定量動態(tài)對比增強磁共振成像滲透性與T1灌注多參數聯(lián)合分析對腦膠質瘤分級的診斷價值

孫勝杰，錢海峰，李鳳琪，李章宇，吳　曉

浙江大學湖州醫(yī)院　湖州市中心醫(yī)院放射科，浙江湖州 313000

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定量動態(tài)對比增強磁共振成像滲透性與T1灌注多參數聯(lián)合分析對腦膠質瘤分級的診斷價值

孫勝杰，錢海峰，李鳳琪，李章宇，吳曉

浙江大學湖州醫(yī)院湖州市中心醫(yī)院放射科，浙江湖州 313000

摘要：目的探討定量動態(tài)對比增強磁共振成像(DCE-MRI)滲透性與T1灌注多參數聯(lián)合分析對腦膠質瘤分級的診斷價值。方法回顧性分析經病理證實的16例高級別腦膠質瘤(HGG)和12例低級別腦膠質瘤(LGG)患者的磁共振平掃和DCE-MRI資料，通過藥代動力學模型定量計算腫瘤的滲透性參數及T1灌注模型計算灌注參數，包括轉運常數(Ktrans)、部分細胞外血管外間隙容量(ve)、血液回流常數(kep)、血漿容積(vp)和腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)及平均通過時間(MTT)。以t檢驗比較HGG和LGG定量分析參數的統(tǒng)計學差異，并以受試者工作特征曲線評估滲透性參數(Ktrans值、ve值)、T1灌注參數(CBF值、CBV值)及聯(lián)合應用灌注和滲透性參數進行腦膠質瘤的分級診斷的敏感性、特異性和曲線下面積。結果HGG的Ktrans值、ve值、CBF值和CBV值分別為(0.276±0.164)/min、0.486±0.191、(1.755±1.164)ml/(g·min)和(0.204±0.101) ml/g，明顯高于LGG的(0.084±0.044)/min、0.274±0.132、(0.761±0.625) ml/(g·min) 和(0.115±0.097)ml/g (t值分別為3.934、3.293、2.672和2.338，P均<0.05)，而HGG的kep值、vp值和MTT值分別為(1.632±1.204)/min、0.114±0.107和(0.128±0.070)min，與 LGG的(1.537±1.194)/min、0.055±0.039、(0.145±0.066) min比較差異無統(tǒng)計學意義(t值分別為0.208、1.823和0.668，P均>0.05)。單參數中以Ktrans值診斷腦膠質瘤分級的曲線下面積最大，為0.919，取閾值為0.105/min時，診斷高級別腦膠質瘤的敏感性和特異性分別為87.5%和83.3%；而聯(lián)合運用多參數分級診斷時，以ve-CBF值似然比為0.631時曲線下面積最大，為0.974，敏感性和特異性分別為93.7%和100.0%。結論聯(lián)合DCE-MRI的滲透性參數與灌注參數能夠提高高級別和低級別腦膠質瘤分級的診斷率。

關鍵詞：腦膠質瘤；磁共振成像；定量分析；診斷

ActaAcadMedSin，2015,37(6)：674-680

目前T2或T2*加權的動態(tài)磁敏感對比增強磁共振雖然作為腦腫瘤微血管密度和腫瘤分級評價的熱點研究，但它是以血腦屏障未被腫瘤破壞為前提，無法計算滲透性，使得在腫瘤血管有滲透的情況下，信號強度與滲透的關系不夠準確。而定量動態(tài)對比增強磁共振 (dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)通過動態(tài)監(jiān)測對比劑在體內的吸收、代謝等藥代動力學過程，獲得血流動力學的單定量參數，觀察腫瘤組織血管分布與血流灌注信息[1- 5]。本研究利用動態(tài)對比增強磁共振可以一次檢查得到滲透性與T1灌注兩套參數，以節(jié)約檢查時間和對比劑用量，主要評價DCE-MRI滲透性參數聯(lián)合灌注參數腦膠質瘤分級診斷的價值。

對象和方法

對象選取2013年3月至2014年12月在湖州市中心醫(yī)院行術前磁共振檢查且病理診斷為腦膠質瘤的患者28例，其中男性15例、女性13例，年齡14～73歲，中位年齡45.7歲。所有患者均在行磁共振檢查后2周內手術，檢查前均簽署知情同意書。28例患者按照2007年WHO標準病理診斷為高級別腦膠質瘤(high grade glioma，HGG)16例(Ⅲ級7例、Ⅳ級9例)、低級別膠質瘤(low grade glioma，LGG)12例(Ⅰ級2例、Ⅱ級10例)。病理類型包括膠質母細胞瘤9例、間變性星形細胞瘤6例、間變性少突膠質細胞瘤1例、彌漫性星形細胞瘤2例、混合性膠質瘤6例、節(jié)細胞膠質瘤1例、星形母細胞瘤1例、室管膜瘤2例。

檢查方法采用美國GE公司Discovery MR 750 3.0T超導型磁共振儀，以頭部專用線圈為接收線圈。掃描方位及序列包括：(1)橫軸位自旋回波T1加權像：重復時間500 ms、回波時間20 ms，矩陣256×256，采集次數=2。(2)橫軸位快速自旋回波T2加權像：重復時間 3 500 ms、回波時間90 ms，矩陣256×256，采集次數=2，回波鏈長度為12。(3)矢狀位體液衰減反轉恢復序列：重復時間14 500 ms、回波時間120 ms，反轉時間2 600 ms。(4)多翻轉角的T1蒙片掃描：重復時間2 472 ms、回波時間1 196 ms，矩陣160×128，層厚5.0 mm，層間距2.5 mm，翻轉角：3°、6°、9°、12°、15°。(5)T1加權動態(tài)增強掃描序列：翻轉角：15°，其余參數同多翻轉角的T1蒙片掃描。單次掃描時間6 s，共40期，動態(tài)增強掃描時間共240 s，動態(tài)增強掃描第2個動態(tài)增強時相結束后，采用高壓注射器同步靜脈注射小分子量釓雙胺對比劑歐乃影(Omniscan，GE Healthcare)，注射速率2 ml/s，注射劑量0.1 mmol/kg，并以相同速率注射生理鹽水15 ml沖洗導管。

圖像分析多翻轉角數據及動態(tài)增強掃描數據均分別導入動態(tài)對比增強定量分析軟件(Omni Kinetics，GE Healthcare，Life Science)，多翻轉角數據進行T1蒙片掃描計算完成亮度信息到血流濃度信號的轉換。選擇上矢狀竇作為靶血管勾畫面積為20～40 mm2的圓形感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，提取個體化血管輸入函數，選擇血管中心位置保證血管輸入函數的感興趣區(qū)不超出血管壁，以準確獲得時間-濃度曲線。參考T1、T2加權圖像在T1加權動態(tài)增強圖像上取病灶最大增強區(qū)域手動勾畫面積為20～60 mm2圓形ROI，盡量避開囊變、壞死、出血及正常血管，同ROI均勾畫在滲透性參數及T1灌注參數功能性彩圖上，利用軟件中藥代動力學模型Extended Tofts Linear雙室模型擬合計算DCE-MRI滲透性參數以及T1 灌注去卷積模型計算T1灌注參數，包括轉運常數(volume transfer constant，Ktrans)、部分細胞外血管外間隙容量(volume fraction of extravascular extracellular space，ve)、血液回流常數(reflux constant，kep)、血漿容積(fractional plasma volume，vp)和腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)及平均通過時間(mean transit time，MTT)。取ROI內定量參數最大值，同一病灶內重復手動勾畫ROI 5次，取各參數5次測量結果最大值的平均值，以降低因手動勾畫感興趣區(qū)造成的病灶漏畫和噪音誤差。圖像判讀由2名放射科副主任以上醫(yī)師按照單盲法分析。

統(tǒng)計學處理所有數據采用MedCalc12.7醫(yī)學統(tǒng)計軟件分析。2名醫(yī)師判讀結果之間的一致性采用Kappa檢驗，κ<0.40表示一致性較差，κ為0.41～0.75表示一致性較好，κ>0.7表示一致性極好。測得腦膠質瘤的DCE-MRI滲透性參數及T1灌注參數以均數±標準差表示，兩組數據間的比較采用獨立樣本t檢驗。采用Logistic回歸分析(Enter法)計算聯(lián)合應用滲透性和灌注參數進行腦膠質瘤分級診斷的似然比，并以Likelihood檢驗。以受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)比較DCE-MRI單參數滲透性參數(Ktrans、ve)、灌注參數(CBF、CBV) 與多參數聯(lián)合分析對高級別腦膠質瘤分級診斷的敏感性、特異性和曲線下面積。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

DCE-MRI滲透性參數與灌注參數分析結果16例高級別腦膠質瘤與12例低級別腦膠質瘤的DCE-MRI滲透性參數Ktrans(P=0.001)、ve(P=0.003)及灌注參數CBF(P=0.013)、CBV(P=0.027)差異均有統(tǒng)計學意義，而滲透性參數kep、vp及灌注參數MTT差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)(圖1、2，表1)。

ROC曲線分析結果經Kappa檢驗，2位醫(yī)師的k值為0.822，顯示一致性極好。從ROC曲線分析結果可見，單參數分級診斷時以Ktrans值的曲線下面積最大，但各單參數的曲線下面積值組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。多參數聯(lián)合分級診斷時以ve-CBF似然比的曲線下面積最大，但多參數聯(lián)合似然比的曲線下面積值組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。兩兩比較多參數聯(lián)合診斷與單參數聯(lián)合診斷的曲線下面積，結果顯示Ktrans值聯(lián)合CBV值(Ktrans-CBV) 似然比與CBV值以及ve值聯(lián)合CBF值(ve-CBF)似然比與ve值、CBF值、CBV值的曲線下面積差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余參數間曲線下面積比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。另外，Ktrans值聯(lián)合CBF值、Ktrans值聯(lián)合CBV值或ve值聯(lián)合CBF值分級診斷的特異性均能夠提高到100.0%(表2)。

討論

DCE-MRI基于血腦屏障的通透性與多種因素相關，包括血管異質性、毛細血管滲透性、灌注的毛細血管床面積、血容量、細胞外液成分、腎臟清除率及灌注等[6- 7]，因此，DCE-MRI的數據分析能夠提供包括血管滲透性、增強曲線形態(tài)及灌注等多種不同信息[6]。本研究主要基于T1加權DCE-MRI滲透性與灌注參數聯(lián)合分析腦膠質瘤惡性程度分級的研究。

DCE-MRI滲透性與灌注單參數分析價值與局限性腦膠質瘤生長過程中，微血管內皮生長因子分泌增加，提高微血管密度，但不成熟的新生微血管基底膜不完整，使血管通透性增加，而微血管密度與腫瘤尤其是血管依賴性腫瘤(如腦膠質瘤等)的病理分級呈正相關[8- 10]。本研究高級別腦膠質瘤滲透性參數Ktrans值、ve值均高于低級別腦膠質瘤 (P<0.05)，而高級別腦膠質瘤的kep值、vp值與低級別腦膠質瘤差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示Ktrans值、ve值與膠質瘤分級有一定相關性，kep值、vp值與膠質瘤分級無相關性，表明Ktrans值、ve值越高，表示微血管生成越多，血管通透性越高，腦膠質瘤的級別越高。鄧振生等[3]報道26例腦膠質瘤通過Tofts模型計算kep值與病理分級之間無確定的關系，該研究提示定量參數初始強化率對HGG和LGG之間初始強化率值的差異有統(tǒng)計學意義，但并未提及Ktrans、ve值與病理分級之間關系。另外，腦膠質瘤級別與其血管生成有直接聯(lián)系，后者與T1灌注成像參數之間密切相關，高灌注的原因是腫瘤血管生成增多。相比于目前基于T2加權像動態(tài)磁敏感對比增強磁共振，本研究采用DCE-MRI灌注單參數CBF鑒別腦膠質瘤時，敏感性、特異性均為75%，沒有 Law等[11]的相對CBV閾值為1.75時鑒別高級別和低級別膠質瘤的敏感性(敏感性為95%)高，但特異性(特異性為57.5%)更高。分析原因是由于膠質瘤血管的異質性[12]，腫瘤內迂曲血管的內皮增生，通透性卻不一定增大，故腦膠質瘤相鄰級別之間參數值有重疊。因此，DCE-MRI單參數預測腫瘤級別有一定局限性。

DCE-MRI：動態(tài)對比增強磁共振；ROI：感興趣區(qū)；CBF：腦血流量；CBV：腦血容量；MTT：平均通過時間

DCE-MRI：dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging；ROI：region of interest；CBF：cerebral blood flow；CBV：cerebral blood volume；MTT：mean transit time

A.T1增強原圖；B. DCE-MRI定量成像參數Ktrans彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)最大值為0.269/min；C. DCE-MRI定量成像參數kep彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)最大值為1.954/min；D. DCE-MRI定量成像參數ve彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)最大值為0.228；E. DCE-MRI定量成像參數vp彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)最大值為0.128；F. T1動態(tài)增強灌注參數CBF彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)最大值為1.259 ml/(g·min)；G. T1動態(tài)增強灌注參數CBV彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)最大值為0.420 ml/g；H. T1動態(tài)增強灌注參數MTT彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)最大值為0.369 min

A.T1 enhanced imaging；B. DCE-MRI permeability parameter Ktranscolor map，ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 0.269/min；C.DCE-MRI permeability parameter kepcolor map，ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 1.954/min；D.DCE-MRI permeability parameter vecolor map，ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 0.228；E. DCE-MRI permeability parameter vpcolor map，ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 0.128；F.T1 perfusion parameter CBF color map， ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 1.259 ml/(g·min)；G. T1 perfusion parameter CBV color map， ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 0.420 ml/g；H. T1 perfusion parameter MTT color map， ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 0.369 min

圖 1高級別膠質瘤(WHO，Ⅲ級)

Fig 1High grade glioma(WHO，Ⅲ grade)

表 1　高級別和低級別腦膠質瘤的DCE-MRI滲透性參數及灌注參數(x-±s)

HGG：高級別腦膠質瘤；LGG：低級別腦膠質瘤；Ktrans：轉運常數；ve：部分細胞外血管外間隙容量；kep：血液回流常數；vp：血漿容積

HGG：high grade glioma；LGG：low grade glioma；Ktrans：volume transfer constant；ve：volume fraction of extravascular extracellular space；kep：reflux constant；vp：fractional plasma volume

A.T1增強原圖；B. DCE-MRI定量成像參數Ktrans彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)最大值為0.087/min；C. DCE-MRI定量成像參數kep彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)最大值為5.779/min；D. DCE-MRI定量成像參數ve彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)最大值為0.019；E. DCE-MRI定量成像參數vp彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)最大值為0.015；F. T1動態(tài)增強灌注參數CBF彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)測得值為0.130 ml/(g·min)；G. T1動態(tài)增強灌注參數CBV彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)測得值為0.035 ml/g；H. T1動態(tài)增強灌注參數MTT彩圖，ROI(紅、黃、蘭序列)測得值為0.409 min

A.T1 enhanced imaging；B. DCE-MRI permeability parameter Ktranscolor map，ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 0.087/min；C. DCE-MRI permeability parameter kepcolor map，ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 5.779/min；D. DCE-MRI permeability parameter vecolor map，ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 0.019；E. DCE-MRI permeability parameter vpcolor map，ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 0.015；F.T1 perfusion parameter CBF color map,ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 0.130 ml/(g·min)；G. T1 perfusion parameter CBV color map,ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 0.035 ml/g；H. T1 perfusion parameter MTT color map,ROI(red，yellow，blue)，the biggest value is 0.409 min

圖 2低級別膠質瘤(WHO，Ⅰ級)

Fig 2Low grade glioma(WHO，Ⅰgrade)

表 2　單參數和多參數聯(lián)合分析的ROC曲線分析結果

與CBV值比較，aZ=2.066，aP=0.039，bZ=2.292，bP=0.022；與ve值比較，cZ=2.367，cP=0.018；與CBF值比較，dZ=2.132，dP=0.033

aZ=2.066，aP=0.039，bZ=2.292，bP=0.022 compared with CBV value；cZ=2.367，cP=0.018 compared with vevalue；dZ=2.132，dP=0.033 compared with CBF value

DCE-MRI滲透性與灌注多參數聯(lián)合分析相比單參數的優(yōu)勢近期一些研究結果表明定量參數Ktrans值對鑒別腫瘤的良惡性具有較高的敏感性和特異性[5，13- 15]，認為Ktrans值越高預示新生微血管越多，腫瘤進展越快，惡性可能性越大。Jia等[16]報道采用Tofts模型、時間分辨率8 s一期，取Ktrans值平均值為0.035/min時為最佳切入點，鑒別HGG和LGG的敏感性和特異性分別為88.9%和82.4%，曲線下面積為0.901。本研究采用Extended Tofts Linear雙室模型、時間分辨率6 s一期(更加符合Tofts模型假設的時間分辨率)，取Ktrans值最大值閾值為0.105/min時ROC曲線分析，鑒別HGG和LGG的敏感性和特異性分別為87.5%和83.5%，曲線下面積為0.919，相比之下特異性稍高，敏感性稍差，但仍高于Server等[17]以腦血容量判斷腦膠質瘤分級的特異性(66.7%)。需要說明的是，DCE-MRI可能藥代動力學模型不同，時間分辨率不同，但在采用單參數分析時，敏感性和特異性無區(qū)別。本研究采用多參數聯(lián)合分析時，ROC曲線下面積較單參數分析時增大，提高了診斷的敏感性、特異性及Youden指數。聯(lián)合運用Ktrans值和CBF值或者CBV值時，進行Logistic回歸分析后，可以提高特異性至100%；而聯(lián)合運用ve值和CBF值，進行Logistic回歸分析后，計算聯(lián)合診斷腦膠質瘤分級的曲線下面積最大，敏感性和特異性分別為93.7%和100%，明顯高于任何一個單參數診斷腦膠質瘤分級的敏感性和特異性。由此可見，定量動態(tài)對比增強磁共振成像滲透性與T1灌注多參數聯(lián)合分析可提高高級別與低級別腦膠質瘤診斷的準確度，而且本研究是在同一動態(tài)增強掃描參數下，利用兩個參數模型分別計算滲透性與T1灌注參數，相對節(jié)約了對比劑用量和數據收集處理時間。

本研究的局限性首先，研究的樣本量較小，對統(tǒng)計結果可能存在偏倚。其次，勾畫腫瘤ROI時，不可避免的存在偏差，而腫瘤的壞死、囊變及水腫等適應性變化[10]與微血管通透性有一定關系。最后，本研究病例手術取得病理結果時間盡管在磁共振檢查2周內完成，但可能存在時間不一致，導致研究樣本的偏差。

綜上，定量DCE-MRI滲透性與灌注參數聯(lián)合分析有助于高級別和低級別腦膠質瘤分級的診斷。

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·論著·

Effects of Rapamycin and Rapamycin-loaded Poly(lactic-co-glycolic)Acid Nanoparticles on Apoptosis and Expression of bcl- 2 and p27kip1Proteins of Human Umbilical Arterial Vascular Smooth Muscle Cell Diagnostic Value of Combining Permeability with T1 Perfusion Parameters in Quantitative Dynamic Contrast-enhanced Magnetic Resonance Imaging for Glioma Grading

SUN Sheng-jie，QIAN Hai-feng，LI Feng-qi，LI Zhang-yu，WU Xiao

Department of Radiology，Zhejiang University Huzhou Hospital，Huzhou Central Hospital，Huzhou，Zhejiang 313000，China

Corresponding author：WU XiaoTel：0572- 2023301，E-mail：wux307@163.com

ABSTRACT：ObjectiveTo investigate the diagnostic value of combining permeability with T1 perfusion parameters in quantitative dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) in glioma grading. MethodsMagnetic resonance imaging was performed in 16 patients with high grade gliomas (HGG) and 12 patients with low grade gliomas(LGG) confirmed by pathology. The permeability was quantitatively analyzed and the T1 perfusion parameters of the tumor were calculated by the pharmacokinetic model，including volume transfer constant (Ktrans)，volume fraction of extravascular extracellular space (ve)，reflux constant (kep)，fractional plasma volume (vp)，cerebral blood flow (CBF)，cerebral blood volume (CBV)，and mean transit time (MTT). A t-test was used to calculate the statistical significance of quantitative analysis parameters between HGG and LGG. The receiver operating characteristic curve analysis was also performed for evaluating the sensitivity，specificity，and area under curve (AUC) of the permeability parameters and perfusion parameters and the combination of these parameters. ResultsThe differences of the Ktrans，ve，CBF，and CBV values [(0.276±0.164)/min vs. (0.084±0.044)/min；0.486±0.191 vs. 0.274±0.132；(1.755±1.164)ml/(g·min) vs. (0.761±0.625) ml/(g·min)；(0.204±0.101) ml/g vs. (0.115±0.097)ml/g] were statistically significant (t=3.934，3.293，2.672，2.338，P<0.05) between HGG and LGG. The differences of the kep，vp, and MTT value [(1.632±1.204)/min vs. (1.537±1.194)/min；0.114±0.107 vs. 0.055±0.039；(0.128±0.070)min vs. (0.145±0.066)min] were not statistically significant (t=0.208，1.823，0.688，P>0.05). When the Ktransvalue was 0.105/min，the AUC was the largest (0.919) by the single parameter in glioma grading，and meanwhile the sensitivity and specificity were 87.5% and 83.3%，respectively. When the ve-CBF value was 0.631，the AUC was the largest (0.974) by the multiple parameter，and meanwhile the sensitivity and specificity were 93.7% and 100.0%，respectively. ConclusionCombining permeability with perfusion parameters in quantitative DCE-MRI can improve the accuracy of the glioma grading.

Key words：glioma；magnetic resonance imaging；quantitative analysis；diagnosis

收稿日期：(2015- 01- 29)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.06.007

中圖分類號:R445.2

文獻標志碼:A

文章編號：1000- 503X(2015)06- 0674- 07

通信作者：吳曉電話：0572- 2023301，電子郵件：wux307@163.com

基金項目：湖州市科技局計劃項目(2014GY22)Supported by the Scientific and Technological Planning Item of Huzhou City(2014GY22)