血管性癡呆的超微病理學(xué)研究進(jìn)展

李紅兵，譚子虎

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血管性癡呆的超微病理學(xué)研究進(jìn)展

李紅兵1，2，譚子虎3

隨著人口老齡化，血管性癡呆具有發(fā)病率高，起病隱襲的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響著老年人的生活質(zhì)量。而本病同時具有可防可控的特點(diǎn)。同時，新的代謝顯像技術(shù)及超微病理學(xué)的發(fā)展，為深入研究本病提供了新的思路和新的思考，鑒于此，本文從國內(nèi)外最新文獻(xiàn)對本病的超微病理學(xué)進(jìn)行綜述，為臨床研究提供借鑒。

血管性癡呆；超微病理學(xué)；神經(jīng)遞質(zhì)；認(rèn)知功能障礙

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是繼阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)之后癡呆的第二常見原因，是迄今唯一可以預(yù)防的癡呆類型，早期防治意義重大[1]。主要表現(xiàn)為除神經(jīng)系統(tǒng)定位損害的癥狀和體征外，還有執(zhí)行能力、定向力、近記憶力、計算力、語言、視空間技能、情感、人格和抽象判斷力等認(rèn)知功能受損[2]。并嚴(yán)重影響病人日常生活、工作、社會交往。鑒于VaD與AD在病理方面有較多的重合及相互影響[3]，血管損傷常常伴隨或加重神經(jīng)變性性疾病，Hachinski等[4]提出了血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)。VCI指腦血管或血管性因素導(dǎo)致腦組織損傷而引起的認(rèn)知功能下降，從早期的認(rèn)知缺陷到嚴(yán)重而廣泛的癡呆樣綜合征。為早期癡呆的防治提供了理論依據(jù)。

1　病　因

①腦血流量減少。一般來講VaD病人出現(xiàn)臨床癥狀和體征時，腦血流量的降低至少已有2年以上；②微循環(huán)功能障礙：功能性分流增多，使腦實(shí)質(zhì)得不到充分的灌注；③腦組織攝氧分?jǐn)?shù)降低，包括血液酸堿度，血液流變學(xué)異常，血液成分的改變均可影響腦組織攝氧效率。

2　神經(jīng)遞質(zhì)的改變

2.1乙酰膽堿能系統(tǒng)(Ach)乙酰膽堿在人的記憶與認(rèn)知功能中起著重要作用。已經(jīng)證實(shí)無論是AD還是VaD，膽堿能神經(jīng)元均有減少，而且無論是AD還是VaD海馬部位的乙酰膽堿合成酶(膽堿乙酰化酶 ChAT)均有明顯降低。

2.2興奮性氨基酸(EAA)大量動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：腦缺血時興奮性氨基酸(NMDA、CLU)增多，造成神經(jīng)細(xì)胞病理性鈣超載，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡或凋亡，對神經(jīng)細(xì)胞起到毒害作用。

3　血管性癡呆分類

神經(jīng)放射學(xué)研究顯示：血管性癡呆與血管病變部位、病變血管類型有密切關(guān)系。腦小血管病導(dǎo)致廣泛腦白質(zhì)疏松及腔隙性腦梗死(基底神經(jīng)節(jié)或額葉白質(zhì))；大血管病變導(dǎo)致單一關(guān)鍵部位的梗死或多發(fā)梗死；也可能無明顯梗死的大腦低灌注，腦內(nèi)缺血，或基因決定的腦內(nèi)動脈病[5]。以上均可導(dǎo)致血管性癡呆。顳葉與血管性認(rèn)知功能障礙明確相關(guān)，目前還發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變、腦內(nèi)微出血、腔隙性腦梗死、腦容量減少、腦超微結(jié)構(gòu)改變與血管性認(rèn)知功能障礙相關(guān)[6]。臨床上一般分以下幾種類型。

3.1多灶梗死性癡呆是由于多發(fā)的較大動脈梗死引起，為血管性癡呆中最常見的類型。是否發(fā)生癡呆與腦梗死的數(shù)目、大小、部位有關(guān)，絕大多數(shù)病人為雙側(cè)大腦中動脈供血區(qū)的多發(fā)性梗死。

3.2關(guān)鍵部位梗死性癡呆為發(fā)生在重要部位的腦梗死引起。一般認(rèn)為，當(dāng)腦梗死破壞了50 g～100 g重要部位的腦組織時即可出現(xiàn)癡呆。梗死多發(fā)生在顳葉、乳頭體、丘腦、頂葉角回等與記憶、認(rèn)知功能有關(guān)的部位。

3.3多發(fā)腔隙性腦梗死(腔隙狀態(tài))性癡呆腔隙性腦梗死是指大腦深部較小的梗死灶(直徑2 mm～15 mm)，主要位于基底節(jié)、內(nèi)囊、丘腦，是由于腦內(nèi)大動脈(大腦前、中、后動脈)的深穿支閉塞引起。由于多次、反復(fù)發(fā)生較輕微的腦部損傷累積而造成慢性腦功能衰退，導(dǎo)致癡呆。

3.4出血性腦卒中引起的癡呆包括慢性硬膜下血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、重要部位的腦出血等。

3.5皮層下動脈硬化性腦病(Binswanger’s病)1894年Binswanger首先描述，指由于長期高血壓、動脈硬化、慢性腦缺血導(dǎo)致大腦半球皮層下及腦室旁白質(zhì)髓鞘脫失，尤其以顳葉、頂葉、枕葉最為明顯。多在50歲以后起病，隱襲性起病，進(jìn)行性加重的智力減退，由于常伴隨有腔隙性腦梗死而可以有卒中史。影像學(xué)上表現(xiàn)為雙側(cè)側(cè)腦室旁，以前角及側(cè)腦室三角區(qū)最為明顯的、基本上對稱的異常信號(CT低密度、MRI長T1長T2)，常伴有腦萎縮和多發(fā)性腔隙性腦梗死。

3.6雙側(cè)分水嶺腦梗死(邊緣區(qū)腦梗死 Boundary infarction)主要發(fā)生在大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)和MCA、大腦后動脈(PCA)供血區(qū)域的交界帶。發(fā)病原因多為在頸動脈狹窄或閉塞的基礎(chǔ)上伴有全身性低血壓導(dǎo)致的腦部低灌注。

4　超微結(jié)構(gòu)的改變

4.1神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)改變在缺血時，神經(jīng)元可發(fā)生以下較明顯的改變：①尼氏體溶解，為急性可逆性改變，包括周圍和中央尼氏體溶解，電鏡下，尼氏體溶解早期可見粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，脫顆粒，嚴(yán)重時核周粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)消失，可伴致密小體。②胞體及其他細(xì)胞器，缺血早期胞體輕度縮小，胞膜與周圍分界清楚，胞質(zhì)不含尼氏體，胞核固縮，核仁消失。電鏡下，胞質(zhì)電子密度增加，有少數(shù)腫脹的線粒體，可辨認(rèn)出殘余的嵴，有不同程度的游離核糖體和呈玫瑰花型核糖體的聚集。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體擴(kuò)張。核周見空泡形成。進(jìn)一步發(fā)展，核的電子密度明顯增加，核仁不清楚，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不同程度的擴(kuò)張，可有殘余腫脹的線粒體，最后，細(xì)胞質(zhì)呈均勻嗜伊紅性，核固縮呈三角形，核及胞質(zhì)的電子密度降低，核膜兩層由顆粒樣物分開，核膜破裂，核內(nèi)容物溢出[7]。孫潔蕓等[8]通過結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動脈造成血管性癡呆后發(fā)現(xiàn)模型組大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)量均顯著減少(P=0.000)，其中術(shù)后14 d組海馬CA1區(qū)神經(jīng)元最少，超微結(jié)構(gòu)顯示神經(jīng)元變性，核固縮，而后隨著腦血流的恢復(fù)，海馬神經(jīng)元數(shù)量逐漸增加，神經(jīng)元損傷有所改善。表明在慢性腦血流灌注不足早期，海馬神經(jīng)元損傷是可逆的。呂佩源等[9]通過結(jié)扎小鼠雙側(cè)頸總動脈造成反復(fù)缺血-再灌注觀察血管性癡呆小鼠發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元核腫脹、有局部凹陷現(xiàn)象；核周體細(xì)胞器明顯減少，多聚核糖體稀散；僅殘留受到破壞的高爾基體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體變性、髓鞘層裂；軸突中神經(jīng)微管結(jié)構(gòu)模糊.神經(jīng)氈中可見樹突和軸突不同程度水腫，尤其是樹突呈現(xiàn)極度擴(kuò)張形成不規(guī)則的“氣球”，其中含有許多大小不等的薄膜空泡，突觸數(shù)量顯著減少，可見穿孔和異形的突觸；有的突觸小泡破裂，呈片狀均質(zhì)化。

王玉良等[10]通過較長時間觀察發(fā)現(xiàn)，癡呆大鼠海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞變性壞死，細(xì)胞明顯水腫，排列紊亂；細(xì)胞核體積變小，深染，呈核固縮表現(xiàn)，頂樹突縮短，排列紊亂。1個月可見膠質(zhì)細(xì)胞明顯增生，2個月以后膠質(zhì)細(xì)胞明顯增生形成結(jié)節(jié)，呈現(xiàn)海馬硬化表征。電鏡下可見神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)末梢水腫、胞漿內(nèi)有色素沉積、細(xì)胞膜斷裂、核染色質(zhì)邊集、細(xì)胞核溶解、核周隙增寬，線粒體腫脹，嵴紊亂斷裂，破壞嚴(yán)重。隨造模時間的延長，病理改變逐漸加重。表明血管性癡呆發(fā)生和發(fā)展中海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞嚴(yán)重脫失，神經(jīng)元變性壞死，超微結(jié)構(gòu)受損，并逐漸加重。

4.2突觸的改變針對癡呆病人記憶力減退，Han等[11]確定影響記憶儲存的關(guān)鍵蛋白為環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)，可調(diào)節(jié)突觸可塑性相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。CREB蛋白是CREB 基因的產(chǎn)物，可進(jìn)一步激活晚期效應(yīng)基因的表達(dá)，是長期調(diào)節(jié)突觸功能所必需的蛋白質(zhì)，是記憶形成后鞏固過程的重要因素。為本病病人記憶恢復(fù)提供了治療的靶點(diǎn)[12]。缺血/氧引起興奮性的毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元的變性，不能為突觸提供物質(zhì)及突觸聯(lián)系的靶點(diǎn)，失去正常突觸聯(lián)系的神經(jīng)元啟動程序性的自殺機(jī)制(凋亡)[13]。因此，缺血中神經(jīng)元既有死亡，也有凋亡。通過研究二氧化氮(NO2)與血管性癡呆作用發(fā)現(xiàn)[14]：突觸的結(jié)構(gòu)標(biāo)記物突觸囊泡蛋白和突觸后密度蛋白95均表達(dá)減少，同時與突觸可塑性有關(guān)的介導(dǎo)長時相增強(qiáng)的關(guān)鍵蛋白也受抑制，在健康大鼠中通過誘導(dǎo)興奮性毒性，中風(fēng)大鼠中通過削弱突觸可塑性來增加血管性癡呆風(fēng)險。

4.3血腦屏障的改變Popova等[15]通過對動脈粥樣硬化引起的血管性癡呆血腦屏障研究發(fā)現(xiàn)：在額顳葉腦回中，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，基膜及周圍細(xì)胞都發(fā)生破壞性改變，星型膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目增多，腫脹，水腫，皮質(zhì)毛細(xì)血管血流下降，血腦屏障內(nèi)脂褐素，脂質(zhì)堆積，均質(zhì)的高密度電子物沉積，可能為血漿蛋白，為本型血管性癡呆特征。

4.4微血管的改變大血管的阻塞導(dǎo)致單一大的梗死，中等血管病變與多發(fā)腔隙有關(guān)，微血管病變導(dǎo)致腦白質(zhì)缺血。這些都可引起認(rèn)知功能障礙[16]。大腦的低灌注，導(dǎo)致二氧化氮合酶去乙?；軆?nèi)皮不規(guī)則，緊密連接開放。而沉默因子調(diào)節(jié)物2的同類物1可對抗因此引起的低灌注[17]。在伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)中，由于notch3的變異，導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)的變性，動脈壁出現(xiàn)間隙，血細(xì)胞游出血管壁形成復(fù)合結(jié)構(gòu)導(dǎo)致腦組織的缺血，形成神經(jīng)變性和癡呆[18]。Szpak等[19]通過對3例病人(2例阿爾茨海默病合并淀粉樣血管病，1例伴皮質(zhì)下腦梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯現(xiàn)遺傳性腦血管病)大腦血管的免疫組化的分析，大腦動脈的肌動蛋白表達(dá)減少，腦膜動脈，腦內(nèi)動脈及毛細(xì)血管血管壁纖維增厚，淀粉顆粒樣物質(zhì)沉積，Ⅲ型及Ⅳ型膠原在基膜有強(qiáng)的免疫活性，最嚴(yán)重的改變是纖維壞死引起雙管狀的血管壁，外周細(xì)胞有脂褐素及其變性物的沉積，線粒體稀少而腫脹，線粒體嵴破壞、減少，血管壁平滑肌變性，細(xì)胞器減少。

4.5腦白質(zhì)的損傷與腔隙性腦梗死腦白質(zhì)的損傷與血管的危險因素，特別是高血壓密切相關(guān)[20]?？蔀辄c(diǎn)狀或邊界清晰的壞死損傷灶，超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為完全的脫髓鞘或軸突的溶解，與發(fā)生病變的小血管范圍一致，病灶可發(fā)生融合[21]，融合后認(rèn)知功能下降更快[22]或發(fā)展成癡呆[23]。較早的研究顯示：腦白質(zhì)損傷的容積與認(rèn)知功能下降的程度相關(guān)，但不及全腦容量的下降的影響[24]。鑒于腦萎縮與腦白質(zhì)損傷可伴隨發(fā)生，深部的穿通血管的阻塞，腦白質(zhì)缺血損傷隨后發(fā)生皮質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)改變而皮質(zhì)萎縮，也可因皮質(zhì)微血管病變或梗死后發(fā)生神經(jīng)元的丟失而引起白質(zhì)減少。而區(qū)域性的皮質(zhì)萎縮則明顯與血管性病變相關(guān)[25]。腦白質(zhì)病變主要損傷執(zhí)行功能，信息處理速度與邏輯記憶。而腦室周圍的白質(zhì)損傷與智力處理速度下降相關(guān)，深部的白質(zhì)則與此無關(guān)[26]。同時也證實(shí)腦白質(zhì)損傷進(jìn)展與步態(tài)異常相關(guān)，并可預(yù)測較短時間內(nèi)大腦功能的下降[27]。腔隙性腦梗死在正常人群的發(fā)生率為8%～28%[28]。主要因?yàn)樾⊙艿牟∽儗?dǎo)致穿通血管的阻塞。腔隙性腦梗死與一般認(rèn)知功能下降相關(guān)，特別是信息的處理速度。

4.6腦內(nèi)微出血在正常人群發(fā)生率為5%。破裂多為深部的穿通血管，可見血管有中至重度的脂質(zhì)透明變性，偶爾可見淀粉樣物質(zhì)沉積和微血管動脈硬化。長期以來認(rèn)為腦內(nèi)微出血病灶是靜止性的，但有文獻(xiàn)報道微出血與執(zhí)行功能障礙獨(dú)立相關(guān)[29]，還有在CADASIL中發(fā)現(xiàn)微出血與認(rèn)知功能下降，特別是記憶和執(zhí)行功能下降相關(guān)[30]。

4.7毛細(xì)血管功能障礙以往認(rèn)為，只要腦血流保持在某一個臨界值以上，大腦便能得到充分的氧供來支撐其功能活動，如果腦血流增加，大腦便能獲得更多的氧供。其實(shí)從微觀層面，它在心腦血管病的臨床與理論中帶來很多的誤區(qū)。當(dāng)大腦活動導(dǎo)致局部充血時，大腦實(shí)質(zhì)的灌注是不均一的[31]，因?yàn)椴糠盅和ㄟ^功能性分流而沒經(jīng)過毛細(xì)血管床。影響毛細(xì)血管血流方式的因素包括血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞控制血液的流向(是否通過毛細(xì)血管床)[32]?；啄ぶ锌墒湛s的周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞共同維持基底膜的厚薄和毛細(xì)血管的形狀[33]，足以影響通過其內(nèi)的白細(xì)胞及紅細(xì)胞。毛細(xì)血管腔內(nèi)皮細(xì)胞表面覆蓋著一層0.5 μm厚的糖萼，可影響血細(xì)胞通過毛細(xì)血管床[34]，糖萼的損傷可破壞毛細(xì)血管血流的調(diào)節(jié)[35]，最后血液流變學(xué)(包括血細(xì)胞的大小，變形性，數(shù)量，內(nèi)皮的黏附性)也影響微循環(huán)的類型[36]。大腦攝取氧的效率取決于腦血流和攝氧分?jǐn)?shù)，在中風(fēng)和癡呆實(shí)驗(yàn)大鼠中，可觀察到腦血流的功能性增加[37]，但相關(guān)的心血管危險因素持續(xù)作用下，大腦血流下降以減少功能性分流，降低毛細(xì)血管血流速度以提高組織攝氧分?jǐn)?shù)。法布里病和伴高乳酸血癥和中風(fēng)樣發(fā)作的線粒體腦病都屬于小血管病，中風(fēng)和認(rèn)知功能下降危險性高，兩者在腦白質(zhì)損傷前都有大腦的高灌注[38]，腦的高灌注和組織缺氧并存。由于組織缺氧，一氧化氮和過氧化物的結(jié)合形成過氧化亞硝酸鹽，后者阻止組織纖溶酶原的激活[39]，一氧化氮的消耗，血流淤滯，組織缺氧，過氧化促使血栓形成，組織水腫，水腫組織進(jìn)一步壓迫小血管，降低組織灌注，使缺血擴(kuò)展，神經(jīng)元丟失，從而導(dǎo)致各種神經(jīng)功能的缺失和癡呆綜合征。

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(本文編輯郭懷印)

湖北省自然科學(xué)基金(No.2010CDB11002)

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)2014級博士研究生(武漢 430084)；2.湖北省武漢市武東醫(yī)院；3.湖北省中醫(yī)院

譚子虎，E-mail：Tanzihu2008@163.com

R749.1R259

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．16．014

1672-1349(2016)16-1870-04

2016-01-22)