帕金森病相關(guān)性流涎研究進(jìn)展

程志清，黃建平，朱文宗，趙應(yīng)征，支英豪

帕金森病相關(guān)性流涎研究進(jìn)展

程志清，黃建平，朱文宗，趙應(yīng)征，支英豪

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院(杭州 310053)

關(guān)鍵詞：帕金森??；流涎；評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；治療

帕金森病(PD)是一種中老年人常見的能引起運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的神經(jīng)退行性疾病。近年人們從側(cè)重運(yùn)動(dòng)癥狀的研究逐步轉(zhuǎn)向非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究，非運(yùn)動(dòng)癥狀已成為PD研究的新熱點(diǎn)。PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、精神癥狀、睡眠障礙、胃腸道系統(tǒng)癥狀(吞咽障礙、流涎等)及不寧腿綜合征等。流涎作為PD病人常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，給病人的社交、生活帶來了不同程度的影響。本研究將對(duì)PD相關(guān)性流涎研究進(jìn)展做一系統(tǒng)綜述。

1流涎的概念

流涎包括多涎(sialorrhea)和垂涎(drooling)。多涎指因?yàn)橥僖悍置谶^多或唾液清除功能障礙導(dǎo)致口腔中唾液積聚過多，多涎嚴(yán)重時(shí)會(huì)進(jìn)展至垂涎[1]。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為垂涎為唾液清除功能障礙導(dǎo)致口腔中唾液聚集過多，且不易控制；而多涎是因?yàn)橥僖阂绯龌蚍置谶^多，兩者機(jī)制不同，但常常被互相替代[2]。

流涎可以發(fā)生于重癥肌無(wú)力、肌萎縮側(cè)索硬化癥、眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥及神經(jīng)退行性疾病如PD、多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、路易體癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性和腦血管疾病[3]。流涎能導(dǎo)致多種后遺癥如口周皮炎、口腔衛(wèi)生不良、口臭、進(jìn)食困難、言語(yǔ)困難以及吸入性肺炎等。

2流行病學(xué)

PD相關(guān)性流涎的診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)工具尚未標(biāo)準(zhǔn)化，造成臨床研究中PD病人流涎發(fā)生率有所差異。一項(xiàng)Meta分析根據(jù)PD病人病情的嚴(yán)重程度和不同的流涎評(píng)價(jià)工具，發(fā)現(xiàn)PD病人流涎發(fā)生率為32%～74%[3]。Farber等[4]研究報(bào)道流涎發(fā)生率從PD中期的33%到晚期88%不等；Perezliorot等[5]研究中，中期PD病人流涎發(fā)生率為37%，H&Y分級(jí)最高的晚期PD病人發(fā)生率為65%；Verbaan 等[6]研究中，73%PD病人有流涎癥狀，其中22%發(fā)生頻繁；

而H&Y分級(jí)為(4～5)級(jí)的病人，88%出現(xiàn)唾液增多。上述研究顯示流涎發(fā)病率隨PD嚴(yán)重程度增加而增長(zhǎng)，H&Y分級(jí)與唾液增多及流涎存在相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病率通常較女性高[7-9]， Rana等[10]研究甚至發(fā)現(xiàn)男性病人流涎發(fā)病率將近為女性的2倍。

3發(fā)病機(jī)制

PD流涎的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確。但與以下三點(diǎn)可能存在相關(guān)性：唾液分泌量(唾液流速增加)、維持唾液于口中的能力障礙(面部表情缺失、異常的屈曲姿勢(shì))以及唾液清除能力下降(舌肌運(yùn)動(dòng)遲緩、口咽部吞咽困難以及食管上段運(yùn)動(dòng)障礙)。

3.1正常狀態(tài)下的唾液分泌和吞咽功能

3.1.1唾液分泌口腔中有3對(duì)唾液腺，分別為腮腺、下頜下腺、舌下腺。唾液腺分泌唾液主要受自主神經(jīng)中的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)支配。副交感神經(jīng)通過顱神經(jīng)來支配唾液腺。腮腺通過耳神經(jīng)節(jié)從舌咽神經(jīng)接受副交感神經(jīng)的信號(hào)輸入，而下頜下腺以及舌下腺則通過下頜神經(jīng)節(jié)從面神經(jīng)接受副交感神經(jīng)的信號(hào)輸入。交感神經(jīng)通過胸段T1-T3的神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)對(duì)唾液腺功能進(jìn)行支配[11]。正常人每天至少能分泌1升的唾液，其中大部分來源于腮腺和下頜下腺。面對(duì)食物刺激時(shí)，腮腺分泌大部分唾液(約70%)；而在靜息狀態(tài)下，下頜下腺分泌2/3唾液覆蓋于口腔表面[12]。

3.1.2吞咽功能吞咽過程是一個(gè)非常復(fù)雜的反射活動(dòng)。吞咽過程主要分為3期：口腔期(包括口腔準(zhǔn)備期)、咽期、食管期。其中口腔期可隨意運(yùn)動(dòng)而咽期、食管期則為不隨意運(yùn)動(dòng)。當(dāng)吞咽活動(dòng)開始時(shí)，口咽部至少運(yùn)用30種以上的不同肌肉協(xié)同合作，及時(shí)將食團(tuán)送入食管。食管上段括約肌緊隨其后打開接收食物到食管，食管通過蠕動(dòng)將食物送入胃。

3.2相關(guān)病理因素

3.2.1吞咽障礙尤其是口咽部吞咽障礙在PD相關(guān)性流涎中起到重要作用。相關(guān)研究[13-17]發(fā)現(xiàn)PD病人流涎主要原因可能是吞咽頻率減少、吞咽有效性下降(如迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核參與，導(dǎo)致控制吞咽和食管能動(dòng)性的肌肉功能障礙)、不隨意張口以及吞咽容量減少。此外，其他研究發(fā)現(xiàn)[1，18-19]舌肌運(yùn)動(dòng)遲緩、食管上段運(yùn)動(dòng)障礙也可能與口咽部吞咽困難以及流涎相關(guān)。

3.2.2表情缺乏Kalf等[15]研究發(fā)現(xiàn)，表情缺乏可能與流涎的發(fā)生最為相關(guān)。表情缺乏是運(yùn)動(dòng)不能的一種表現(xiàn)。嚴(yán)重的表情缺乏(UPDRS中面部表情分?jǐn)?shù)選項(xiàng)得分為3分或4分)以無(wú)意識(shí)張口導(dǎo)致積聚的唾液從口中流出為特征。表情缺乏因此可作為PD流涎的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。

3.2.3唾液分泌量、速度唾液分泌增多能導(dǎo)致流涎。但Perez-Lloret等[20]研究中唾液量與病人主訴的流涎問題并不相關(guān)。其他研究發(fā)現(xiàn)[21-22]，PD流涎病人唾液分泌量較不伴流涎者更少，唾液分泌量增多并不是PD病人流涎的主要因素[13-15]。PD病人唾液分泌量減少的具體機(jī)制不明確，可能與多巴胺缺失有關(guān)。在脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物中，多巴胺均能調(diào)節(jié)唾液分泌[23-24]，中樞和外周多巴胺受體激活可產(chǎn)生唾液分泌[24]。也有研究發(fā)現(xiàn)[25]，PD流涎病人相較正常對(duì)照組唾液分泌量并無(wú)差異，但在持續(xù)刺激下，PD流涎病人腮腺分泌唾液的速度顯著高于對(duì)照組，提示唾液分泌速度可能是造成PD病人流涎的原因之一。

3.2.4其他相關(guān)因素流涎還可能與性別(男性)、年齡、幻覺、身體屈曲姿勢(shì)，以及活動(dòng)中對(duì)必要吞咽的關(guān)注度減少等因素存在一定相關(guān)性。

4相關(guān)癥狀表現(xiàn)

Politis 等[26]在173例晚期PD病人(病程超過6年)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，藥物治療失效、情緒問題和流涎是病人最感痛苦的三大癥狀，而流涎亦是病人認(rèn)為最尷尬的情況。 流涎可分為日間流涎(發(fā)生于清醒狀態(tài)下的流涎)和夜間流涎(伴或不伴日間流涎)，日間流涎一般發(fā)生于疾病后期。Kalf 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，PD病人日間流涎發(fā)生率約為28%；而夜間流涎則占58%，其中每晚流涎和規(guī)律流涎者占18%。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)流涎者較不伴流涎者病程長(zhǎng)(10年vs 7年，P=0.01)；PD病人流涎與不隨意張口(OR=2.0；95%CI1.02～3.99)和吞咽障礙(OR=1.2；95%CI1.03～1.31)相關(guān)。

流涎并非早期主要癥狀，病人從清晨起床感覺唾液增多或枕頭濕潤(rùn)到日間流涎平均需要3年時(shí)間[3]。明顯的流涎僅僅出現(xiàn)在嚴(yán)重的PD病人[1]，或是因雙重作業(yè)時(shí)注意力分散等特殊場(chǎng)合[27]，凍結(jié)步態(tài)和跨步運(yùn)動(dòng)惡化也存在類似情況。 Kalf等[15]另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PD流涎病人較不伴流涎者的吞咽容量顯著降低(36.0 mL±10.7 mL vs，54 mL±19.3 mL，P=0.04)，吞咽功能(P=0.029)、面部運(yùn)動(dòng)障礙(P<0.001)、不隨意張口(P<0.001)癥狀更嚴(yán)重。研究還發(fā)現(xiàn)流涎者吞咽頻率代償性增加，可能是因?yàn)椴∪嗽噲D避免流涎造成的尷尬，也可能是對(duì)吞咽有效性下降的代償行為，也是為什么只有嚴(yán)重流涎癥狀的PD病人在會(huì)診時(shí)才能引起注意的原因之一[28]。

PD病人的流涎問題能導(dǎo)致不同的結(jié)果，包括需隨時(shí)攜帶手帕或圍布、情緒問題以及社交場(chǎng)合的消極影響等。流涎導(dǎo)致心理和內(nèi)科并發(fā)癥，包括言語(yǔ)、進(jìn)食困難風(fēng)險(xiǎn)增加，生活質(zhì)量惡化以及唾液浸漬皮膚導(dǎo)致燒灼般疼痛，同時(shí)易造成二次感染[29-31]。

5評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)估PD病人流涎程度包括客觀和主觀措施?？陀^措施可以評(píng)估唾液含量和唾液分泌速度，但是存在耗時(shí)，不能評(píng)估病人心理問題等缺點(diǎn)。因此多個(gè)評(píng)價(jià)量表開始不斷制定與完善。

5.1評(píng)價(jià)量表

5.1.1統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)是PD最常運(yùn)用的量表，量表第二部分“日常生活能力”第六選項(xiàng)提到了流涎相關(guān)問題。此方法簡(jiǎn)單易行，但評(píng)估分?jǐn)?shù)會(huì)因病人主觀差異造成偏倚可能，且未對(duì)流涎發(fā)生頻率以及其帶來的身心影響進(jìn)行相關(guān)評(píng)估。

5.1.2PD流涎臨床量表(SCS-PD)專為PD病人制定的評(píng)估流涎癥狀的量表[20]。量表包含7個(gè)問題，涉及流涎的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率以及流涎帶來的社交功能障礙。具體內(nèi)容包括測(cè)試前一周內(nèi)病人在日間、夜間、進(jìn)食、講話以及社交活動(dòng)時(shí)流涎的嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率、不適感的評(píng)估。量表具有很好的內(nèi)部連貫性和有效性，不僅對(duì)社交功能障礙進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)對(duì)PD流涎病人和健康人群的唾液含量測(cè)定均有效。

5.1.3流涎嚴(yán)重程度和頻率量表(DSFS)評(píng)估PD和腦癱病人流涎的半定量量表，由流涎嚴(yán)重度和發(fā)生頻率兩部分組成。因其方法簡(jiǎn)單易行，故運(yùn)用廣泛。但亦存在不足之處，量表并未對(duì)病人心理影響進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)缺乏量表與客觀工具測(cè)定唾液分泌量的相關(guān)性證據(jù)。

5.1.4流涎評(píng)估量表(DRS)對(duì)流涎嚴(yán)重程度的評(píng)估，主要檢測(cè)病人測(cè)試前一周內(nèi)端坐、直立、平躺、聊天、進(jìn)食和飲水時(shí)流涎情況。量表可以評(píng)估病人不同狀態(tài)下流涎情況，簡(jiǎn)單易行；但同樣缺乏心理影響方面的評(píng)估。

5.1.5其他量表包括吞咽障礙問卷(SDQ)、帕金森病Radboud口腔運(yùn)動(dòng)量表(ROMP)、帕金森病自主神經(jīng)癥狀量表(SCOPA-AUT)中的吞咽、流涎等條目以及帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷篩查表(PD-NMSQuest)、帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀量表 (NMSS)等。ROMP是評(píng)估PD和非典型PD病人言語(yǔ)、吞咽和流涎三個(gè)領(lǐng)域的量表，具有可靠性、有效性和可重復(fù)性等[32]。而SCOPA-AUT、PD-NMSQuest則未鑒別日間流涎和夜間流涎的區(qū)別。

5.2吞咽功能檢查吞咽功能障礙是PD病人流涎的重要因素，臨床檢測(cè)吞咽功能常用方法包括電視熒光放射吞咽功能檢查、電視內(nèi)窺鏡吞咽功能檢查、羅斯試驗(yàn)等。Nilsson等[33]曾通過羅斯試驗(yàn)定量測(cè)量PD病人吸水壓峰值、吸水時(shí)間、灌注容量、口-咽期食物通過時(shí)長(zhǎng)；但實(shí)驗(yàn)存在操作復(fù)雜以及不能可視吞咽過程等缺點(diǎn)。電視透視吞咽功能檢查是評(píng)估吞咽功能障礙最常見的方法，具有實(shí)時(shí)可視性以及使食物通過口期、咽期時(shí)長(zhǎng)更具體化等優(yōu)點(diǎn)[34-35]。

6治療

治療初始首先要撤去惡化流涎癥狀的藥物，如膽堿酯酶抑制劑、氯氮平、喹硫平等。其次通過藥物、手術(shù)等治療改善運(yùn)動(dòng)癥狀。流涎癥狀治療同時(shí)需要藥物治療和非藥物治療。

6.1抗膽堿能藥抗膽堿藥通過阻斷乙酰膽堿受體，最大程度降低唾液分泌，其中M3分型最為有效，因此可用來治療PD病人的流涎癥狀。但是此類藥會(huì)導(dǎo)致病人認(rèn)知損害、意識(shí)模糊、幻覺、便秘、尿潴留以及嗜睡等不良反應(yīng)[1]。目前已有舌下用阿托品、異丙托溴銨噴霧，口服吡咯糖、托吡卡胺等抗膽堿能藥的研究；而口服苯海索、苯扎托品以及經(jīng)皮給東莨菪堿等研究甚少。有研究認(rèn)為一定劑量的吡咯糖不能通過血腦屏障，可有效避免與中樞神經(jīng)相關(guān)副反應(yīng)如意識(shí)模糊、思維遲鈍或嗜睡，是治療流涎不錯(cuò)的選擇[36]。根據(jù)目前運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)對(duì)PD病人流涎可予抗膽堿能藥治療的推薦中，吡咯糖可有效治療流涎問題，但對(duì)療程一周以上的治療效果尚缺乏證據(jù)，同時(shí)它的安全性尚待進(jìn)一步研究；而異丙托溴銨噴霧治療流涎亦缺乏足夠的有效性和安全性研究[37]。

6.2腎上腺素能受體激動(dòng)劑α2-腎上腺素受體拮抗劑如氯氮平、寧堿能引起流涎等副反應(yīng)，因此α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑可能對(duì)流涎起到一定治療作用。目前尚無(wú)推薦腎上腺素能受體激動(dòng)劑治療PD流涎癥狀的證據(jù)。但有小型研究表明[38-39]，可樂定和莫達(dá)非尼可以考慮用來治療流涎癥狀。研究報(bào)道莫達(dá)非尼( 每日100 mg) 對(duì)帕金森病病人流涎有益[39]。莫達(dá)非尼是α1-受體激動(dòng)劑，它可能通過改善吞咽障礙來改善流涎癥狀，而不是通過減少唾液分泌，但仍需進(jìn)一步研究。

6.3肉毒桿菌毒素肉毒桿菌毒素通過注射唾液腺抑制乙酰膽堿釋放而對(duì)流涎起到治療作用。肉毒桿菌毒素共有7種不同血清型(A～G型)[40]，目前對(duì)肉毒桿菌毒素的研究?jī)H限于血清型A( BoNTA) 和B( BoNTB)；而BoNTA又分 onabotulinumtoxinA和abobotulinumtoxinA。肉毒桿菌毒素A型(Abobotulinumtoxin A)和B型對(duì)PD病人流涎癥狀“臨床有效”。目前方法常用有兩種，一種是在超聲指導(dǎo)下向唾液腺注射肉毒桿菌毒素，另一種是單盲注射肉毒桿菌毒素。注射部位以腮腺為主，其次為下頜下腺，目前并無(wú)研究對(duì)兩者部位的療效進(jìn)行比較。根據(jù)MDS推薦，肉毒桿菌毒素血清A、B型均能對(duì)PD病人流涎癥狀治療有效，它們治療作用從注射后1周起效，并可持續(xù)(3～5)月[37]。在超聲引導(dǎo)下注射肉毒桿菌毒血清A或B型的效果可能更佳，同時(shí)亦未有明顯證據(jù)表明血清A型和B型療效的差別[1]。肉毒桿菌毒素副反應(yīng)是輕度的口腔干燥癥，也可能造成吞咽困難。

6.4非藥物治療PD病人流涎癥狀的非藥物治療包括咀嚼口香糖、行為調(diào)整、放射療法和外科手術(shù)療法等。其中，咀嚼口香糖和硬糖可能只對(duì)輕度流涎有效。Postma等[41]研究中，放射療法1月后流涎癥狀改善最為顯著，并可持續(xù)1年；其常見副反應(yīng)為味覺缺失及口腔干燥，但75%為暫時(shí)性。外科手術(shù)包括神經(jīng)切除術(shù)(切除鼓索神經(jīng))、唾液腺切除術(shù)、唾液腺導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)及重置術(shù)等。但唾液腺切除術(shù)及導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)、重置術(shù)除了具有侵入性還有口腔干燥癥、齲齒等潛在并發(fā)癥。

7結(jié)語(yǔ)

流涎癥狀給PD病人以及醫(yī)護(hù)人員帶來極大的消極后果。盡管它的主要原因可能與吞咽困難、唾液分泌速度、姿勢(shì)異常、表情缺失等相關(guān)，而治療卻側(cè)重于減少唾液分泌。目前對(duì)唾液腺進(jìn)行局部注射肉毒桿菌毒素是治療流涎的主要有效方法。目前臨床治療研究均以短期研究為主，可適當(dāng)調(diào)整研究周期，減少研究偏倚。對(duì)PD病人的流涎原因、診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)流涎嚴(yán)重程度的工具還需深入研究，開展專項(xiàng)流涎治療對(duì)提高病人生活質(zhì)量具有很大價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

[1]Zlotnik Y，Balash Y，Korczyn AD，et al.Disorders of the oral cavity in Parkinson’s disease and Parkinsonian syndromes[J].Parkinsons Dis，2015，20(15)：379-482.

[2]Srivanitchapoom P，Pandey S，Hallett M.Drooling in Parkinson’s disease：a review[J].Parkinsonism Relat Disord，2014，20(11)：1109-1118.

[3]Kalf JG，Bloem BR，Munneke M.Diurnal and nocturnal drooling in Parkinson’s disease[J].J Neurol，2012，259(1)：119-123.

[4]Farber NM，Perez-Lloret S，Gamzu ER.Design and development of a novel supportive care product for the treatment of sialorrhea in Parkinson’s disease[J].Curr Top Med Chem，2015，15(10)：939-954.

[5]Perez-Lloret S， Nègre-Pagès L，Ojero-Senard A，et al.Oro-buccal symptoms (dysphagia，dysarthria，and sialorrhea) in patients with Parkinson’s disease：preliminary analysis from the French COPARK cohort[J].Eur J Neurol，2012，19(1)：28-37.

[6]Verbaan D，Marinus J，Visser M，et al.Patient reported autonomic symptoms in Parkinson disease[J].Neurology，2007，69(4)：333-341.

[7]Scott B，Borgman A，Engler H，et al.Gender differences in Parkinson’s disease symptom profile[J].Acta Neurol Scand，2000，102(1)：37-43.

[8]Cheon SM，Ha MS，Park MJ，et al.Nonmotor symptoms of Parkinson’s disease：prevalence and awareness of patients and families[J].Parkinsonism Relat Disord，2008，14(4)：286-290.

[9]Forjaz MJ，Ayala A，Rodriguez-Blazquez C，et al.Assessing autonomic symptoms of Parkinson’s disease with the SCOPA-AUT：a new perspective from Rasch analysis[J].Eur J Neurol，2010，17(2)：273-279.

[10]Rana AQ，Yousuf MS，Awan N，et al.Impact of progression of Parkinson’s disease on drooling in various ethnic groups[J].Eur Neurol，2012，67(5)：312-314.

[11]Proctor GB，Carpenter GH.Regulation of salivary gland function by autonomic nerves[J].Auton Neurosci，2007，133(1)：3-18.

[12]Melvin JE，Yule D，Shuttleworth T，et al.Regulation of fluid and electrolyte secretion in salivary gland acinar cells[J].Annu Rev Physiol，2005，67：445-469.

[13]Tumilasci OR，Cersósimo MG，Belforte JE，et al.Quantitative study of salivary secretion in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2006，21(5)：660-667.

[14]Del Tredici K，Hawkes CH，Ghebremedhin E，et al.Lewy pathology in the submandibular gland of individuals with incidental Lewy body disease and sporadic Parkinson’s disease[J].Acta Neuropathol，2010，119(6)：703-713.

[15]Kalf JG，Munneke M，van den Engel-Hoek L，et al.Pathophysiology of diurnal drooling in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2011，26(9)：1670-1676.

[16]Kalf JG，de Swart BJ，Borm GF，et al.Prevalence and definition of drooling in Parkinson’s disease：a systematic review[J].J Neurol，2009，256(9)：1391-1396.

[17]Edwards L，Quigley EM，Hofman R，et al.Gastrointestinal dysfunction in Parkinson disease：18-month follow up study[J].Mov Disord，1993，8(1)：83-86.

[18]Umemoto G，Tsuboi Y，Kitashima A，et al.Impaired food transportation in Parkinson’s disease related to lingual bradykinesia[J].Dysphagia，2011，26(3)：250-255.

[19]Tsuboi Y，Umemoto T，Kikuta T，et al.Tongue bradykinesia is related to severity of drooling in Parkinson’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord，2009，5(Suppl 2)：s71-s72.

[20]Perez-Lloret S，Piran AG，Rossi M，et al.Validation of a new scale for the evaluation of sialorrhea in patients with Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2007，22(1)：107-111.

[21]Bagheri H，Damase-Michel C，Lapeyre-Mestre M，et al.A study of salivary secretion in Parkinson’s disease[J].Clin Neuropharmacol，1999，22(4)：213-215.

[22]Proulx M，de Courval FP，Wiseman MA，et al.Salivary production in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2005，20(2)：204-207.

[23]Marg S，Walz B，Blenau W.The effects of dopamine receptor agonists and antagonists on the secretory rate of cockroach (Periplaneta americana) salivary glands[J].J Insect Physiol，2004，50(9)：821-830.

[24]Koga T，Kobashi M，Mizutani M，et al.Area postrema mediates gastric motor response induced by apomorphine in rats[J].Brain Res，2003，960(1-2)：122-131.

[25]Nicaretta DH，de Rosso AL，Maliska C，et al.Scintigraphic analysis of the parotid glands in patients with sialorrhea and Parkinson’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord 2008，14(4)：338-341.

[26]Politis M，Wu K，Molloy S，et al.Bain Parkinson’s disease symptoms：the patient perspective[J].Mov Disord，2010，25(11)：1646-1651.

[27]Kalf JG，Smit AM，Bloem BR，et al.Impact of drooling in Parkinson’s Disease[J].J Neurol，2007，254(9)：1227-1232.

[28]Kalf JG.Management of dysphagia and drooling in patients with Parkinson’s disease (Review)[J].Neurodegen Dis Manage，2013，3(1)：71-79.

[29]Hockstein NG，Samadi DS，Gendron K，et al.Sialorrhea：a management challenge[J].Am Fam Physician，2004，69(11)：2628-2634.

[30]Bavikatte G，Sit PL，Hassoon A.Management of drooling of saliva[J].BJMP，2012，5(1)：507.

[31]Leibner J，Ramjit A，Sedig L，et al.The impact of and the factors associated with drooling in Parkinson’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord，2010，16(7)：475-477.

[32]Kalf JG，Borm GF，de Swart BJ，et al.Reproducibility and validity of patient-rated assessment of speech，swallowing，and saliva control in Parkinson’s disease[J].Arch Phys Med Rehabil，2011，92(7)：1152-1158.

[33]Nilsson H，Ekberg O，Olsson R，et al.Quantitative assessment of oral and pharyngeal function in Parkinson’s disease[J].Dysphagia，1996，11(2)：144-150.

[34]Johnston BT，Li Q，Castell JA，et al.Swallowing and esophageal function in Parkinson’s disease[J].Am J Gastroenterol，1995，90(10)：1741-1746.

[35]Troche MS，Sapienza CM，Rosenbek JC.Effects of bolus consistency on timing and safety of swallow in patients with Parkinson’s disease[J].Dysphagia，2008，23(1)：26-32.

[36]Arbouw ME，Movig KL，Koopmann M，et al.Glycopyrrolate for sialorrhea in Parkinson disease：a randomized，double-blind，crossover trial[J].Neurology，2010，74(15)：1203-1207.

[37]Seppi K，Weintraub D，Coelho M，et al.The movement disorder society evidence-based medicine review update：treatments for the non-motor symptoms of Parkinson’s disease[J].Mov Disord 2011，26(S3)：42-80.

[38]Chou KL，Evatt M，Hinson V，et al.Sialorrhea in Parkinson’s disease：a review[J].Mov Disord，2007，22(16)：2306-2313.

[39]Kushnir M，Eilam A，Heldman E. Modanil reduces drooling in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2006，21：S598-S599.

[40]Mills R，Bahroo L，Pagan F.An update on the use of botulinum toxin therapy in Parkinson’s disease[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2015，15(1)：511.

[41]Postma AG，Heesters M，Van LT.Radiotherapy to the salivary glands as treatment of sialorrhea in patients with Parkinsonism[J].Mov Disord，2007，22(16)：2430-2435.

(本文編輯王雅潔)

基金項(xiàng)目：浙江省自然科學(xué)基金 (No.LY14H280002)，題目：柔性納米脂質(zhì)體介導(dǎo)淫羊藿苷經(jīng)鼻嗅區(qū)入腦治療帕金森病的研究

通訊作者：黃建平，E-mail：dr.hjp@163.com

中圖分類號(hào)：R742R256

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.015

文章編號(hào)：1672-1349(2016)10-1104-04

(收稿日期：2015-07-15)