西黃丸/膠囊輔助治療乳腺癌有效性和安全性Meta分析

蘆　琴　項(xiàng)景芳　張　秉

(贛州市第五人民醫(yī)院，江西　贛州　341000)

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西黃丸/膠囊輔助治療乳腺癌有效性和安全性Meta分析

蘆琴項(xiàng)景芳1張秉2

(贛州市第五人民醫(yī)院，江西贛州341000)

摘要〔〕目的評(píng)價(jià)西黃丸/膠囊輔助治療乳腺癌臨床有效性及安全性。方法在PubMed、EMBASE、CENTRAL、CBM和CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索從創(chuàng)建以來(lái)至2014年12月關(guān)于西黃丸/膠囊輔助治療乳腺癌對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，由研究人員對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取，并用RevMan 5.0進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入10項(xiàng)研究，共705例乳腺癌患者，其中西黃丸干預(yù)組334例和對(duì)照組331例。Meta分析顯示：兩組近期有效率、KPS評(píng)分(生活質(zhì)量)、部分免疫細(xì)胞表達(dá)(CD3、CD4)均優(yōu)于單純西醫(yī)治療(P<0.05)；但兩者免疫細(xì)胞CD8、CD4/CD8表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。在減輕西醫(yī)治療不良反應(yīng)上，西黃丸/膠囊輔助治療有助于改善西醫(yī)治療誘導(dǎo)的白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、胃腸道反應(yīng)以及肝、腎功能受損等不良反應(yīng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論西黃丸/膠囊輔助治療可以在一定程度上提高西醫(yī)治療乳腺癌的療效。 1.3文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由2名研究者獨(dú)立閱讀檢索所獲得文獻(xiàn)的題目和，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)潛在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定是否最終納入研究，并進(jìn)行交叉核對(duì)。入選資料由2名研究者分別摘錄，然后由2名研究者在資料提取之前討論決定資料提取的內(nèi)容。為避免主觀偏見(jiàn)，資料提取時(shí)隱去了作者的姓名、論文發(fā)表的刊物名稱(chēng)、年份及國(guó)家。如遇分歧，可以請(qǐng)第3名作者決定。由2名研究者獨(dú)立提取以下數(shù)據(jù)：(1)研究設(shè)計(jì)概況，包括研究對(duì)象隨機(jī)化分組方法、人口學(xué)特征、盲法實(shí)施等；(2)聯(lián)合組與單藥治療組樣本量，臨床療效有效率、KPS評(píng)分、不良反應(yīng)。 2.1文獻(xiàn)篩選情況及納入研究的特征共獲得615篇潛在相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)閱讀題目、和全文后，剔除不合格文獻(xiàn)605篇，納入合格文獻(xiàn)10篇〔6～15〕共705例研究對(duì)象，納入研究文獻(xiàn)的特征見(jiàn)表1。

關(guān)鍵詞〔〕乳腺癌；西黃丸；西黃膠囊；Meta分析

第一作者：蘆琴(1980-)，女，主治中醫(yī)師，主要從事中醫(yī)醫(yī)史文獻(xiàn)研究。

目前西醫(yī)認(rèn)為手術(shù)仍是乳腺癌治療的最有效的手段〔1〕。但無(wú)論采用西醫(yī)何種治療方法均可能給乳腺癌患者帶來(lái)不能耐受的并發(fā)癥及毒副作用，并給患者精神及經(jīng)濟(jì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，從而嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量〔2,3〕。因此，如何對(duì)西醫(yī)治療后的乳腺癌患者出現(xiàn)的并發(fā)癥、后遺癥及嚴(yán)重的毒副作用進(jìn)行治療，從而提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生命有著重要的臨床意義。近年來(lái)，臨床上廣泛采用西黃丸/膠囊輔助治療乳腺癌，但這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不完全一致，對(duì)聯(lián)合治療的療效尚缺乏療效和安全性評(píng)價(jià)。本文采用Meta分析方法對(duì)西黃丸/膠囊輔助治療乳腺癌的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1材料與方法

1.1計(jì)算機(jī)檢索在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)中檢索中文文獻(xiàn)，中文檢索詞：乳腺癌、西黃丸、西黃膠囊，在PubMed、EMBASE、CENTRAL等數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索外文文獻(xiàn)，中英文限制，英文檢索詞：Breast cancer，Xihuang pill，Xihuang capsule；檢索時(shí)間范圍從創(chuàng)立至2014年12月。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)證實(shí)或經(jīng)影像學(xué)檢查診斷為乳腺癌或按《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2011版)〔4〕診斷為乳腺癌；②均為有對(duì)照組的試驗(yàn)；③干預(yù)措施為西黃丸/膠囊輔助西醫(yī)療法的比較；④研究對(duì)象納入研究前未使用過(guò)其他中藥類(lèi)抗腫瘤藥物。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)①無(wú)對(duì)照組的試驗(yàn)；②中英文以外的文獻(xiàn)；③非治療性的臨床研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及綜述類(lèi)文獻(xiàn)；④組間均衡性差，兩組無(wú)法比較的研究及無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究；⑤重復(fù)發(fā)表的研究取最新、最全的數(shù)據(jù)；⑥干預(yù)措施非西黃丸/膠囊治療乳腺癌與單純西醫(yī)治療比較；⑦研究對(duì)象納入研究前使用過(guò)其他中藥類(lèi)抗腫瘤藥物。

1.4主要結(jié)局指標(biāo)①治療有效率、KPS評(píng)分改善了；②免疫功能指標(biāo)(CD3、CD8、CD4、CD4/CD8)變化；③不良反應(yīng)：血液毒性反應(yīng)(白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板)、胃腸道反應(yīng)、肝功能、腎功能。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)綜合 Jadad 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)分法〔5〕、Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè) Handbook 4.2.6中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)項(xiàng)目:①隨機(jī)方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無(wú)隨訪。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Mantel-Haenszel方法計(jì)算各項(xiàng)研究和合并后的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)。各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用CochraneQ檢驗(yàn)方法。如果檢驗(yàn)結(jié)果提示不存在明顯異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，如結(jié)果提示存在明顯異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并根據(jù)異質(zhì)性可能原因進(jìn)行分層分析。采用Cochrane漏斗圖方法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。上述所有分析均通過(guò)RevMan5.0軟件完成。

2結(jié)果

表1納入研究的基本特征

納入研究(年份)例數(shù)(R/C)年齡(女)干預(yù)措施(R/C)療程KPS評(píng)分不良反應(yīng)質(zhì)量評(píng)分洪日等〔15〕(2014)42/42-西黃丸+TEC6個(gè)周期,21d/周期-提及3王志月等〔7〕(2002)32/2845~65西黃丸+CAF2個(gè)周期,21d/周期≥50提及1潘國(guó)鳳〔9〕(2012)30/3045~73西黃丸+來(lái)曲唑2個(gè)周期,30d/周期-提及2侯永超等〔14〕(2013)40/4056~57西黃丸+來(lái)曲唑1個(gè)周期,30d/周期-未提及1周和超等〔6〕(2014)22/2142~57西黃膠囊+放療6個(gè)周期,7d/周期-未提及1毛丹等〔10〕(2014)34/3430~56西黃膠囊5年≥80未提及2金娟等〔12〕(2010)30/3028~69西黃丸+CEF2個(gè)周期,42d/周期≥50未提及1沈雁鳴〔8〕(2014)20/2045~73西黃丸1個(gè)周期,30d/周期-提及2賈文娟等〔13〕(2009)40/4032~72西黃丸+唑來(lái)注射液2個(gè)周期,30d/周期-提及1毛丹等〔11〕(2014)28/2831~59西黃膠囊、逍遙散10個(gè)周期,6個(gè)月/周期≥80未提及2

2.2臨床療效評(píng)價(jià)

2.2.1臨床有效率、KPS評(píng)分的評(píng)價(jià)8個(gè)研究〔7～10,11,12,14,14〕報(bào)道了臨床療效的有效率。結(jié)果顯示：采用西黃丸/膠囊聯(lián)合治療與單純西醫(yī)治療相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(χ2=7.48，P=0.38，I2=6%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=2.95，95%CI:1.83～4.77，P<0.01)，說(shuō)明西黃丸/膠囊聯(lián)合治療乳腺癌可以提高患者臨床療效的有效率。4個(gè)研究〔6,9,10,13〕報(bào)了KPS評(píng)分改善率，結(jié)果顯示：西黃丸/膠囊輔助治療與單純西醫(yī)治療相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(χ2=2.61，P=0.46，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=3.67 95%CI:1.84～7.31，P<0.01)。說(shuō)明西黃丸/膠囊聯(lián)合治療可以提高乳腺癌患者KPS評(píng)分，改善生活質(zhì)量。

2.2.2免疫功能改變2個(gè)研究〔6,13〕報(bào)道了CD3。結(jié)果顯示：與單純西醫(yī)治療相比顯示，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(χ2=5.98，P<0.01，I2=83%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD=9.68，95%CI:2.17～17.19，P=0.01)，說(shuō)明與單純西醫(yī)治療相比,西黃丸/膠囊聯(lián)合治療乳腺癌可以提高CD3表達(dá)水平。3個(gè)研究〔6,12,13〕報(bào)道了CD4，結(jié)果顯示：西黃丸/膠囊聯(lián)合治療與單純西醫(yī)治療相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(χ2=14.09，P<0.01，I2=86%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD=5.4,95%CI:1.16～9.65，P=0.01)，說(shuō)明與單純西醫(yī)治療相比，聯(lián)合西黃丸/膠囊能顯著提高乳腺癌患者CD4表達(dá)水平。3個(gè)研究〔6,12,13〕報(bào)道了CD8，結(jié)果顯示：西黃丸/膠囊聯(lián)合治療與單純西醫(yī)治療相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(χ2=9.99，P<0.01，I2=80%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD=-2.80,95%CI:6.62～1.303，P=0.15)，說(shuō)明與單用西醫(yī)治療相比，西黃丸/膠囊輔助治療乳腺癌未能提高乳腺癌患者CD8表達(dá)水平。2個(gè)研究〔6,13〕報(bào)道CD4/CD8，結(jié)果顯示：西黃丸/膠囊聯(lián)合治療與單純西醫(yī)治療相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(χ2=3 586.68，P<0.01，I2=100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD=-4.83，95%CI:-14.26～4.60，P=0.32)，說(shuō)明與單純西醫(yī)治療相比，西黃丸/膠囊輔助治療未能提高乳腺癌患者CD4/CD8表達(dá)水平。

2.2.3安全性評(píng)價(jià)2個(gè)研究〔7,15〕比較了白細(xì)胞減少發(fā)生率。結(jié)果顯示：西黃丸/膠囊聯(lián)合治療與單用西醫(yī)治療相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(χ2=0.13，P=0.71，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.82，95%CI:0.39～1.72，P=0.66)，與單用西醫(yī)治療相比，西黃丸/膠囊有能減少白細(xì)胞減少發(fā)生率的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1個(gè)研究〔15〕比較了貧血減少發(fā)生率，結(jié)果顯示：西黃丸/膠囊聯(lián)合治療與單用西醫(yī)治療相比，無(wú)法判斷其異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.82，95%CI:0.34～19.6，P=0.66)，與單用西醫(yī)治療相比，西黃丸/膠囊聯(lián)合治療有能減少貧血減少發(fā)生率的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 1個(gè)研究〔15〕比較了血小板減少發(fā)生率，結(jié)果顯示：西黃丸/膠囊聯(lián)合治療與單純西醫(yī)治療相比，無(wú)法判斷其異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.21，95%CI:0.51～2.85，P=0.66)，說(shuō)明與單用西醫(yī)治療相比，西黃丸/膠囊治療對(duì)減少血小板減少發(fā)生率的無(wú)影響。3個(gè)研究〔7,13,15〕消化道不良反應(yīng)(惡心/嘔吐、腹瀉)的發(fā)生率，結(jié)果顯示：西黃丸/膠囊聯(lián)合治療與單純西醫(yī)治療相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(χ2=0.43，P=0.81，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.85，95%CI:0.47～1.54，P=0.59)，說(shuō)明與單用西醫(yī)治療相比，西黃丸/膠囊有減少消化道不良反應(yīng)發(fā)生率趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2個(gè)研究〔7,15〕報(bào)道肝功能改變情況的發(fā)生率，結(jié)果顯示：西黃丸/膠囊聯(lián)合治療與單用西醫(yī)治療相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(χ2=0.18，P=0.67，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；兩者不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.86，95%CI:0.42～1.73，P=0.66)，說(shuō)明與單用西醫(yī)治療相比，西黃丸/膠囊有減少肝功能受損發(fā)生率的趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2個(gè)研究〔7,15〕報(bào)道腎功能改變情況發(fā)生率，結(jié)果顯示：西黃丸/膠囊聯(lián)合治療與單用西醫(yī)治療相比，無(wú)法判斷其異質(zhì)性。

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)9篇文獻(xiàn)〔6,8～15〕提及隨機(jī)分組，1篇〔7〕未提及。其中只有4篇〔8,9,11,15〕提及詳細(xì)的隨機(jī)分組方法，其余6篇〔6,7,10,12～14〕未提及，存在選擇性高偏倚可能；是否隱蔽分組不清；10篇文獻(xiàn)均未提及是否采用盲法，存在實(shí)施高偏倚可能；2篇文章〔2,15〕均詳細(xì)報(bào)告了病例隨訪情況；研究基線(xiàn)：10篇文獻(xiàn)均詳細(xì)描述了研究對(duì)象基線(xiàn)資料如性別、年齡等方面進(jìn)行比較。

2.4偏倚評(píng)價(jià)對(duì)納入研究的療效及安全性進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示圖形分布對(duì)稱(chēng)性較差，見(jiàn)圖1，圖2。說(shuō)明納入研究存在發(fā)表偏倚可能。

圖1　兩組臨床療效有效性漏斗圖

圖2　兩組安全性漏斗圖

3討論

西黃丸主要由牛黃、麝香、乳香及沒(méi)藥四味藥物組成，主藥牛黃可消腫散結(jié)、清熱化痰、清心通竅;輔藥麝香可通經(jīng)絡(luò)、除穢濁;佐以乳香、沒(méi)藥，本方具有行氣活血、清熱解毒、辟邪消腫之功效。有研究〔16,17〕顯示西黃丸的現(xiàn)代藥理作用主要表現(xiàn)為通過(guò)多種作用機(jī)制產(chǎn)生抗腫瘤作用如抗新生血管生成、干擾腫瘤細(xì)胞周期、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗菌及抗炎止痛等。近年來(lái)西黃丸作為抗腫瘤的經(jīng)典名方，受到了廣泛的關(guān)注。臨床上主要用于多種惡性腫瘤(如肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌等)且療效顯著〔18,19〕。

本研究結(jié)果顯示：在常規(guī)西醫(yī)治療方案基礎(chǔ)上加用西黃丸/膠囊，患者在臨床療效、生存質(zhì)量以及部分細(xì)胞免疫(CD3、CD4)方面，均優(yōu)于單純的西醫(yī)治療組；但在細(xì)胞免疫方面(CD8、CD4/CD8)，二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究表明，西黃丸/膠囊能夠改善乳腺癌患者的臨床療效，提高乳腺癌患者的生命治療，同時(shí)對(duì)乳腺癌患者免疫功能尤其是部分細(xì)胞免疫(CD3、CD4)的提升具有較大的獲益。西黃丸/膠囊在安全性方面對(duì)西醫(yī)治療導(dǎo)致的血液毒性、胃腸道反應(yīng)以及肝腎功能等方面具有一定改善和緩解作用，但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能與文獻(xiàn)樣本量太少相關(guān)。如果能有更多高質(zhì)量的多中心、大樣本、雙盲臨床試驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)研究，對(duì)西黃丸/膠囊輔助改善乳腺癌的不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)將變得更加科學(xué)和客觀。本研究遵循循證醫(yī)學(xué)相關(guān)研究結(jié)果，采用Meta分析對(duì)收集到的西黃丸/膠囊輔助治療乳腺癌的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)行合并分析，克服研究結(jié)果不完全一致、單個(gè)實(shí)驗(yàn)樣本量較小的缺陷，提高了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能，為臨床實(shí)踐和決策提供了更為可靠的證據(jù)。但也存在以下不足：(1)文獻(xiàn)樣本量納入較少，本研究且納入文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)中文文獻(xiàn)可能出現(xiàn)語(yǔ)言偏倚；(2)9篇文獻(xiàn)提到了隨機(jī)字樣，但只有4篇文獻(xiàn)提到了詳細(xì)的隨機(jī)分配方法。存在選擇性高偏倚的可能；(3)10篇文獻(xiàn)均未提及實(shí)施盲法，有受來(lái)自研究者或受試者的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚的可能。(4)只有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了隨訪，無(wú)法對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行判斷，故存在選擇性報(bào)告偏倚的可能。因此，今后有必要開(kāi)展更多高質(zhì)量的多中心、大樣本、前瞻性、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)研究加以進(jìn)一步證實(shí)。

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〔2015-04-15修回〕

(編輯曲莉)

通訊作者：項(xiàng)景芳(1987-)，女，護(hù)士，主要從事婦產(chǎn)科臨床護(hù)理研究。

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