研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)變性是顳中葉萎縮及廣泛

腦萎縮的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果一致[18]。白質(zhì)變性導(dǎo)致腦萎縮的機制可能包括：①白質(zhì)纖維間聯(lián)系的破壞導(dǎo)致皮層的繼發(fā)性損傷[19]；②皮層的低灌注及微小梗塞灶依靠目前的影像學(xué)技術(shù)暫無法觀察到，但有可能導(dǎo)致白質(zhì)變性，最終形成皮層萎縮的原因[19]；③皮層神經(jīng)元丟失可能導(dǎo)致白質(zhì)的軸索及髓鞘脫失[20]。但也有其他研究認為皮層萎縮可能是AD的前期改變，而白質(zhì)變性是伴隨病變，二者并無因果關(guān)系[21]?？梢娔X白質(zhì)變性與腦萎縮的關(guān)系暫未完全明確，所以在目前研究的基礎(chǔ)上對腦白質(zhì)變性患者進行隨訪，開展更多的前瞻性研究，或者采用動物模型研究進行機制探討是十分必要的。

表4 有無廣泛腦萎縮的患者臨床資料比較

表5 Logistic回歸分析顯示不同腦區(qū)萎縮的獨立危險因素

腔隙性腦梗塞也是腦部小血管病變的重要形式。前瞻性研究表明腔隙性梗塞灶數(shù)目的增加和全腦萎縮的加劇呈正相關(guān)[22]。既往對腔隙性腦梗塞在腦萎縮的作用機制未做單獨探討，多腦白質(zhì)變性合并討論[23]，可能由于兩者具有相同的發(fā)病機制。然而就廣泛腦萎縮而言，腔隙性腦梗塞是獨立于白質(zhì)變性的危險因素，提示兩者各自發(fā)揮獨立作用[22]。

除腦部小血管病變外，本研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)外大血管狹窄是顳中葉萎縮的獨立危險因素。既往研究亦發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸動脈或單側(cè)嚴重的頸動脈狹窄可導(dǎo)致廣泛的皮層及皮層下萎縮[24]。可能的機制包括由于腦部灌注減少，導(dǎo)致雙側(cè)皮層缺血缺氧，從而觸發(fā)微循環(huán)障礙并加重神經(jīng)退行性改變[25]。此外，頸動脈狹窄與廣泛腦萎縮的關(guān)系并不受腦部病灶大小的影響[24]，且可能是通過腦白質(zhì)變性進行調(diào)節(jié)的[26]。但顱內(nèi)外大動脈狹窄如何導(dǎo)致局限性的顳葉內(nèi)側(cè)萎縮，仍需進一步研究以明確。

除影像學(xué)因素外，本研究發(fā)現(xiàn)心房纖顫是廣泛腦萎縮的獨立危險因素，可能的機制包括：①房顫導(dǎo)致血流動力學(xué)異常，心臟輸出降低，影響腦灌注[27]；②房顫可導(dǎo)致反復(fù)的和/或多發(fā)的腦部梗死病灶；③房顫導(dǎo)致多發(fā)的無癥狀的腦部微小栓子[28]。以上因素單獨或同時出現(xiàn)，導(dǎo)致腦部廣泛受損。此外，糖尿病也是廣泛腦萎縮的獨立危險因素，與近期在老年女性人群中的研究結(jié)果一致[29]。其原因可能包括：①糖尿病患者體內(nèi)蓄積的晚期糖化終產(chǎn)物導(dǎo)致膠質(zhì)細胞活化，觸發(fā)并加重炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生AD樣的退行性腦部改變，尤其是皮層萎縮[30-31]；②胰島素抵抗可導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，管腔狹窄，從而導(dǎo)致腦部小血管病變，皮層間接受累[32]。這些結(jié)果提示我們控制上述危險因素有可能緩解腦萎縮的進展，但干預(yù)方法仍需進一步探索。

綜上，本研究提示：除年齡外，卒中及TIA患者不同部位腦萎縮的危險因素各異，但仍有較多可干預(yù)因素：包括心房纖顫、糖尿病、腔隙性腦梗塞及腦白質(zhì)變，使我們進一步明確了腦萎縮的發(fā)生機制，為我們進行干預(yù)治療提供了理論依據(jù)。我們應(yīng)針對上述因素積極予以干預(yù)，同時開展相應(yīng)的前瞻性研究，以探討更多更有效的治療腦萎縮的方法和可行性，從而降低卒中及TIA后癡呆的發(fā)生。

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Risk factors for different brain region atrophy among stroke and transient ischemic attack patients.

YANG Jie,OU Tengfei,PU Shuxiang,XIE Longchang,YIN Jianrui,HE Yihua,YANG Xin'guang,YAO Haiyan,GAO Cong.

Department of Neurology,the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510260,China.Tel: 020-34153276.

ObjectivesBrain atrophy plays a key role in post-stroke dementia.The current study aims to explore risk factors for brain atrophy in different regions in order to find the ultimate therapeutic strategy.MethodsConsecutive stroke and/or transient ischemic attack(TIA)patientswere recruited from July 2012 to June.The clinical features,neuroimaging findings and risk factors were collected during hospitalization.Logistic regression analysis showed that,except for age,female gender(Odds ratio,OR=2.447,P=0.007)and the number of silent lacuna infarcts(OR=1.414,P=0.027) were independent risk factors for frontal lobe atrophy.Ischemic stroke history(OR=2.224,P=0.024)was the independent risk factor for parietal lobe atrophy.All of extra-/intracranial larger artery diseases(OR=2.584,P=0.015)and whitematter severity score(OR=1.112,P=0.007)aswell as the number of silent lacuna infarcts(OR=1.158，P=0.042)were independent risk factors formedial temporal lobe atrophy.Moreover,diabetes(OR=2.109,P=0.001)，atrial fibrillation(OR= 1.934,P=0.015)and whitematter severity score(OR=1.098,P=0.002)were independent risk factors for global brain atrophy.ConclusionRisk factors for brain atrophy included diabetes，atrial fibrillation,silent lacuna infarcts and whitematter changes.We should paymore attention to those patientswith above risk factors in order to slow down the progression of brain atrophy and also prevent them from dementia by early interventions.

Stroke Transient ischemic attack Brain atrophy

R743.3

A

2016-01-24）

（責任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.10.008

*廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣州 510260)

△佛山市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科