血清促甲狀腺激素與代謝綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

梁文芳　蘭麗珍

[摘要] 代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是指一系列與胰島素抵抗相關(guān)的引起動(dòng)脈粥樣硬化和血管疾病的危險(xiǎn)因素的代謝紊亂癥候群，其特征包括中心性肥胖、脂代謝紊亂、高血壓、高血糖或糖耐量減低。研究發(fā)現(xiàn)，人類下丘腦、腎臟、肝臟、脂肪組織等多種甲狀腺外組織表達(dá)功能性的促甲狀腺激素受體（TSHR），促甲狀腺激素（TSH）作用于這些受體，可能通過多個(gè)靶點(diǎn)及信號(hào)通路參與體內(nèi)血糖、血脂、血壓等的調(diào)節(jié)及肥胖的形成。

[關(guān)鍵詞] 代謝綜合征；促甲狀腺激素；血糖；血脂；血壓；肥胖

[中圖分類號(hào)] R589.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）35-0157-04

[Abstract] Metabolic syndrome （MS） is a series of metabolic disorder syndrome relating to insulin resistance， which is a risk factor for atherosclerosis and vascular disease. It includes central obesity， lipid metabolism disorders， high blood pressure， high blood sugar and glucose tolerance. Studies have shown that the humans hypothalamus， kidneys， liver and adipose tissue can express functional thyroid stimulating hormone receptor（TSHR） besides thyroid tissue. Thyroid stimulating hormone（TSH） bind to these receptors， involving in the regulation of blood sugar， blood lipids， blood pressure and the formation of fat through multiple targets and signal pathways.

[Key words] The metabolic syndrome； Thyroid stimulating hormone； Blood sugar； Blood lipid； Blood pressure； Obesity

代謝綜合征是指伴有胰島素抵抗的一組疾病的聚集，它的每一種成份都是發(fā)生心血管病變的危險(xiǎn)因素。目前MS及其各個(gè)組分復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制尚不完全了解，而中心性肥胖與胰島素抵抗是公認(rèn)的重要致病因素。隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，MS的患病率急劇增加，由此引發(fā)的心腦血管疾病也呈明顯上升趨勢(shì)。最近研究發(fā)現(xiàn)，TSH水平與代謝綜合征各組分有一定關(guān)系，并對(duì)心腦血管疾病的發(fā)生產(chǎn)生影響，本文主要就TSH水平與代謝綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展作一概述。

1 血清促甲狀腺激素的分子結(jié)構(gòu)與功能

1.1 TSH

人類的血清促甲狀腺激素（TSH）由垂體前葉分泌，約由211個(gè)氨基酸組成，整個(gè)分子結(jié)構(gòu)是由α鏈和β鏈兩條肽鏈組成的同分異構(gòu)二聚體，在調(diào)節(jié)甲狀腺功能方面起關(guān)鍵作用。TSH在甲狀腺細(xì)胞膜上與其受體結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）增多，經(jīng)一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)使TSH發(fā)揮促進(jìn)甲狀腺濾泡細(xì)胞的增殖與分化及甲狀腺素的合成與釋放的作用。血清TSH在甲狀腺疾病中的變化早于FT4、FT3，所以說反映甲狀腺功能改變最靈敏的指標(biāo)是血清TSH濃度。

1.2 TSH受體（TSHR）的分布

促甲狀腺激素受體（thyrotropin receptor，TSHR）是膜內(nèi)在蛋白中G蛋白偶聯(lián)受體超家族的一員，由764個(gè)氨基酸組成。以往研究認(rèn)為，TSHR是存在于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞上的特異蛋白；現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)[1，2]，TSHR mRNA不僅在甲狀腺濾泡細(xì)胞中表達(dá)，而且還存在于多種甲狀腺外組織如下丘腦、腎臟、肝臟、骨骼、脂肪組織等，TSH作用于這些受體發(fā)揮一些甲狀腺外的生物學(xué)作用。

2 血清促甲狀腺激素與代謝綜合征各組分的關(guān)系

2.1 TSH與糖尿病或糖耐量異常

2.1.1 TSH與胰島素抵抗 胰島素抵抗（IR）是糖尿病及心血管等多種疾病共同的危險(xiǎn)因素，是導(dǎo)致多種代謝相關(guān)疾病發(fā)生的共同土壤[3]。巴西學(xué)者對(duì)10935例健康體檢者進(jìn)行橫斷面研究，所有研究對(duì)象進(jìn)行身高、體重、血壓等體格檢查，并留取空腹靜脈血，測(cè)定血清TSH、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素濃度（INS）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等指標(biāo)，研究血清TSH水平與胰島素抵抗和代謝綜合征的關(guān)系。結(jié)果表明，正常范圍內(nèi)高水平的血清TSH與胰島素抵抗和代謝綜合征有顯著相關(guān)性[4]。另外，脂肪細(xì)胞表面存在 TSHR，異常升高的TSH通過與表達(dá)于脂肪細(xì)胞表面的TSHR結(jié)合，促進(jìn)脂肪前體細(xì)胞分化為成熟脂肪脂肪細(xì)胞，增加了脂肪的合成，最終形成肥胖[5]，導(dǎo)致胰島素抵抗。

2.1.2 TSH引起糖尿病或糖耐量異常的可能作用機(jī)制 IR常發(fā)生于糖尿病的早期階段如糖耐量異常，發(fā)生糖尿病時(shí)達(dá)到其高峰，但在糖尿病病程中卻無明顯改變，而2型糖尿?。═2DM）發(fā)病的必要條件是胰島β細(xì)胞功能缺陷[6]。祁瑞環(huán)等[7]研究發(fā)現(xiàn)，正常范圍內(nèi)的甲狀腺激素（T4）水平增加與IR呈明顯正相關(guān)，T4水平增高可能是早期 T2DM 發(fā)展中代謝紊亂的部分發(fā)病機(jī)制。因此，異常升高的TSH可通過引起胰島素抵抗直接影響機(jī)體的血糖代謝，另一方面通過調(diào)節(jié)T4的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致糖耐量異常和T2DM的發(fā)生。此外，有研究發(fā)現(xiàn)TSH可影響脂肪因子如瘦素的分泌，后者可以直接作用于胰島β細(xì)胞，減少胰島素分泌，導(dǎo)致機(jī)體的血糖升高。

3 TSH與高脂血癥

近年來，越來越多的循證醫(yī)學(xué)支持血脂異常與心血管疾病存在相關(guān)性的觀點(diǎn)，正常范圍內(nèi)的甲狀腺功能是否會(huì)影響血脂成為熱點(diǎn)話題。最近研究發(fā)現(xiàn)，TSH不僅通過調(diào)節(jié)甲狀腺激素的合成間接影響脂代謝，而且可通過多個(gè)靶點(diǎn)及信號(hào)通路直接參與膽固醇及甘油三酯的合成及分解代謝，可能機(jī)制如下。

3.1 TSH與膽固醇

Tian L等[8]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究顯示：TSH可獨(dú)立于甲狀腺激素上調(diào)3-羥基-3-甲基戊二酸單酰CoA還原酶 （HMGCR）的表達(dá)，而HMGCR是調(diào)節(jié)膽固醇合成的限速酶，其在肝臟活性最高，因此膽固醇主要在肝臟合成。TSH促進(jìn)膽固醇合成的可能機(jī)制：TSH與表達(dá)于肝細(xì)胞表面的TSHR結(jié)合后，引起肝細(xì)胞cAMP濃度的升高，并與HMGCR基因啟動(dòng)子區(qū)內(nèi)的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合，促進(jìn)HMGCR基因轉(zhuǎn)錄，從而增加機(jī)體膽固醇的合成。

TSH 不僅參與膽固醇的合成，而且還參與了膽固醇的轉(zhuǎn)化，其可能機(jī)制：①血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）在促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)過程中充當(dāng)著重要的角色。

Triolo M[9]等研究發(fā)現(xiàn)TSH 與CETP呈正相關(guān)，CETP 升高，加速了HDL與LDL及極低密度脂蛋白（vLDL）間脂質(zhì)的交換，使膽固醇從周圍末梢組織細(xì)胞經(jīng)HDL轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞，導(dǎo)致HDL 降低，富含膽固醇酯的 LDL 和vLDL水平升高；②肝脂肪酶（HL）作用于HDL中未酯化膽固醇進(jìn)而被肝攝取，防止膽固醇在肝外組織過量的積累。Brenta G等[10]研究發(fā)現(xiàn)，甲功正常人群HL的活性高于亞臨床甲減患者，HL 活性與 TSH 呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn) HL與HDL、LDL代謝密切相關(guān)。此外，血漿前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9濃度變化與TSH有關(guān)，并參與了膽固醇的轉(zhuǎn)化[11]。

3.2 TSH與甘油三酯

Kok-Yong Chin等[12]對(duì)708例甲狀腺功能正常者進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，TSH與TC呈明顯正相關(guān)，與HDL-C、LDL-C及TG無關(guān)，而血清游離甲狀腺素水平與TG、TC、HDL-C及LDL-C呈明顯負(fù)相關(guān)。TSH 參與 TG 代謝的具體機(jī)制尚未完全明了。我國學(xué)者利用 TSH 刺激體外培養(yǎng)的肝臟細(xì)胞，結(jié)果顯示TSH通過TSH 受體（TSHR）/過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）/腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1c（SREBP-1c）信號(hào)通路，以劑量依賴方式顯著增加肝細(xì)胞內(nèi)TG 含量。其它可能的機(jī)制包括：①異常升高的TSH與表達(dá)于脂肪細(xì)胞表面TSHR結(jié)合，促進(jìn)脂肪前體細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞，促進(jìn)脂肪的形成[5]。②有關(guān)TSH與代謝綜合征組分關(guān)系的一項(xiàng)研究顯示，校正性別和年齡的影響后，TSH與腰圍及胰島素抵抗（IR）程度呈顯著正相關(guān)[13]；IR程度與脂肪組織中脂蛋白脂肪酶（LPL）的表達(dá)及活性呈負(fù)相關(guān)[14]，而LPL為脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶，主要催化乳糜微粒（CM）和LDL-C中TG的水解，其活性下降導(dǎo)致富含TG 的脂蛋白清除減少[15]。

4 TSH與高血壓

近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減和正常范圍內(nèi)高水平的血清TSH均可能導(dǎo)致高血壓發(fā)生[17，18]。有些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清TSH水平與舒張壓（DIA）呈正相關(guān)，而有些學(xué)者的研究沒有得到相同的結(jié)論。血清TSH既可能通過甲狀腺激素的介導(dǎo)引起機(jī)體血壓的變化，也可能直接參與血壓的變化?？赡芘c以下途徑有關(guān)。

4.1 TSH通過對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)及外周血管阻力的改變參與血壓的調(diào)控

Tsuda A等[16]研究發(fā)現(xiàn)血清TSH包括其在正常參考值范圍內(nèi)，與腎入球小動(dòng)脈的血管阻力呈正相關(guān)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)TSH與腎血漿流量、腎血流量、腎小球?yàn)V過率呈顯著負(fù)相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體血壓升高。TSH 水平無論是在正常范圍的升高[17]還是在亞臨床甲減狀態(tài)下[18]，均可通過增加動(dòng)脈管壁的僵硬度及外周血管的阻力導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。另外，Balzan等[19]研究發(fā)現(xiàn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)THSR，而呂文天等[7]研究結(jié)果表明TSH與TSHR結(jié)合以劑量和時(shí)間依賴的方式減少內(nèi)皮細(xì)胞源性血管舒張因子如NOS、PGI2等的表達(dá)，進(jìn)而引起血管舒張功能下降。

4.2 遺傳變異性

Gumieniak O等[20]對(duì)高血壓人群進(jìn)行家系研究，發(fā)現(xiàn)高血壓家系人群的TSH水平都集中在正常范圍內(nèi)的較高水平，推測(cè)高血壓的發(fā)生與遺傳變異有關(guān)。Landa等[21]通過采用基因技術(shù)阻斷小鼠促甲狀腺激素釋放激素（TRH）前體基因的表達(dá)，引起了實(shí)驗(yàn)小鼠動(dòng)脈血壓下降，由此證實(shí)了高血壓的發(fā)生與遺傳變異有關(guān)的可能性。

4.3 TSH通過促進(jìn)脂肪因子如瘦素等的分泌參與血壓的調(diào)控

瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素樣蛋白質(zhì)，它可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，增加金屬蛋白酶和纖維細(xì)胞生長因子2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)纖維蛋白生成及血小板聚集，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成[22，23]。

5 TSH與超重或肥胖

隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)改變和體力活動(dòng)的減少，全球超重和肥胖癥的患病率逐年增長。許多研究證實(shí)，在肥胖受試者中血清TSH水平與體重指數(shù)（BMI）呈正相關(guān)。TSH水平增加肥胖發(fā)生的機(jī)制可能包括神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙、下丘腦-垂體-瘦素軸的改變以及部分無活性的TSH蛋白導(dǎo)致的甲狀腺激素抵抗[24]。但是目前的研究結(jié)果并不一致。TSH可能通過以下途徑參與肥胖的發(fā)生。

5.1 TSHR在脂肪細(xì)胞的表達(dá)

脂肪細(xì)胞及前脂細(xì)胞內(nèi)存在TSH的受體，TSH可通過與受體的結(jié)合，促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化及脂肪形成，產(chǎn)生肥胖[7]。

5.2 下丘腦-垂體-瘦素軸的改變

瘦素與存在于甲狀腺細(xì)胞上的瘦素受體結(jié)合，可增加甲狀腺細(xì)胞數(shù)量；同時(shí)，對(duì) TSH 誘導(dǎo)的甲狀腺激素合成及鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體 mRNA 表達(dá)產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)作用。Reinehr 等[25]發(fā)現(xiàn)超體重或肥胖者的TSH水平比正常體重和低體重者的高；血清瘦素水平與TSH有明顯相關(guān)性，且在TSH與肥胖之間扮演重要的角色。

6 結(jié)語

隨著人們生活水平的提高以及生活方式的變化，MS的發(fā)病率也隨之增多。大量的流行病學(xué)和臨床研究表明，MS的每一種組成成分都是發(fā)生心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。因此，在日常生活中一定要調(diào)整合理的膳食結(jié)構(gòu)以及加強(qiáng)體育鍛煉，避免代謝綜合征的發(fā)生。代謝綜合征的患者易出現(xiàn)甲狀腺功能異常，甲狀腺功能異常往往又促進(jìn)代謝綜合征的病情發(fā)展，使心腦血管疾病發(fā)病率升高。因此，血清TSH與血糖、血脂、血壓、肥胖或超重之間的關(guān)系值得進(jìn)一步研究，這將為代謝綜合征的治療提供新的思路。

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（收稿日期：2015-10-20）