精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與皮膚病

張學(xué)軍

230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所

·專論·

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與皮膚病

張學(xué)軍

230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究是指在大樣本研究獲得疾病分子機(jī)制的知識體系基礎(chǔ)上，以生物醫(yī)學(xué)特別是組學(xué)數(shù)據(jù)為依據(jù)，根據(jù)“患者個體”在基因型、表型、環(huán)境和生活方式等各方面的特異性，應(yīng)用現(xiàn)代遺傳學(xué)、生物信息學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等方法與手段，制定個性化精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療方案的一種新的醫(yī)療模式。本文根據(jù)近年來基因組學(xué)等方面的研究成果，結(jié)合具體皮膚疾病，介紹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及其在皮膚病領(lǐng)域中應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)。

一、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的時代背景

2011年，美國科學(xué)院、美國工程院、美國國立衛(wèi)生研究院及美國科學(xué)委員會共同發(fā)出“邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的倡議。美國科學(xué)院出版的美國國家智庫報告——《走向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)》提出了如何通過遺傳學(xué)研究與臨床醫(yī)學(xué)相接軌達(dá)到對人類疾病進(jìn)行精準(zhǔn)治療和有效預(yù)警的問題，這或許是有關(guān)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最早的詳細(xì)文件。2015年1月，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中正式提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，首次將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)上升為國家戰(zhàn)略。這體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展的時代趨勢和醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐發(fā)展的方向，被認(rèn)為將大大提高國民健康水平、優(yōu)化國家醫(yī)療資源配置和推動相關(guān)學(xué)科和技術(shù)的快速發(fā)展，同時還能帶動相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，孕育巨大的市場空間。

近年來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在世界范圍內(nèi)受到廣泛關(guān)注。2012年，英國政府發(fā)起了“10萬人基因組計劃”，投資3億英鎊，用于完成10萬個參與者的全基因組測序，根本目標(biāo)是將10萬人基因測序數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，從而針對不同個體數(shù)據(jù)，制定出個性化癌癥和罕見病療法。在我國，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)也受到較多關(guān)注。2013年5月，安徽醫(yī)科大學(xué)和自然出版集團(tuán)在上海聯(lián)合舉辦了主題為“From GWAS to Precision Medicine”的第三屆“自然-遺傳學(xué)”大會，率先關(guān)注“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念；2014年，上述兩家單位再次聯(lián)合，共同舉辦了主題為“Genome Variation in Precision Medicine”的第四屆“自然-遺傳學(xué)”大會，表明精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時代趨勢、深遠(yuǎn)意義和廣闊前景。2015年3月，國家科技部召開首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，成立了精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家組。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、四川華西醫(yī)院等大型三甲醫(yī)院先后籌建精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中心，其中華西醫(yī)院將開展總數(shù)為100萬的人群全基因組測序，建立大數(shù)據(jù)庫和樣本庫，為精準(zhǔn)醫(yī)療的開展進(jìn)一步奠定基礎(chǔ)。據(jù)悉，我國正在制定的“精準(zhǔn)醫(yī)療”戰(zhàn)略計劃也將被納入到國家“十三五”重大科技專項(xiàng)，旨在繪制具有中國特色的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”框架。

二、精準(zhǔn)醫(yī)療模式和傳統(tǒng)醫(yī)療模式的區(qū)別

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)也稱為精準(zhǔn)醫(yī)療，是以大量患者和健康人群的基因組信息為基礎(chǔ)，通過對比分析得出患者特定疾病的突變位點(diǎn)，從而針對突變位點(diǎn)為患者提供精準(zhǔn)的基因靶向治療以及為健康人群提供風(fēng)險評估和預(yù)測。鑒定出特定疾病的突變位點(diǎn)也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對不同疾病進(jìn)行重新分類的主要依據(jù)，不同于傳統(tǒng)醫(yī)療模式基于臨床癥狀、體征和檢查等的分類方法；在疾病的診斷上，精準(zhǔn)醫(yī)療借助特異性診斷分子標(biāo)記，實(shí)現(xiàn)疾病的早期、準(zhǔn)確診斷，為有效治療方案的及早應(yīng)用和改善預(yù)后提供可能性；在疾病的治療上，精準(zhǔn)醫(yī)療模式通過對特定患者的特定疾病進(jìn)行靶向治療，實(shí)現(xiàn)個體化的精準(zhǔn)治療。

三、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益

在國際上，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用已經(jīng)得到了很好的發(fā)展。2013年，美國影視明星安吉麗娜·朱莉通過基因篩查發(fā)現(xiàn)，其帶有家族性高發(fā)患乳腺癌風(fēng)險基因BRCA1的缺陷，隨后選擇了預(yù)防性的乳腺和卵巢切除，使她患乳腺癌的風(fēng)險由原來的87%降低到只有5%。我國在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用也取得了可喜的成果，2011年，博奧生物研發(fā)的耳聾基因檢測試劑盒成功應(yīng)用于高危人群致聾基因篩查，為預(yù)防遺傳性耳聾提供了最有效的方法。經(jīng)濟(jì)學(xué)評估顯示，新生兒耳聾基因篩查每投入1元可以獲得7.27元的收益，通過該項(xiàng)目的實(shí)施，不僅可以避免大量耳聾的發(fā)生，而且也顯示出很好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。

四、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與皮膚病

皮膚病是嚴(yán)重影響健康和生活的常見病之一，也是所有臨床科室疾病種類最多的疾病，約有2 000多種，其中遺傳性皮膚病約有330種，主要包括單基因遺傳病和多基因遺傳病。目前針對皮膚病的診斷主要是結(jié)合臨床癥狀和皮膚病理，對于某些早期較難確診的疾?。ㄈ缙つwT細(xì)胞淋巴瘤等）仍缺乏有效的分子標(biāo)記；治療上主要是以臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)為主。皮膚病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)利用大樣本人群研究特定疾病的分子標(biāo)記，從而精確尋找到疾病的病因、有效的診斷分子和治療靶點(diǎn)，再以此為基礎(chǔ)對某些皮膚疾病進(jìn)行重新分類，結(jié)合應(yīng)用各種遺傳學(xué)、分子影像學(xué)等現(xiàn)代化的方法和手段，制定出個體化的精準(zhǔn)治療和精準(zhǔn)預(yù)防方案。下面從皮膚病的遺傳學(xué)研究，以及皮膚腫瘤和皮膚單基因病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等幾個方面進(jìn)行介紹。

1.皮膚病的遺傳學(xué)研究：近年來，隨著人類基因組計劃（human genome project，HGP）和國際人類基因組單體型圖計劃（The International HapMap Project，HapMap）的完成，人類在疾病的遺傳學(xué)研究上已取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展。在單基因皮膚病研究方面，通過連鎖分析研究發(fā)現(xiàn)，U2HR基因突變可導(dǎo)致Marie Unna型遺傳性稀毛癥［1］；通過全基因外顯子測序，發(fā)現(xiàn)播散性淺表性光線性汗孔角化癥的致病基因MVK［2］。在復(fù)雜皮膚病研究方面，利用測序研究發(fā)現(xiàn)，PTCH基因突變與基底細(xì)胞癌發(fā)病相關(guān)［3］，并通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）及相關(guān)研究手段發(fā)現(xiàn)大量的麻風(fēng)、銀屑病、SLE易感基因［4-9］。通過對疾病的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，疾病致病基因的突變位點(diǎn)和易感基因的遺傳學(xué)標(biāo)記可作為基因檢測的基礎(chǔ)。通過對這些突變位點(diǎn)或遺傳學(xué)標(biāo)記的檢測，可得到基因的狀態(tài)，進(jìn)而評估個體對相關(guān)疾病的患病風(fēng)險率，用于疾病發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測。

2.皮膚單基因?。簜鹘y(tǒng)的皮膚單基因病很難根治，只能以對癥治療為主。交界型大皰性表皮松解癥是一種皮膚非常脆弱、在輕微的摩擦或碰撞后易產(chǎn)生水皰和血皰的皮膚病，患兒預(yù)后差，多在2歲內(nèi)死亡，既往臨床治療只能緩解癥狀。最近的研究表明，以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的基因治療在交界型大皰性表皮松解癥中取得良好療效，研究者首先獲取患者手掌部位的皮膚干細(xì)胞，糾正這些細(xì)胞的基因缺陷（LAMB3），然后將修正后的細(xì)胞植入患者的雙腿，1年后患者的皮膚基本恢復(fù)正常，且臨床隨訪近7年未見復(fù)發(fā)［10］。該治療方法首先通過遺傳學(xué)技術(shù)確定患者的致病基因突變，進(jìn)而運(yùn)用以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的基因治療，體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)針對不同個體的精確治療。

3.皮膚腫瘤：皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCLs）是原發(fā)于皮膚、由T淋巴細(xì)胞克隆性增生所致的一組病譜性疾?。?1］。蕈樣肉芽腫（MF）及其白血病異型Sézary綜合征（SS）是最常見的 CTCLs，早期 MF 對光療、局部化療和光生物學(xué)治療等敏感，預(yù)后較好［12］，但它在皮損形態(tài)及病理表現(xiàn)上與慢性皮炎、濕疹等炎癥性皮膚病難以鑒別，因而診斷常被延誤（最長可達(dá)10年之久），進(jìn)而導(dǎo)致有效治療措施不能被盡早應(yīng)用，約10%～25%的患者進(jìn)展至終末期（如SS）。SS缺乏有效的治療手段，5年生存率僅為24%［13-14］。

早期CTCLs的確診對于患者及早得到有效治療措施和改善預(yù)后至關(guān)重要。通過尋找遺傳學(xué)差異或有效的分子標(biāo)記，精準(zhǔn)醫(yī)療可以在CTCLs的早期診斷、治療和預(yù)后評估等方面得到應(yīng)用，并且可能促成CTCLs分類標(biāo)準(zhǔn)的重新定義。加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)皮膚病學(xué)系周幼文教授研究團(tuán)隊(duì)通過比較基因組雜交芯片技術(shù)，在全轉(zhuǎn)錄組水平上篩選CTCLs的早期差異表達(dá)基因，提出TOX可能是早期MF的特異性標(biāo)志物［15］。該猜想經(jīng)免疫組化方法驗(yàn)證，TOX成為目前最可能成為CTCLs早期診斷標(biāo)志物的候選基因之一。該發(fā)現(xiàn)若經(jīng)證實(shí)，將有可能轉(zhuǎn)化為CTCLs的早期診斷試劑盒，并開展以TOX作為分子靶點(diǎn)的新藥開發(fā)項(xiàng)目，相關(guān)成果將有助于提高CTCLs的早期診斷效率，促進(jìn)疾病的精準(zhǔn)治療和改善預(yù)后，從而減輕公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。

4.皮膚病藥物不良反應(yīng)和藥物療效：個體差異是出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的重要原因之一，不同的患者攜帶不同的分子標(biāo)記，因而對藥物的反應(yīng)也不同。如果我們遵循精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，在每位患者使用某種高風(fēng)險藥物之前，對其進(jìn)行相應(yīng)風(fēng)險分子標(biāo)記的檢測，那么就可以避免陽性患者因使用這種藥物而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的情況。

在我國，臨床上使用氨苯砜治療麻風(fēng)時，約有1.0%的患者會出現(xiàn)藥物超敏反應(yīng)綜合征，該癥一旦發(fā)生，死亡率約為 11.1%［16］。張福仁教授等［17］研究發(fā)現(xiàn)，HLAB*13:01是中國人群氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征的風(fēng)險因子，敏感性和特異性分別達(dá)82.5%和85.7%。因此，若臨床上應(yīng)用HLAB*13:01作為檢測氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征的風(fēng)險因子，可使該藥的用藥風(fēng)險度降低7倍。更多藥物風(fēng)險分子標(biāo)記仍有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這將為避免藥物不良反應(yīng)、正確選擇臨床用藥和藥物療效最大化提供精準(zhǔn)方案。

5.皮膚病的預(yù)后評估：改善預(yù)后需要在做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療的前提下，同時努力提高診療水平、診療理念和診療方法，再進(jìn)一步尋找疾病特異和敏感的分子標(biāo)記。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)根據(jù)患者對疾病易感性的差異，以及患者對不同治療方法反應(yīng)性的差異，對疾病進(jìn)行重新精確分類和個體化治療。皮膚疾病種類繁多，特別是皮膚腫瘤和皮膚復(fù)雜疾病的臨床預(yù)后差異較大，利用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的診療理念對皮膚疾病的預(yù)后評估具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

五、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

雖然精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有著美好的應(yīng)用前景，但是要全面推廣到臨床應(yīng)用仍然面臨著巨大挑戰(zhàn)。首先，基因或者生物學(xué)標(biāo)記物對于某些疾病而言相關(guān)性并不大，并不是說弄清了基因組成和蛋白表達(dá)就能搞清某些疾病的致病機(jī)理，學(xué)界依然需要諸如轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、再生醫(yī)學(xué)、人類大腦映射等科研計劃去深入認(rèn)識人體和疾?。黄浯?，治療費(fèi)用昂貴，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)依據(jù)患者不同的基因型或分子標(biāo)記對疾病進(jìn)行重新分類，這種分類使得適用于某種藥物的人群變得更小，增加了藥物研發(fā)成本；最后，對于海量的各種組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)間的整合和管理會是一個大問題。如何保證數(shù)據(jù)整合的質(zhì)量控制，以及數(shù)據(jù)的安全、有效和穩(wěn)定等，都直接關(guān)系到患者的基本隱私和健康。

六、展望

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢，也是個性化醫(yī)療的最終體現(xiàn)。雖然我們國家和發(fā)達(dá)國家相比仍然存在一定的差距，但是在皮膚科精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究方面，我們與世界研究水平基本同步。我們應(yīng)當(dāng)充分利用我國臨床資源優(yōu)勢，加上國家的投入與支持，加快發(fā)展皮膚病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究進(jìn)程，為皮膚病的預(yù)防、診斷和治療提供新的策略和方法，最終為人類健康謀求更多的福利。作為一名皮膚科醫(yī)生和科研工作者，我們要面對挑戰(zhàn)，抓住時機(jī)，迎難而上，為我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展和科技創(chuàng)新做出自己的貢獻(xiàn)。

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張學(xué)軍，Email：ayzxj@vip.sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.001

2016-01-25）

（本文編輯：顏艷）