精神分裂癥患者海馬受損導致記憶缺陷的發(fā)生機制研究進展☆

許揚揚 張?zhí)旌?王繼軍 肖澤萍

·綜述·

精神分裂癥患者海馬受損導致記憶缺陷的發(fā)生機制研究進展☆

許揚揚*張?zhí)旌?王繼軍*肖澤萍△

精神分裂癥 海馬 記憶

大量研究結果提示精神分裂癥患者存在記憶功能受損，特別是陳述性記憶。且陳述性記憶受損被認為主要與海馬結構、功能等方面的異常有關[1]，有研究報道精神分裂癥患者的海馬存在解剖學、生化、遺傳學等方面改變[2]，但是海馬這些改變引起精神分裂癥患者記憶缺陷的具體機制目前未有研究能完全闡明。本文主要回顧精神分裂癥患者海馬受損的相關研究，探討精神分裂癥患者記憶障礙的行為學表現(xiàn)與海馬結構、功能間關系，提出海馬損傷導致精神分裂癥患者記憶功能缺陷的理論假設模型，并詳述該理論模型的解剖學、電生理、生化、遺傳等方面基礎，并就未來研究中應該注意的問題提出相應建議。

1 精神分裂癥患者存在陳述性記憶受損

精神分裂癥患者表現(xiàn)出的陳述性記憶受損在精神分裂癥前驅期、急性期、恢復期都可能發(fā)生[3]，這種記憶受損持久且穩(wěn)定，不受疾病嚴重程度及持續(xù)時間的影響。有研究表明，盡管陳述性記憶受損也發(fā)生于其他一些精神疾病的患者，但精神分裂癥患者的陳述性記憶受損顯得更為嚴重且明顯[4]。

陳述性記憶是指對事件事實情景及它們之間相互聯(lián)系的記憶，這種記憶形式能夠用語言來描述。陳述性記憶主要與內側顳葉結構有關，包括CA1區(qū)、CA2區(qū)、CA3區(qū)、齒狀回、下托等海馬的相關結構，以及其周圍的鼻周皮層、海馬旁回、內嗅皮層[5]。WIBLE[5]回顧之前文獻報道的因為外傷及缺血性腦損傷等因素而引起海馬損害的患者，發(fā)現(xiàn)這些患者表現(xiàn)出陳述性記憶受損，說明海馬是陳述性記憶產(chǎn)生及發(fā)揮功能的關鍵區(qū)域。

2 海馬受損導致精神分裂癥患者記憶缺陷的理論模型

建立精神分裂癥患者海馬受損導致記憶缺陷的理論模型，首先是基于記憶過程的兩個概念：模式完成與模式分離。海馬接收外界信息后，將該信息內部的各組成元件分開進行編碼儲存，使得各個組成元件具有自己獨特的特征，這樣有利于區(qū)分多個相似度較大的記憶事件，這種將信息分開編碼儲存的過程稱為模式分離[6]。這些信息元件雖然被分開編碼儲存，但在特定情境觸發(fā)下仍能重新整合成一個整體，這整合檢索的過程就稱為模式完成[6]。

海馬對記憶的儲存和調用主要是通過模式完成及模式分離過程來實現(xiàn)。齒狀回到海馬CA3區(qū)的谷氨酸能通路介導模式分離過程，該過程將接收的信息進行分離后加以儲存，反映海馬對記憶的輸入過程；而CA3區(qū)到CA1區(qū)的谷氨酸能通路介導模式完成過程，在面對特定刺激時，將編碼儲存的各記憶元件重新整合成一個整體，反映海馬對記憶的輸出過程[7]。CAROL等[8]提出海馬損傷導致精神分裂癥患者記憶功能障礙的理論模型：精神分裂癥患者的海馬通路中，從齒狀回到CA3區(qū)的谷氨酸遞質等轉運減少，即模式分離過程減弱，長期的低谷氨酸遞質轉運使得CA3區(qū)神經(jīng)元突觸可塑性改變，通過降低CA3區(qū)長時程增強反應的閾值，保證較低的谷氨酸輸入就可以引起神經(jīng)反應，而CA3區(qū)的反應閾值降低則使得CA3區(qū)至CA1區(qū)模式完成過程增強。精神分裂癥患者由于模式分離減弱導致海馬區(qū)分編碼儲存記憶元件的能力下降，這些儲存的記憶元件由于未能很好地按一定特征分類編碼，記憶元件相互之間存在重疊的部分，這些重疊部分被重復編碼導致占用過多的記憶空間，正常記憶容量下降；而增強的模式完成過程則可能使精神分裂癥患者在面對刺激時，對之前儲存的記憶元件產(chǎn)生過度檢索及調用，產(chǎn)生大量無關的記憶信息，從而整合出錯誤或非邏輯的記憶，導致精神病性妄想或其他一些異常輸出。

3 精神分裂癥患者海馬受損的機制

上述理論模型的建立是基于海馬的超微結構，即齒狀回、CA3區(qū)、CA1區(qū)及與上述區(qū)域相連接的神經(jīng)通路改變，這些區(qū)域及通路的改變可能影響區(qū)域間谷氨酸遞質的傳遞，進而影響記憶過程?，F(xiàn)已有多方面研究證據(jù)支持該理論假設模型。

3.1 解剖學異常NARR等[9]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者出現(xiàn)海馬體積和形態(tài)改變，主要體現(xiàn)在CA1及CA2區(qū)前中部體積減少，這些區(qū)域是模式分離及模式完成過程的關鍵區(qū)域，這種結構改變可能在一定程度上引起相應功能改變。賈艷濱等[10]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬左側體積減少，且與患者的精神癥狀有關。UNN等[11]通過磁共振檢查發(fā)現(xiàn)相比于正常對照，精神分裂癥患者海馬CA4區(qū)錐體細胞減少及CA3區(qū)的苔蘚纖維突觸減少，同時海馬下托體積減小程度與其陳述性記憶表現(xiàn)存在一定相關性，精神分裂癥患者海馬各亞區(qū)發(fā)生的不同組織學上改變說明其海馬各亞區(qū)可能存在不同類型的損傷。上述結果都說明精神分裂癥患者海馬的解剖學異常可能是其記憶缺陷的基礎。

3.2 腦血流灌注異常研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥癥狀與海馬局部腦血流（regional cerebral blood flow，rCBF）升高有關，在對患者予抗精神病藥物治療后，發(fā)現(xiàn)其癥狀緩解的同時海馬內rCBF恢復正常[12]，提示精神分裂癥患者海馬的局部代謝增高可能與其精神癥狀等有關。TALATI等[13]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬CA1區(qū)出現(xiàn)腦血容量（cerebral blood volume，CBV）升高，而在CA3區(qū)出現(xiàn)CBV輕微下降，提示精神分裂癥患者可能出現(xiàn)海馬CA1區(qū)功能過度活躍，而CA3區(qū)功能活性相對降低。且該研究發(fā)現(xiàn)CA1區(qū)的CBV與精神分裂癥患者陽性癥狀，如幻覺妄想，有一定的相關性[13]。這在一定程度上支持上面提到的理論模型假設，即因為CA1區(qū)功能活躍導致模式完成增強，對記憶信息過度檢索而產(chǎn)生錯誤的記憶，而CA3區(qū)功能相對受抑制則體現(xiàn)在精神分裂癥患者的記憶受損。

3.3 電生理表現(xiàn)異常事件相關電位（event-related potentials，ERP）的幾個成分如P300、P50等均起源于顳區(qū)，這些成分可能與精神分裂癥患者海馬功能有重要聯(lián)系。如LAURSEN等[14]發(fā)現(xiàn)海馬受損的患者出現(xiàn)P300波幅下降，且與其記憶功能等認知表現(xiàn)存在相關性。KAREN等[15]發(fā)現(xiàn)未服藥精神分裂患者的海馬CA3區(qū)細胞對外來刺激進行反應的能力受損，表現(xiàn)為P50波幅下降。這些研究結果在一定程度上揭示了模式分離及模式完成過程異常的電生理學機制。

3.4 神經(jīng)生化方面異常上述理論模型的主要機制是谷氨酸通路異常，谷氨酸遞質是海馬記憶過程中模式完成及模式分離過程的主要遞質，具有重要作用，而其他遞質則對谷氨酸遞質的分泌、傳導等各方面產(chǎn)生影響，如γ-氨基丁酸通路、多巴胺能通路及膽堿能通路的異常。

3.4.1 谷氨酸遞質 GEDDES等[16]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬齒狀回的谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-Aspartate，NMDA）受體功能及亞型構成發(fā)生改變，GluN2B蛋白是NMDA受體的一種亞型，精神分裂癥患者海馬中該蛋白數(shù)量減少，特別是左側海馬減少43%。由于該蛋白數(shù)量及功能的改變，可能引起從齒狀回到CA3區(qū)的谷氨酸能通路傳導產(chǎn)生異常，從而導致模式分離過程受損。KOLOMEETS等[17]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者大腦中星形膠質細胞功能出現(xiàn)改變，且該研究認為這種改變可能導致谷氨酸能遞質發(fā)生轉運障礙。PINACHO等[18]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬的刺激蛋白4（stimulatory protein 4，Sp4）和刺激蛋白1（stimulatory protein 1，Sp1）蛋白的受體上調，認為這可能引起精神分裂癥患者谷氨酸能受體信號下調，導致患者出現(xiàn)相應的記憶受損。

3.4.2 γ-氨基丁酸（γ-am inobutyric acid，GABA）通路 WHISSELL等[19]研究發(fā)現(xiàn)GABAa受體缺乏的小鼠表現(xiàn)出記憶受損及齒狀回區(qū)神經(jīng)細胞發(fā)育異常，該研究認為在齒狀回的GABAa受體對記憶形成過程具有促進作用，可以增強模式分離過程。BENES等[20]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬CA1、CA3等區(qū)域中谷氨酸脫羧酶67（glutamate decarboxylase67，GAD(67)）減少。GAD為GABA的合成酶，腦內的GABA由谷氨酸脫羧而成，由于精神分裂癥患者海馬內GAD減少導致GABA遞質減少，可能引起精神分裂癥患者記憶缺陷[21]。

3.4.3 多巴胺能通路 LODGE等[22]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬區(qū)的多巴能神經(jīng)元活性增高，這種活性增高與精神分裂癥患者的記憶缺陷等癥狀有一定關聯(lián)。MORAGA等[23]發(fā)現(xiàn)海馬內多巴胺受體可以影響海馬內谷氨酸能通路的轉運，從而對記憶功能產(chǎn)生影響。

3.4.4 膽堿能通路 TREGELLAS等[24]通過功能磁共振（functionalmagnetic resonance，fMRI）研究發(fā)現(xiàn)尼古丁對精神分裂癥患者海馬相關腦區(qū)如齒狀回等起抑制作用，這些患者同時表現(xiàn)出平滑追隨眼動受損（平滑追隨眼動表現(xiàn)被認為與記憶有關）。YAKEL[25]提出海馬內的α7-膽堿能受體（alpha7 nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAChR）可促進海馬內谷氨酸釋放，從而間接影響海馬模式分離及模式完成過程，引起一系列認知記憶等方面的損害。

3.5 遺傳學異常FAVRE等[26]提出在精神分裂癥患者生長發(fā)育過程中，部分精神分裂癥易感基因，如載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因、甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）基因等，在齒狀回、CA3、CA1區(qū)出現(xiàn)表達減少或表達過度，CA3區(qū)涉及突觸傳導及樹突細胞發(fā)育等的基因出現(xiàn)表達下調，這導致精神分裂癥患者記憶下降，思維散漫。該研究還發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者大腦CA1區(qū)某些易感基因出現(xiàn)表達改變，推測這可能與精神分裂癥前驅期癥狀包括工作記憶受損等有關[26]。DUAN等[27]發(fā)現(xiàn)在成人海馬神經(jīng)元中，精神分裂癥斷裂基因1（disrupted-in-schizophrenia 1，DISC1）表達產(chǎn)物可能對成人大腦記憶、認知相關神經(jīng)核團的功能起調節(jié)作用。上述結果提示海馬相關的記憶缺陷存在一定遺傳基礎。

4 總結與展望

目前研究現(xiàn)已明確海馬受損與精神分裂癥患者記憶缺陷之間存在一定關系，患者的海馬存在解剖、生化、遺傳等方面異常，這些異常引起記憶缺陷的更深層機制有待進一步研究。關于海馬受損與精神分裂癥患者記憶缺陷的關系，目前已提出幾種可能的模型假設，如本文提到的谷氨酸缺陷模型，該模型具體機制以及在這些機制基礎上建立的相應治療精神分裂癥新思路，將會是今后研究的一大方向。

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R749.3

A

2016-04-11）

（責任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.10.013

☆國家自然科學基金（編號：81201043，8136112040）；上海市科委項目基金（編號：15411967200）；上海交通大學醫(yī)工交叉項目（編號：YG2014MS40）

*上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心（上海 200030）

△上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會