• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    人乳頭瘤病毒預(yù)防性疫苗的研究進展和應(yīng)用現(xiàn)狀

    2016-01-28 07:51:42李韻冰宋碩王大寧李智海夏寧邵李少偉
    中國生化藥物雜志 2016年6期
    關(guān)鍵詞:保護率免疫原性三針

    李韻冰,宋碩,王大寧,李智海,夏寧邵,,李少偉,Δ

    (1.廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心 生命科學(xué)學(xué)院,廈門 361102;2.廈門大學(xué)分子疫苗學(xué)與分子診斷學(xué)國家重點實驗室 公共衛(wèi)生學(xué)院,廈門 361102)

    人乳頭瘤病毒預(yù)防性疫苗的研究進展和應(yīng)用現(xiàn)狀

    李韻冰1,宋碩1,王大寧2,李智海1,夏寧邵1,2,李少偉1,2Δ

    (1.廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心 生命科學(xué)學(xué)院,廈門 361102;2.廈門大學(xué)分子疫苗學(xué)與分子診斷學(xué)國家重點實驗室 公共衛(wèi)生學(xué)院,廈門 361102)

    高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染被證實是誘發(fā)女性宮頸癌的主要原因。宮頸癌已成為繼乳腺癌之后世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅婦女健康的疾病。目前宮頸癌治療效果不佳,因此預(yù)防HPV感染尤為重要。國外已上市的3種HPV預(yù)防性疫苗顯示出良好的安全性和有效性,但由于生產(chǎn)成本和售價較高,阻礙了其在發(fā)展中國家和經(jīng)濟較落后的地區(qū)推廣應(yīng)用。目前,這些疫苗尚未在我國上市,本文綜述了HPV疫苗的研究進展和應(yīng)用現(xiàn)狀,為即將在我國上市的HPV疫苗提供信息。

    人乳頭瘤病毒;主要衣殼蛋白L1;宮頸癌;疫苗

    人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染是宮頸癌發(fā)生的必要因素,在世界范圍內(nèi),宮頸癌已成為僅次于乳腺癌的第二大女性致死癌癥[1]。2012年,全世界新發(fā)病例約52.7萬例,其中26.6萬例死于宮頸癌[2]。宮頸癌與HPV之間關(guān)系明確,使宮頸癌成為目前病因明確、可早期預(yù)防的癌癥。

    目前多種HPV疫苗處于研發(fā)中,已有Cervarix?、Gardasil?和Gardasil?9 3種商業(yè)化疫苗在國外上市,臨床數(shù)據(jù)顯示其均具有良好的保護性和安全性[3- 4]。目前HPV疫苗尚未在我國上市,本文就HPV疫苗的研究進展和推廣應(yīng)用過程中遇到的問題進行綜述。

    1 HPV和宮頸癌

    HPV是一類無包膜,嗜黏膜和皮膚上皮的雙鏈DNA病毒,于電鏡下呈現(xiàn)T=7d的二十面體結(jié)構(gòu)。其基因組約7.2~8kb,包含8個開放讀碼框,編碼6個早期蛋白和2個晚期蛋白,及1個長調(diào)控區(qū)(long control region,LCR)[5]。L1衣殼蛋白是HPV衣殼蛋白的主要組成部分,分子量約55 kDa,占病毒衣殼蛋白總量的80%~90%[6]。HPV L1蛋白可在體外各種表達系統(tǒng)中高效表達,如大腸桿菌原核表達系統(tǒng)、酵母真核表達系統(tǒng)、昆蟲細(xì)胞桿狀病毒表達系統(tǒng)和一些真核細(xì)胞[7-10],如293FT、293TT細(xì)胞等,體外表達的HPV L1蛋白可自組裝成類病毒顆粒(virus-like partical,VLP)。透射電鏡下顯示類病毒顆粒是由72個殼粒組成的T=7的二十面體結(jié)構(gòu),每個殼粒都是由5個L1單體組成的五聚體。該VLPs具有較強的免疫原性,可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生高滴度的中和抗體,并阻礙HPV感染[7, 11-12]。目前HPV疫苗正是基于HPV VLPs研制而來,已在世界范圍內(nèi)100多個國家上市。

    從HPV感染至宮頸癌的發(fā)生,通常需要10年左右,根據(jù)宮頸病變患者病理損害程度的不同,可將宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)分為1~3級,癌前病變進一步發(fā)展會導(dǎo)致原位癌和侵襲性癌的發(fā)生。一般認(rèn)為,大部分免疫功能正常的婦女在HPV感染2年內(nèi)能自行緩解或消除HPV,僅有少部分HPV持續(xù)感染會發(fā)展為CIN?,F(xiàn)有結(jié)果表明,正常人群HPV感染率約10%~40%,而在CIN3以上的病理病變組織中,絕大多數(shù)可檢測出至少1種高危型HPV,檢出率在80%以上[13]。因此,持續(xù)高危型HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌最重要的原因。

    目前已發(fā)現(xiàn)170多種HPV型別,約40種可感染女性生殖道,其中至少15種高危型別與宮頸癌有關(guān),分別為HPV16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73和82[14]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)研究顯示,中國乃至全世界的宮頸癌患者中,HPV16,18型都是常見型別,約占全部患者的60%~70%[15-18],但在某些國家地區(qū),存在其他型別的分布高于HPV16,18型的情況,如巴西、日本等[19-21],較為常見的型別還有HPV31,33,45,52,58等,加上HPV16,18型,這7種型別占世界宮頸癌患者的92.1%,在中國也有87.3%[18]。

    2 HPV疫苗研究進展

    目前研制的HPV疫苗屬于類病毒蛋白顆粒(virus-like particles,VLPs)疫苗,單純的HPV L1蛋白在一定條件下可以形成VLPs,它在結(jié)構(gòu)上與天然病毒衣殼高度相似,保留了病毒表面絕大部分中和表位,具有良好的免疫原性[7, 11, 22];此外,VLPs疫苗為基因工程重組形式,不含有病毒的任何基因組成分,不存在致癌的可能,充分保證了疫苗的安全性[23]。目前已有3種HPV疫苗上市,分別為四價(HPV 6/11/16/18)疫苗Gardasil?4,九價(HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗Gardasil?9和二價(HPV16/18)疫苗Cervarix?。其中HPV二價和四價疫苗已經(jīng)上市多年,資料表明這2種疫苗對由高危型HPV16,18引起的宮頸癌均具有良好的預(yù)防效果[4, 24],而九價疫苗因上市不久,還缺少對其持久性進行有效評價的臨床數(shù)據(jù)。

    2.1 HPV四價疫苗Gardasil?4 Gardasil?4是采用釀酒酵母系統(tǒng)表達的4價L1-VLP疫苗,也是第1個HPV預(yù)防性疫苗,其中包含針對宮頸癌的HPV16,HPV18型別,以及針對尖銳濕疣的HPV6,HPV11型別。該疫苗使用的釀酒酵母表達系統(tǒng)曾成功地應(yīng)用于重組乙肝HBsAg VLPs疫苗中,技術(shù)相對成熟,風(fēng)險較小。其中,HPV基因經(jīng)密碼子優(yōu)化成為最適合酵母表達的密碼子,在酵母中能高效表達,而后經(jīng)多步層析純化,在體外解聚再組裝形成均勻一致的VLP[25],再將VLP吸附到Merck獨有的鋁佐劑AAHS上制成疫苗[26]。最終每劑Gardasil?4含有HPV6/11/16/18 VLPs的量分別為20/40/40/20 μg,其適用人群為9~26歲女性人群,接種方式為肌肉注射,免疫程序為0、2、6 月三針接種。

    Gardasil?4上市前進行了12次臨床試驗,約12000例15~26歲的女性參與了FUTURE I和II的隨機雙盲多中心的Ⅲ期臨床試驗,經(jīng)4~5年的隨訪后揭盲。試驗結(jié)果證實:Gardasil?4對相應(yīng)型別HPV持續(xù)感染、宮頸病變CIN2/3以及宮頸原位癌的保護率為100%(76%~100%),對相應(yīng)病毒引起的肛門外生殖器病變(包括生殖器疣和陰道、陰門瘤樣病變)保護率為100%(88%~100%)。在這12次的臨床試驗中,Gardasil?4均未出現(xiàn)嚴(yán)重安全性問題,未見與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)和不良事件,也未觀察到Gardasil?4對孕婦或新生兒的不良影響。此外,為將上述保護率、免疫原性和安全性研究結(jié)果橋接到男性和其他年齡組的女性,隨后又對3900例16~26歲的男性及3800例24~45歲年齡組的女性進行了Ⅲ期臨床實驗,均獲得了相似的良好效果[27-28]。在疫苗上市后的長期監(jiān)控中,Gardasil?4顯示出很好的安全性與有效性。因此,F(xiàn)DA認(rèn)為,就目前的數(shù)據(jù)來看,Gardasil?4是一種安全有效的疫苗[29-31]。

    2.2 HPV二價疫苗——Cervarix?Cervarix?是針對宮頸癌HPV16/18型別的疫苗,該疫苗利用桿狀病毒-昆蟲細(xì)胞表達系統(tǒng)表達C端截短的L1蛋白,通過多步層析和體外解聚再組裝的方法制備均一的VLPs。疫苗采用的新型佐劑AS04,是在原有鋁佐劑的基礎(chǔ)上加入一種內(nèi)毒素的磷酸修飾物3-去?;|(zhì)A(MPL),內(nèi)毒素雖具有毒性,但也被證實具有良好的佐劑效應(yīng),而經(jīng)磷酸化改造后的MPL可以保留其佐劑特性且毒性減至最低。

    與Gardasil?4相比,Cervarix?開展了更大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗,來自亞、歐、美洲的14個國家約18000例15~25歲的女性參與了該臨床試驗。試驗結(jié)果顯示了Cervarix?具有很好的安全性與有效性:對HPV16/18持續(xù)感染的保護率為96%(75%~100%),對與HPV-16/18相關(guān)CIN的保護率為100%(42.4%~100%),說明該疫苗具有很好的預(yù)防效果。在持久性方面,接種疫苗4~5年后,免疫人群中HPV-16/18抗體陽性率仍有98%。隨訪研究發(fā)現(xiàn),疫苗所誘導(dǎo)的抗體水平在免疫完成4年后依然維持較高水平[32-33]。在安全性方面,試驗中未出現(xiàn)接種相關(guān)的死亡以及懷孕和出生缺陷方面的數(shù)據(jù)[34],由于該疫苗佐劑含有MPL,導(dǎo)致接種疫苗后產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率比Gardasil?高[35]。

    2.3 HPV九價疫苗——Gardasil?9 Gardasil?9疫苗包含9種HPV 型別,比已上市的Gardasil?4 多了5個型別,可預(yù)防由高危型HPV16/18/31/33/45/52/58 導(dǎo)致的宮頸癌、外陰癌、陰道癌和肛門癌,以及由低危型 HPV6/11 導(dǎo)致的尖銳濕疣等。2013年Gardasil?9的III期臨床實驗結(jié)束,此次臨床試驗選擇的臨床終點不是宮頸癌,而是子宮頸、陰道、外陰等癌前高度病變,這為臨床試驗節(jié)省了大量時間及經(jīng)費[36]。子宮頸、陰道和外陰等高度病變是宮頸癌的前期病變,所以選擇其作為臨床試驗終點是科學(xué)且符合倫理學(xué)的,因為以宮頸癌作為臨床終點對受試者傷害極大。目前 WHO 正考慮將CIN I作為臨床試驗終點,以減少對受試者的傷害。

    HPV九價疫苗對HPV感染的保護率從70%提高到90%,是HPV疫苗研制過程中的一大進步。Gardasil?9同樣是使用真核表達系統(tǒng)——釀酒酵母生產(chǎn)的9價HPV L1-VLPs疫苗。每劑Gardasil?9含有 HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 VLPs 的量分別為30/40/60/40/20/20/20/20/20 μg,接種方式為肌肉注射,免疫程序為0,2,6月三針接種。在美國開展的一項涉及 14215例女性(16~26歲)的臨床試驗顯示,Gardasil?9在阻斷 4 種共有的 HPV 型別時與Gardasil?4具有相同的效果;此外,數(shù)據(jù)顯示Gardasil?9預(yù)防另外5個HPV型別所致癌癥的有效性為96%[36-37]。另一項有關(guān)疫苗免疫原性的臨床試驗于2009年在17個國家72個地區(qū)展開,約2400名9~15歲的青少年(約1800名女孩和600名男孩)及400名16~26歲的年輕女性參與該項實驗。統(tǒng)計結(jié)果表明這3個實驗組均表現(xiàn)出相似的保護率、免疫原性和安全性,因此可以將16~26歲女性的研究結(jié)果橋接到9~15歲的青少年組上。Gardasil?9的安全性和免疫原性在男性以及不同年齡組的女性中得到了證實[38]。

    2.4 其它種類的預(yù)防性疫苗 除了HPV L1 VLPs疫苗外,也曾有多個實驗室嘗試使用HPV L1五聚體殼粒作為疫苗抗原,該抗原具有制備成本低、穩(wěn)定性好的優(yōu)點,而且其抗原表位分布與VLP相差無幾,但由于其與VLP在尺寸上存在較大差距,有研究表明L1五聚體免疫產(chǎn)生的保護性抗體滴度要比VLP低1000倍,因此難以成為比現(xiàn)有的VLP更好的第二代疫苗抗原[39]。

    此外,發(fā)展較快的還有以HPV L2為候選抗原的多肽疫苗和蛋白疫苗[22, 40]。有研究表明,雖然使用L1/L2 VLP免疫時,機體主要產(chǎn)生針對L1的特異性抗體,但是使用L2蛋白單獨免疫時,可產(chǎn)生足夠的L2型間交叉中和抗體,在動物模型中可以保護HPV的感染與相關(guān)疾病發(fā)生。L2包含多個廣譜中和表位,使其具有成為廣譜HPV預(yù)防疫苗的潛能[41-42],但與L1 VLP疫苗相比,其誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體滴度較低,限制了其在疫苗領(lǐng)域的應(yīng)用[12]。因此研究者們希望能通過佐劑或使用L2廣譜表位的表位疫苗的形式彌補L2免疫原性上的缺陷,更好地發(fā)揮其廣譜預(yù)防HPV的作用。此外還有HPV的核酸疫苗、載體疫苗等,但其保護性和安全性有待驗證[43-45]。

    3 現(xiàn)有的預(yù)防性疫苗存在的問題及解決方案

    目前上市的3種HPV疫苗在接種過程中只有短暫的疼痛感,除個別過敏情況發(fā)生,沒有其他嚴(yán)重的不良反應(yīng),表現(xiàn)出良好的安全性,但這3種疫苗本身還存在以下缺陷:①疫苗免疫程序為三針注射,時間為6個月,這使得青少年群體難以按時完成接種。統(tǒng)計分析顯示,美國約54% 13~17歲的女性至少接種一針,只有33%能完成三針接種[46];②疫苗生產(chǎn)成本過高,接種三針需要約300美元,使多數(shù)人無法接受。盡管疫苗生產(chǎn)公司愿意提供5美元/劑的HPV疫苗給加入全球疫苗免疫聯(lián)盟的國家[47],但就某些HPV高發(fā)區(qū)的低收入國家而言,仍難以接受;③交叉保護率較低,由于HPV誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體具有型別特異性,Gardasil?4和Cervarix?對宮頸癌的保護率約70%,Gardasil?9對宮頸癌的保護率約90%,但仍無法保護由其他HPV型別引起的約10%宮頸癌的發(fā)生。

    針對上述問題,目前許多研究學(xué)者和研究單位正在積極改進。為縮短免疫周期,一些研究單位將三針免疫調(diào)整為兩針免疫,臨床試驗數(shù)據(jù)顯示兩針免疫產(chǎn)生的中和抗體滴度接近三針免疫[48-49]。2013年12月歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)9~14歲的女性可以進行2針免疫,超過14歲的女性需進行三針免疫。2012年瑞士批準(zhǔn) 15歲以下青少年進行兩針接種,2014 年美國衛(wèi)生組織的報告認(rèn)為9~13歲的青少年可接種三針或兩針。所以,HPV疫苗兩針免疫在不久的將來會逐漸成為主流。另外HPV 感染和宮頸癌高發(fā)地區(qū)主要分布于非洲、拉美的發(fā)展中國家和經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)。目前上市的Gardasil?4、Gardasil?9 和 Cervarix?3種疫苗均采用真核表達系統(tǒng),其高昂的售價遠(yuǎn)超大部分發(fā)展中國家的經(jīng)濟承受能力,而Gardasil?9的銷售價格更高,制約了其在發(fā)展中國家的應(yīng)用。為降低 HPV 疫苗的生產(chǎn)成本,國內(nèi)有公司利用大腸桿菌表達系統(tǒng)和改造的L1基因研制出了HPV VLPs疫苗[50],并于2014 年完成HPV16/18 I期臨床,目前正處于Ⅲ期臨床試驗后期隨訪階段。另外印度的兩家公司采用甲醇酵母表達L1,上海一家公司開發(fā)的HPV16和18疫苗也已進行Ⅰ期臨床,多家公司的競爭也有望使HPV疫苗價格降低。

    4 總結(jié)

    目前,宮頸癌已是病因明確的惡性腫瘤之一,且病因相對單純,即由HPV的持續(xù)高風(fēng)險感染誘發(fā)致癌。在過去幾年中,宮頸癌的預(yù)防性疫苗研究進展和應(yīng)用令人鼓舞,但目前上市的宮頸癌疫苗未能抵抗所有導(dǎo)致宮頸癌的高危型HPV感染,且對已感染HPV的患者無效,因此推廣HPV篩查、早發(fā)現(xiàn)、早治療仍然是預(yù)防宮頸癌必不可少的措施。

    其次,在西方國家,HPV疫苗的接種帶來了巨大的社會效益[51],然而現(xiàn)有的HPV疫苗定價較高,阻礙了其在發(fā)展中國家和低收入人群中的推廣,并且大多數(shù)人對HPV和HPV疫苗的認(rèn)知度較低,因此HPV疫苗的推廣應(yīng)用還需要降低疫苗成本和普及相關(guān)衛(wèi)生知識。

    另外HPV不僅感染女性,它在男性中的傳播也很普遍,并會導(dǎo)致男性生殖器疣、肛門癌、陰莖癌等病變,且發(fā)病率在過去20年里有逐漸增長的趨勢。已有臨床數(shù)據(jù)證實男性接種疫苗后會表現(xiàn)出與女性相似的保護率、免疫原性和安全性,可以有效預(yù)防生殖器疣、肛門癌、陰莖癌等疾病的發(fā)生。盡管從經(jīng)濟成本方面考慮推廣男性群體接種HPV疫苗仍存在爭議,但一些歐洲國家評估認(rèn)為,與女性單獨接種HPV疫苗相比,適齡男女同時接種HPV疫苗可以更有效地降低因HPV傳播、感染引起的生殖器疣及惡性腫瘤的發(fā)生[52]。

    綜上所述,雖然HPV疫苗的推廣應(yīng)用還面臨一些問題,但通過改進接種方案、降低生產(chǎn)成本、提高疫苗保護率等方法,未來適齡男女接種HPV疫苗必會成為一種趨勢,這也對于我國乃至全世界的疾病防控和公共衛(wèi)生安全等工作具有重要意義。

    [1] Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al.Global cancer statistics, 2012[J].CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108.

    [2] Peirson L, Fitzpatrick-Lewis D, Ciliska D, et al.Screening for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis[J].Syst Rev, 2013(2): 35.

    [3] Pils S, Joura EA, From the monovalent to the nine-valent HPV vaccine[J].Clin Microbiol Infect, 2015, 21(9): 827-833.

    [4] Einstein MH, Takacs P, Chatterjee A, et al.Comparison of long-term immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18-45 years: end-of-study analysis of a Phase III randomized trial[J].Hum Vaccin Immunother, 2014, 10(12): 3435-3445.

    [5] Knipe DMH, Peter M.Fields Virology.In Measles Virus 5th edition[M].Edited by: Griffin DE,2007, 2: 1551-1586.

    [6] Buck CB, Day PM, Trus BL, The papillomavirus major capsid protein L1[J].Virology, 2013,445(1-2): 169-174.

    [7] Wang JW, Roden RB, Virus-like particles for the prevention of human papillomavirus-associated malignancies[J].Expert Rev Vaccines, 2013, 12(2): 129-141.

    [8] Abdoli A, Soleimanjahi H, Fotouhi F, et al.Human Papillomavirus Type16- L1 VLP Production in Insect Cells[J].Iran J Basic Med Sci, 2013, 16(8): 891-895.

    [9] Pan D, Zha X, Yu X, et al.Enhanced expression of soluble human papillomavirus L1 through coexpression of molecular chaperonin in Escherichia coli[J].Protein Expr Purif, 2016(120): 92-98.

    [10] Kim HJ, Jin Y, Kim HJ. The concentration of carbon source in the medium affects the quality of virus-like particles of human papillomavirus type 16 produced in Saccharomyces cerevisiae[J].PLoS One, 2014, 9(4): e94467.

    [11] Stanley M. Prophylactic HPV vaccines: prospects for eliminating ano-genital cancer[J].Br J Cancer, 2007,96(9): 1320-1323.

    [12] Tyler M, Tumban E, Chackerian B. Second-generation prophylactic HPV vaccines: successes and challenges[J].Expert Rev Vaccines, 2014, 13(2): 247-255.

    [13] Frazer I. Correlating immunity with protection for HPV infection[J].Int J Infect Dis, 2007(11): S10-S16.

    [14] Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al.Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer[J].N Engl J Med, 2003, 348(6): 518-527.

    [15] Correnti M, Medina F, Cavazza ME, et al.Human papillomavirus (HPV) type distribution in cervical carcinoma, low-grade, and high-grade squamous intraepithelial lesions in Venezuelan women[J].Gynecol Oncol, 2011, 121(3): 527-531.

    [16] Moodley M, Lindeque G. Connolly C, Human papillomavirus (HPV)-type distribution in relation to oral contraceptive use in women with cervical intraepithelial neoplasia, Durban, South Africa[J].Eur J Gynaecol Oncol, 2010,31(3): 278-283.

    [17] Clifford G, Franceschi S, Diaz M, et al.Chapter 3: HPV type-distribution in women with and without cervical neoplastic diseases[J].Vaccine, 2006, 24 Suppl 3: S3/26-34.

    [18] Clifford GM, Smith JS, Plummer M, et al.Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis[J].Br J Cancer, 2003, 88(1): 63-73.

    [19] Chan PK. Human papillomavirus type 58: the unique role in cervical cancers in East Asia[J].Cell Biosci, 2012, 2(1): 17.

    [20] Oliveira-Silva M, Lordello CX, Zardo LM, et al.Human Papillomavirus in Brazilian women with and without cervical lesions[J].Virol J, 2011(8): 4.

    [21] Lippman SA, Sucupira MC, Jones HE, et al.Prevalence, distribution and correlates of endocervical human papillomavirus types in Brazilian women[J].Int J STD AIDS, 2010,21(2): 105-109.

    [22] Hernandez BY, Ton T, Shvetsov YB, et al.Human papillomavirus (HPV) L1 and L1-L2 virus-like particle-based multiplex assays for measurement of HPV virion antibodies[J].Clin Vaccine Immunol, 2012, 19(9): 1348-1352.

    [23] Bryan JT, Buckland B, Hammond J, et al.Prevention of cervical cancer: journey to develop the first human papillomavirus virus-like particle vaccine and the next generation vaccine[J].Curr Opin Chem Biol, 2016(32): 34-47.

    [24] Schiller JT, Castellsague X, Garland SM.A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines[J].Vaccine, 2012, 30 Suppl 5: F123-138.

    [25] Mach H, Volkin DB, Troutman RD, et al.Disassembly and reassembly of yeast-derived recombinant human papillomavirus virus-like particles (HPV VLPs)[J].J Pharm Sci, 2006, 95(10): 2195-2206.

    [26] Caulfield MJ, Shi L, Wang S, et al.Effect of alternative aluminum adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice[J].Hum Vaccin, 2007, 3(4): 139-145.

    [27] Vichnin M, Bonanni P, Klein NP, et al.An Overview of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Safety: 2006 to 2015[J].Pediatr Infect Dis J, 2015,34(9): 983-991.

    [28] Barr E, Tamms G.Quadrivalent human papillomavirus vaccine[J].Clin Infect Dis, 2007, 45(5): 609-617.

    [29] Kash N, Lee MA, Kollipara R, et al. Safety and Efficacy Data on Vaccines and Immunization to Human Papillomavirus[J]. J Clin Med, 2015,4(4): 614-633.

    [30] Pomfret TC, Gagnon JM Jr, Gilchrist AT. Quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine: a review of safety, efficacy, and pharmacoeconomics[J]. J Clin Pharm Ther, 2011,36(1): 1-9.

    [31] Centers for Disease Control and Prevention (CDC).FDA licensure of quadrivalent human papillomavirus vaccine (HPV4, Gardasil) for use in males and guidance from the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2010, 59(20): 630-632.

    [32] Angelo MG, Zima J, Tavares Da Silva F, et al.Post-licensure safety surveillance for human papillomavirus-16/18-AS04-adjuvanted vaccine: more than 4 years of experience[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2014, 23(5): 456-465.

    [33] Schwarz TF, Spaczynski M, Schneider A, et al.Persistence of immune response to HPV-16/18 AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine in women aged 15-55 years[J].Hum Vaccin, 2011,7(9): 958-965.

    [34] Angelo MG, David MP, Zima J, et al.Pooled analysis of large and long-term safety data from the human papillomavirus-16/18-AS04-adjuvanted vaccine clinical trial programme[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2014,23(5): 466-479.

    [35] Inglis S, Shaw A, Koenig S, Chapter 11: HPV vaccines: Commercial Research & Development[J].Vaccine, 2006, 24 Suppl 3: S99-S105.

    [36] HPV vaccine works against nine viral types[J].Cancer Discov, 2014,4(1): OF2.

    [37] Luckett R, Feldman S.Impact of 2-, 4- and 9-valent HPV vaccines on morbidity and mortality from cervical cancer[J].Hum Vaccin Immunother,2015:1-11.

    [38] Van Damme P, Olsson SE, Block S, et al.Immunogenicity and Safety of a 9-Valent HPV Vaccine[J].Pediatrics, 2015,136(1): e28-39.

    [39] Waheed MT, Thones N, Muller M, et al.Transplastomic expression of a modified human papillomavirus L1 protein leading to the assembly of capsomeres in tobacco: a step towards cost-effective second-generation vaccines[J].Transgenic Res, 2011,20(2): 271-282.

    [40] Schellenbacher C, Kwak K, Fink D, et al.Efficacy of RG1-VLP vaccination against infections with genital and cutaneous human papillomaviruses[J].J Invest Dermatol, 2013, 133(12): 2706-2713.

    [41] Tumban E, Muttil P, Escobar CA, et al.Preclinical refinements of a broadly protective VLP-based HPV vaccine targeting the minor capsid protein, L2[J].Vaccine, 2015, 33(29): 3346-3353.

    [42] Tumban E, Peabody J, Tyler M, et al.VLPs displaying a single L2 epitope induce broadly cross-neutralizing antibodies against human papillomavirus[J].PLoS One, 2012,7(11): e49751.

    [43] Yoon SW, Lee TY, Kim SJ, et al.Oral administration of HPV-16 L2 displayed on Lactobacillus casei induces systematic and mucosal cross-neutralizing effects in Balb/c mice[J].Vaccine, 2012,30(22): 3286-3294.

    [44] Tumban E, Peabody J, Peabody DS, et al.A pan-HPV vaccine based on bacteriophage PP7 VLPs displaying broadly cross-neutralizing epitopes from the HPV minor capsid protein, L2[J].PLoS One, 2011,6(8): e23310.

    [45] Rubio I, Bolchi A, Moretto N, et al.Potent anti-HPV immune responses induced by tandem repeats of the HPV16 L2 (20 -- 38) peptide displayed on bacterial thioredoxin[J].Vaccine, 2009, 27(13): 1949-1956.

    [46] Stokley S, Curtis CR, Jeyarajah J, et al.Human papillomavirus vaccination coverage among adolescent girls, 2007-2012, and postlicensure vaccine safety monitoring, 2006-2013-United States[J].Mmwr-Morbidity and Mortality Weekly Report, 2013, 62(29): 591-595.

    [47] The lancet.Hepatitis C in the USA and Europe: two problems, one solution[J].Lancet, 2013,381(9879): 1688.

    [48] Giuliano AR, Lazcano-Ponce E, Villa L, et al.Impact of baseline covariates on the immunogenicity of a quadrivalent (types 6, 11, 16, and 18) human papillomavirus virus-like-particle vaccine[J].J Infect Dis, 2007, 196(8): 1153-1162.

    [49] Toh ZQ, Licciardi PV, Fong J, et al.Reduced dose human papillomavirus vaccination: an update of the current state-of-the-art[J].Vaccine, 2015,33(39): 5042-5050.[50] Zhao H, Lin ZJ, Huang SJ, et al.Correlation between ELISA and pseudovirion-based neutralisation assay for detecting antibodies against human papillomavirus acquired by natural infection or by vaccination[J].Hum Vaccin Immunother, 2014, 10(3): 740-746.

    [51] Audisio RA, Icardi G, Isidori AM, et al.Public health value of universal HPV vaccination[J].Crit Rev Oncol Hematol, 2016(97): 157-167.

    [52] Prue G.Vaccinate boys as well as girls against HPV: it works, and it may be cost effective[J].BMJ, 2014(349): g4834.

    (編校:王儼儼)

    Review for progress and current status of human papillomavirus prophylactic vaccine

    LI Yun-bing1, SONG Shuo1, WANG Da-ning2, LI Zhi-hai1, XIA Ning-shao1,2, LI Shao-wei1,2Δ

    (1.School of Life Sciences, National Institute of Diagnostics and Vaccine Development of Infectious Diseases, Xiamen University, Xiamen 361102, China; 2.School of Public Health, State Key Laboratory of Molecular Vaccinology and Molecular Diagnostics, Xiamen University, Xiamen 361102, China)

    Persistant infection of high-risk human papillomavirus (HPV) is the primary cause leading to cervical cancer, which is ranked as second cancer threatening the health of women following breast cancer.Development of HPV vaccine is very important because there is no effective therapeutics for cervical cancer.Three currently licensed HPV vaccines based on major capsid protein L1 in the foreign market confered good safety and efficacy in clinical trials, but the current price is expensive due to high cost, which limits the wide application in developing countries.So far, the vaccines have not been launced in China market.Here, we review the progress and the current status of the HPV vaccine, which will attract the readers’ interest on the forthcoming emergence of HPV vaccine in China.

    human papillomavirus; major capsid protein L1; cervical cancer; vaccines

    10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.08

    李韻冰,女,碩士,研究方向:分子病毒學(xué),E-mail:liyunbing0202@foxmail.com;李少偉,通信作者,男,博士,教授,研究方向:分子病毒學(xué),E-mail:shaowei@xmu.edu.cn。

    R752.53 ;R737.33; R392

    A

    猜你喜歡
    保護率免疫原性三針
    邵氏組方配伍突三針治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)的臨床觀察
    提高林場造林成活率和保存率的措施
    牛脾轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合核酸疫苗對虹鱒魚IHN病的保護率影響研究
    兒童接種水痘疫苗效果及影響因素探析
    豬乙型腦炎PrM-E重組腺病毒的構(gòu)建及免疫原性
    牛傳染性鼻氣管炎IBRV/JZ06-3基礎(chǔ)毒株的安全性和免疫原性研究
    峨嵋雙蝴蝶植物提取物的抗五步蛇毒作用
    布魯菌缺失疫苗株M5-ΔznuA和M5-Δbp26-ΔznuA的構(gòu)建及毒力和免疫原性的評估
    針對潛伏結(jié)核感染的A39 DNA疫苗構(gòu)建及其免疫原性研究
    靳氏膝三針為主治療膝骨關(guān)節(jié)炎40例
    人妻少妇偷人精品九色| 国产伦在线观看视频一区| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 国产免费又黄又爽又色| 少妇丰满av| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲怡红院男人天堂| 26uuu在线亚洲综合色| 男女边摸边吃奶| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产乱人视频| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 网址你懂的国产日韩在线| 国产 一区 欧美 日韩| 能在线免费观看的黄片| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲真实伦在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲美女视频黄频| 午夜久久久久精精品| 深夜a级毛片| 最近手机中文字幕大全| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲精品一区蜜桃| 99久国产av精品| 插阴视频在线观看视频| 淫秽高清视频在线观看| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久久久久久久久人人人人人人| 亚洲丝袜综合中文字幕| 深爱激情五月婷婷| 亚洲色图av天堂| 国模一区二区三区四区视频| 永久网站在线| 亚洲精品成人av观看孕妇| av在线观看视频网站免费| 国产一级毛片在线| 久久久成人免费电影| 午夜精品一区二区三区免费看| 欧美另类一区| 欧美激情国产日韩精品一区| 丝袜美腿在线中文| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 联通29元200g的流量卡| 久久久精品欧美日韩精品| 国产探花极品一区二区| 精品久久久久久久末码| 大话2 男鬼变身卡| 99热全是精品| 3wmmmm亚洲av在线观看| 老女人水多毛片| 久久久国产一区二区| 国产午夜精品论理片| 丰满少妇做爰视频| 欧美精品一区二区大全| 色视频www国产| 日本wwww免费看| 青春草视频在线免费观看| av在线天堂中文字幕| 一个人看的www免费观看视频| 国产淫片久久久久久久久| 2021天堂中文幕一二区在线观| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产亚洲91精品色在线| 在线播放无遮挡| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产成人精品一,二区| 偷拍熟女少妇极品色| 波野结衣二区三区在线| 亚洲国产精品成人久久小说| 91aial.com中文字幕在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 夫妻午夜视频| 精品酒店卫生间| 在线免费十八禁| 亚洲美女视频黄频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 我的老师免费观看完整版| 美女高潮的动态| 色吧在线观看| 尾随美女入室| 亚洲欧美清纯卡通| 91aial.com中文字幕在线观看| 免费少妇av软件| 两个人视频免费观看高清| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 91精品国产九色| 久久人人爽人人爽人人片va| 天天一区二区日本电影三级| 国产亚洲精品久久久com| av播播在线观看一区| 日本一本二区三区精品| 偷拍熟女少妇极品色| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产精品久久久久久久久免| 一级片'在线观看视频| 国产毛片a区久久久久| 日韩一区二区视频免费看| 天天一区二区日本电影三级| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲图色成人| 又爽又黄无遮挡网站| 三级毛片av免费| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 99久久九九国产精品国产免费| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲色图av天堂| 成人午夜高清在线视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲av不卡在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 亚洲国产高清在线一区二区三| 精品酒店卫生间| 不卡视频在线观看欧美| 人人妻人人看人人澡| 精品久久久噜噜| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久久久久久久久黄片| 国产精品1区2区在线观看.| 国产精品伦人一区二区| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲精品自拍成人| 欧美97在线视频| 一本久久精品| 草草在线视频免费看| 久久鲁丝午夜福利片| 韩国高清视频一区二区三区| 有码 亚洲区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产综合精华液| freevideosex欧美| 可以在线观看毛片的网站| 禁无遮挡网站| 高清日韩中文字幕在线| 成年版毛片免费区| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 搡老妇女老女人老熟妇| 国产黄频视频在线观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 久久久久精品性色| xxx大片免费视频| 三级国产精品欧美在线观看| 国产综合懂色| 春色校园在线视频观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 九九在线视频观看精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 毛片一级片免费看久久久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产一区二区三区综合在线观看 | 2018国产大陆天天弄谢| 免费观看在线日韩| 天堂网av新在线| 亚洲四区av| 精品午夜福利在线看| 一区二区三区高清视频在线| 久久久a久久爽久久v久久| 五月玫瑰六月丁香| 波多野结衣巨乳人妻| 国产片特级美女逼逼视频| 国产av不卡久久| 日韩av不卡免费在线播放| 国产在线男女| 亚洲成人久久爱视频| 久久久久久久午夜电影| freevideosex欧美| 欧美+日韩+精品| 亚洲精品456在线播放app| 日韩成人av中文字幕在线观看| 精华霜和精华液先用哪个| www.av在线官网国产| 久久久久久久久久久丰满| 成人无遮挡网站| 丰满人妻一区二区三区视频av| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 丝袜喷水一区| 精品一区二区三区视频在线| 国产亚洲最大av| 国产黄频视频在线观看| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 午夜精品国产一区二区电影 | 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 欧美日韩在线观看h| 99久久九九国产精品国产免费| 伊人久久国产一区二区| 一本一本综合久久| 搡老乐熟女国产| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 在线 av 中文字幕| 日韩强制内射视频| 久久精品国产自在天天线| 色网站视频免费| 免费人成在线观看视频色| 国产一区二区三区综合在线观看 | 免费观看在线日韩| 我的老师免费观看完整版| 伦理电影大哥的女人| 精品久久久噜噜| 超碰97精品在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产成人福利小说| 国产真实伦视频高清在线观看| 亚洲av二区三区四区| 成人美女网站在线观看视频| 青春草国产在线视频| 91精品伊人久久大香线蕉| 高清av免费在线| 深夜a级毛片| 97在线视频观看| 久久综合国产亚洲精品| 91久久精品国产一区二区成人| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 日本黄色片子视频| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲精品成人av观看孕妇| 婷婷色综合www| 校园人妻丝袜中文字幕| 97超视频在线观看视频| 国产一区二区三区av在线| 亚洲电影在线观看av| 久久精品国产亚洲av涩爱| 精品久久久噜噜| 中文字幕亚洲精品专区| 久久久色成人| 日本av手机在线免费观看| 久久久久久久久久黄片| 国产 一区精品| 身体一侧抽搐| 黄色一级大片看看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 午夜精品国产一区二区电影 | 2022亚洲国产成人精品| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲精品第二区| 亚洲av福利一区| 亚洲欧美精品专区久久| 三级国产精品欧美在线观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 熟妇人妻不卡中文字幕| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲高清免费不卡视频| 国产亚洲最大av| 日韩大片免费观看网站| 国产av在哪里看| 国产成人精品久久久久久| 午夜免费观看性视频| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 在线免费观看不下载黄p国产| 一级毛片我不卡| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产av不卡久久| 最新中文字幕久久久久| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产老妇女一区| 亚洲,欧美,日韩| 国产日韩欧美在线精品| 免费看日本二区| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 日本免费a在线| 国产色爽女视频免费观看| 国内精品宾馆在线| av卡一久久| 国产亚洲最大av| 国产av不卡久久| 亚洲av男天堂| 五月伊人婷婷丁香| 久久99蜜桃精品久久| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 男的添女的下面高潮视频| 熟女电影av网| 国产精品.久久久| 97超碰精品成人国产| 一级毛片aaaaaa免费看小| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲av电影不卡..在线观看| 秋霞在线观看毛片| 亚洲精品日本国产第一区| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产综合精华液| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 久久人人爽人人片av| 国产在线男女| 国产一区二区在线观看日韩| 午夜老司机福利剧场| 亚洲四区av| 日本一二三区视频观看| 精品久久久久久久末码| 91久久精品国产一区二区成人| 午夜亚洲福利在线播放| 国产视频首页在线观看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲av免费在线观看| 亚洲国产精品专区欧美| 男人舔女人下体高潮全视频| 五月伊人婷婷丁香| 国产精品无大码| freevideosex欧美| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 夫妻性生交免费视频一级片| 天堂中文最新版在线下载 | 少妇熟女aⅴ在线视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 97超碰精品成人国产| 99久久精品一区二区三区| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 晚上一个人看的免费电影| 又爽又黄无遮挡网站| 啦啦啦啦在线视频资源| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 啦啦啦啦在线视频资源| 麻豆乱淫一区二区| 51国产日韩欧美| 亚洲人与动物交配视频| 久久99热6这里只有精品| 欧美高清成人免费视频www| 国产乱人视频| 色综合亚洲欧美另类图片| av在线天堂中文字幕| 亚洲av免费高清在线观看| 精品久久久久久成人av| 91狼人影院| 国产黄片美女视频| 久久久久久久久久人人人人人人| 夫妻性生交免费视频一级片| 久久久久久久久久人人人人人人| 九九在线视频观看精品| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲av国产av综合av卡| 国产黄频视频在线观看| 久久精品国产自在天天线| 亚洲国产精品专区欧美| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲最大成人av| 国产黄色小视频在线观看| 国产69精品久久久久777片| 免费av观看视频| 精品一区二区三区人妻视频| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 久久久久精品性色| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲av日韩在线播放| 久久久精品欧美日韩精品| 欧美激情在线99| 国产精品熟女久久久久浪| 国产乱来视频区| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| videos熟女内射| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 免费看光身美女| av.在线天堂| 亚洲精品视频女| 黄片无遮挡物在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 黑人高潮一二区| 欧美高清成人免费视频www| 国产午夜精品论理片| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 九草在线视频观看| 免费观看在线日韩| 国产av在哪里看| 亚洲国产av新网站| 精品久久国产蜜桃| 两个人视频免费观看高清| 亚洲欧美清纯卡通| 99热6这里只有精品| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产成人a区在线观看| 免费av观看视频| 国产精品1区2区在线观看.| 成人毛片a级毛片在线播放| 美女大奶头视频| 国产 亚洲一区二区三区 | 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 亚洲精品国产成人久久av| 欧美zozozo另类| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 精品人妻熟女av久视频| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产黄片美女视频| 男人舔奶头视频| 久久久久久伊人网av| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产精品爽爽va在线观看网站| 性插视频无遮挡在线免费观看| 午夜福利视频1000在线观看| 干丝袜人妻中文字幕| 一级爰片在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲精品日韩av片在线观看| 色吧在线观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 亚洲精品国产av成人精品| 麻豆av噜噜一区二区三区| 观看免费一级毛片| 不卡视频在线观看欧美| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产精品一区二区三区四区久久| 免费看美女性在线毛片视频| 禁无遮挡网站| 亚洲人成网站在线播| 中文字幕av在线有码专区| av天堂中文字幕网| 神马国产精品三级电影在线观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 欧美激情在线99| 午夜激情欧美在线| 国产大屁股一区二区在线视频| 欧美人与善性xxx| 1000部很黄的大片| 亚洲综合色惰| 欧美zozozo另类| 成年免费大片在线观看| 成人一区二区视频在线观看| 在线a可以看的网站| 欧美bdsm另类| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产片特级美女逼逼视频| 又爽又黄a免费视频| www.av在线官网国产| 九九在线视频观看精品| 边亲边吃奶的免费视频| 国产精品福利在线免费观看| 看非洲黑人一级黄片| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 日日啪夜夜爽| 国产成人一区二区在线| 午夜日本视频在线| 国产亚洲91精品色在线| 插阴视频在线观看视频| 色尼玛亚洲综合影院| 日韩国内少妇激情av| av在线观看视频网站免费| a级毛片免费高清观看在线播放| 一本一本综合久久| 欧美激情国产日韩精品一区| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 美女内射精品一级片tv| 晚上一个人看的免费电影| 欧美+日韩+精品| 亚洲av成人av| 欧美成人午夜免费资源| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲高清免费不卡视频| a级一级毛片免费在线观看| 26uuu在线亚洲综合色| 精品欧美国产一区二区三| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产精品久久久久久精品电影| 777米奇影视久久| 最近手机中文字幕大全| 亚洲av成人精品一区久久| 寂寞人妻少妇视频99o| 2018国产大陆天天弄谢| 水蜜桃什么品种好| 日韩欧美一区视频在线观看 | 成年女人在线观看亚洲视频 | 亚洲,欧美,日韩| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 我要看日韩黄色一级片| 人妻系列 视频| 久久久久久久久久成人| 深夜a级毛片| 午夜爱爱视频在线播放| 欧美最新免费一区二区三区| 观看美女的网站| 在线观看人妻少妇| 亚洲精品自拍成人| 精品久久久精品久久久| 中文资源天堂在线| 七月丁香在线播放| 国产单亲对白刺激| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲高清免费不卡视频| 国产成人精品一,二区| 日韩人妻高清精品专区| 我要看日韩黄色一级片| 免费看日本二区| 夫妻性生交免费视频一级片| 久久久久久久久久黄片| 日韩 亚洲 欧美在线| 高清视频免费观看一区二区 | 午夜福利在线观看吧| 男女那种视频在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 欧美一区二区亚洲| 欧美高清性xxxxhd video| 美女主播在线视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲熟女精品中文字幕| 三级国产精品片| 国产一区二区三区av在线| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产极品天堂在线| 亚洲精品456在线播放app| av免费观看日本| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产在线一区二区三区精| 精品熟女少妇av免费看| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久久久久久久久成人| 久久久成人免费电影| 国产淫片久久久久久久久| 日韩成人伦理影院| 草草在线视频免费看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 精品久久久久久电影网| av女优亚洲男人天堂| 日韩成人伦理影院| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 久久久久精品性色| 成人毛片60女人毛片免费| 免费大片18禁| 伊人久久国产一区二区| 午夜福利高清视频| 成人午夜高清在线视频| 精品久久久噜噜| 欧美日韩在线观看h| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 赤兔流量卡办理| 亚洲怡红院男人天堂| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 在线播放无遮挡| 我的女老师完整版在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 日韩,欧美,国产一区二区三区| av免费在线看不卡| 少妇人妻精品综合一区二区| 伦理电影大哥的女人| 国产成人福利小说| 成年av动漫网址| 男的添女的下面高潮视频| 91久久精品国产一区二区成人| 久久久a久久爽久久v久久| 神马国产精品三级电影在线观看| 色播亚洲综合网| 啦啦啦韩国在线观看视频| eeuss影院久久| 老司机影院成人| 十八禁网站网址无遮挡 | 国产成人a区在线观看| 91av网一区二区| 欧美激情在线99| 欧美成人午夜免费资源| freevideosex欧美| 男插女下体视频免费在线播放| 欧美+日韩+精品| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产一级毛片在线| 男的添女的下面高潮视频| 六月丁香七月| 亚洲性久久影院| 亚洲av免费在线观看| 18禁动态无遮挡网站| 男女边摸边吃奶| 一区二区三区乱码不卡18| 久久精品国产亚洲av涩爱| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 直男gayav资源| 人人妻人人澡欧美一区二区| 日本一二三区视频观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 精品久久久久久久久av| 别揉我奶头 嗯啊视频| 黄片无遮挡物在线观看| 成人性生交大片免费视频hd| 国产老妇女一区| 国精品久久久久久国模美| 97超碰精品成人国产| 国产av不卡久久| 中文在线观看免费www的网站| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 午夜爱爱视频在线播放| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产av国产精品国产| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 午夜激情久久久久久久| 国产综合懂色| 亚洲美女视频黄频| 极品教师在线视频| 2022亚洲国产成人精品| 精品人妻熟女av久视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 久久韩国三级中文字幕| 国产伦在线观看视频一区| 激情五月婷婷亚洲| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产成人免费观看mmmm| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲国产精品sss在线观看| 日韩一区二区三区影片| 日韩一本色道免费dvd| 成人av在线播放网站|