血管性癡呆早期診斷與生物標(biāo)記物相關(guān)性研究進(jìn)展

方　興

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血管性癡呆早期診斷與生物標(biāo)記物相關(guān)性研究進(jìn)展

方興

血管性癡呆；早期診斷；生物標(biāo)記物；同型半胱氨酸；C-反應(yīng)蛋白

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是因各種腦血管病(缺血性或出血性或急慢性缺氧性腦血管病等)引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的一組獲得性嚴(yán)重認(rèn)知功能缺陷或衰退的臨床綜合征。它是一種大腦皮層高級神經(jīng)功能進(jìn)行性衰退疾病，臨床表現(xiàn)除具有神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀和定位體征外，尚存有一系列異常的神經(jīng)心理癥狀和精神行為，如：認(rèn)知、記憶、語言、行為、情感、人格、計算力和抽象判斷力等功能改變。目前VD的診斷主要依賴于腦血管病變的影像學(xué)證據(jù)及各種神經(jīng)心理學(xué)測量量表，缺乏公認(rèn)的生物學(xué)診斷指標(biāo)。近年來，隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，一些生物學(xué)標(biāo)記物已被應(yīng)用于VD診斷和鑒別診斷，以及作為VD藥物治療臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)[1-2]，并被認(rèn)為“可客觀反映疾病的發(fā)病機(jī)制，可用于評估疾病的風(fēng)險或預(yù)后，指導(dǎo)臨床診斷或監(jiān)控藥物治療”[3]，為VD的早期診斷和治療展示了較好的發(fā)展趨勢，現(xiàn)就近10年來有關(guān)血管性癡呆生物學(xué)標(biāo)記物相關(guān)性的研究作一綜述。

1　同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)

同型半胱氨酸是一種含巰基的氨基酸，是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)脫甲基后的衍生物，參與體內(nèi)的能量代謝和多種甲基化反應(yīng)。據(jù)弗明漢醫(yī)學(xué)研究中心對1 092例平均年齡為76歲老年人的調(diào)查結(jié)果表明，Hcy水平大于14 μmol/L者患老年癡呆的危險性加倍。Chin等[4]研究也發(fā)現(xiàn)：Hcy 病人在神經(jīng)心理學(xué)評估中視覺記憶及詞語回憶的測試結(jié)果較差，提示Hcy為某一特定認(rèn)知功能相關(guān)的血管性生物學(xué)標(biāo)志物。血漿Hcy 濃度的升高與認(rèn)知功能降低及癡呆的發(fā)生有明顯相關(guān)性，Hcy水平的升高與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，即 Hcy水平愈高，則認(rèn)知功能存在的障礙程度愈高，可以作為癡呆發(fā)生的一個強(qiáng)有力以及獨(dú)立的危險因素[5-6]。近年新加坡的一項(xiàng)研究也證實(shí)：對于健康老年人來說，血漿高濃度的Hcy 與腦白質(zhì)體積的減小及認(rèn)知功能的下降有明顯的相關(guān)性[7]。由此可見，檢測血清 Hcy 在一定程度上可預(yù)測癡呆的發(fā)生。

2　中樞膽堿能

腦血管病最常見原因?yàn)楦鞣N因素導(dǎo)致的腦動脈硬化，嚴(yán)重腦動脈硬化即可導(dǎo)致腦細(xì)胞大量壞死，腦細(xì)胞凋亡增加，合成原料乙酰輔酶A減少，酶的活性降低，中樞膽堿能系統(tǒng)受損，導(dǎo)致乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)的產(chǎn)生減少，高級神經(jīng)功能下降，最終出現(xiàn)癡呆[8]，可見中樞膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)在學(xué)習(xí)、記憶、行為中起著重要的調(diào)節(jié)作用。腦內(nèi)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase，ChAT)和乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE)共同維持著腦內(nèi)Ach的動態(tài)平衡，同時也是維持哺乳動物進(jìn)行學(xué)習(xí)、記憶的必要條件[9-10]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：小鼠海馬組織內(nèi)的AchE參與了VD的形成，AchE的活性下降，進(jìn)一步導(dǎo)致VD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙[11]。通過檢測人和大鼠 VD 組與正常對照組血漿中 AchE 的活性，也發(fā)現(xiàn)人和大鼠 VD 組血漿中 AchE 的活性明顯減低，同時學(xué)習(xí)和記憶力也隨之下降，由此推測血漿中 AchE 的活性與認(rèn)知水平有關(guān)[12]。臨床應(yīng)用高效液相色譜檢測方法(HPLC) 對44 例VD 病人進(jìn)行腦脊液中的 Ach 和膽堿(Ch)檢測，結(jié)果 VD組和治療組病人腦脊液(CSF)的 Ach 和 Ch 含量均低于對照組(P<0.05)，且Ach 的降低與認(rèn)知障礙呈正相關(guān)[13]。

3　C-反應(yīng)蛋白(CRP)

C-反應(yīng)蛋白是體內(nèi)重要的炎癥標(biāo)志物之一，它參與了動脈粥樣硬化形成的病理生理全過程，包括粥樣斑塊的形成和破裂，心、腦血管病的發(fā)生和發(fā)展。而心、腦血管粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展對VD的發(fā)病起著至關(guān)重要的作用。有研究表明VD病人血漿CRP水平顯著升高，并認(rèn)為血漿CRP水平是腦梗死后血管性癡呆發(fā)生的一個重要危險因子[14]。其發(fā)病機(jī)制可能是CRP 通過影響血管內(nèi)皮功能、抑制新生血管的形成和促炎性反應(yīng)等途徑而影響認(rèn)知功能，或因CRP過度表達(dá)而加重腦組織損傷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的趨化因子由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元表達(dá)，炎性介質(zhì)會增加其表達(dá)，在VD病人中存在趨化因子的過度表達(dá)，致使認(rèn)知功能損害風(fēng)險增高而發(fā)生VD病癥[15-16]。有研究采用散射比濁法，測定31例AD 病人、28 例VD 病人的血漿 CRP 含量，并與正常對照組 23 名進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)VD 組病人血漿 CRP 水平較正常對照組明顯升高(P<0.05)，且VD 組血漿 CRP 與 VD 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]，認(rèn)為血漿CRP能夠進(jìn)一步預(yù)測腦卒中病人是否有發(fā)展為VD的可能，為腦卒中后早期采用抗感染治療措施以預(yù)防VD的產(chǎn)生提供了理論依據(jù)。

4　β-淀粉樣蛋白(amyloid beta protein，Aβ)

β-淀粉樣蛋白是AD老年斑的重要成分之一，它在腦內(nèi)的沉積被認(rèn)為是AD發(fā)病的一個關(guān)鍵機(jī)制。但近年的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：Aβ生成增多可能與VD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力下降有關(guān)，而腦內(nèi)Aβ增多可損害膽堿能系統(tǒng)，誘發(fā)炎性反應(yīng)，并導(dǎo)致突觸丟失、軸索損傷、神經(jīng)元凋亡等，最終導(dǎo)致了學(xué)習(xí)記憶能力的障礙[18]。Pluta[19]對腦缺血后血腦屏障(BBB)破壞與認(rèn)知損害關(guān)系進(jìn)行研究，認(rèn)為 VD的形成包括兩個階段，即缺血后 Aβ 對神經(jīng)元的初級損傷和 BBB 損壞后的二次損傷。BBB 受損后，Aβ 侵入腦軟體組織，Aβ的毒性作用激活，導(dǎo)致認(rèn)知損害而致VD形成。

5　Tau 蛋白

Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，主要分布在神經(jīng)元軸突中，在正常機(jī)體內(nèi)，Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化保持一種平衡狀態(tài)，促進(jìn)微管的形成及保持微管的穩(wěn)定性。過度去磷酸化可使微管崩解，促使神經(jīng)元受損。過磷酸化 Tau 蛋白可以形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，從而阻止軸質(zhì)流動和神經(jīng)元的交聯(lián)，進(jìn)而引起神經(jīng)元的退化與丟失。磷酸化tau蛋白，有助于反映VD認(rèn)知損害早期階段神經(jīng)變性的進(jìn)程[20-21]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)：VD病人血漿中Tau蛋白濃度明顯高于對照組(P<0.01)，且其濃度隨著認(rèn)知損害程度的加重而顯著升高，尤其是中、重度癡呆組(P<0.001)。認(rèn)為Tau蛋白濃度的增高可以成為臨床輔助診斷VD的生物學(xué)指標(biāo)[22-23]。

6　興奮性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)

興奮性氨基酸包括谷氨酸(Glu)、天門冬氨酸(Asp)、海人酸(KA)等，其中與缺血性腦損害有關(guān)的主要是Glu。適量的EAA濃度是維持正常腦功能，包括學(xué)習(xí)、記憶、運(yùn)動、認(rèn)知和發(fā)育等所必需的，但如其濃度過高，則可作為一種神經(jīng)毒素引起神經(jīng)元腫脹和空泡變性，甚至導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。在腦缺血等病理情況下，腦組織中的氨基酸類遞質(zhì)代謝異常，Glu含量急劇升高，其興奮毒性作用除能介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞急性滲透性腫脹及經(jīng)NMDA受體過度興奮介導(dǎo)遲發(fā)性神經(jīng)元死亡(delayed neuronal death，DND)外，Glu過度釋放還可造成以海馬區(qū)域?yàn)橹鞯牟±硇蚤L時程增強(qiáng)(LTP)，并有可能引起信息傳遞障礙，進(jìn)而導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶缺陷[24-25]。實(shí)驗(yàn)研究表明：通過降低腦內(nèi) EAA和抑制性氨基酸的含量可利于保護(hù)腦組織，從而改善VD模型認(rèn)知功能[26]。因此，檢測EAA含量，尤其是腦卒中病人Glu含量對VD的早期診斷有一定意義。

7　生長抑素(somatostatin，SS)

生長抑素是下丘腦合成的一種神經(jīng)肽，具有神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)的雙重作用。神經(jīng)肽與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)，而神經(jīng)肽在缺血損傷中變化比較明顯的、具有代表性的是SS和特異性神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)[27-29]。實(shí)驗(yàn)研究提示：腦內(nèi)SS能神經(jīng)元最容易因?yàn)槿毖鴵p傷，當(dāng)腦缺血發(fā)生后會出現(xiàn)顯著的神經(jīng)細(xì)胞死亡現(xiàn)象。當(dāng)腦梗死發(fā)生后腦組織因?yàn)槿毖l(fā)生壞死，SS能神經(jīng)元遭到破壞，SS合成減少，從而釋放進(jìn)入體內(nèi)的量也減少[30]。臨床研究發(fā)現(xiàn)：腦梗死非癡呆組SS水平低于正常對照組，VD組SS水平又顯著低于腦梗死非癡呆組，VD組SS水平與簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)臨床評分具有顯著正相關(guān)性，即MMSE量表臨床評分越低，癡呆程度越重，SS水平越低。因此，對血漿 SS的監(jiān)測有助于血管性癡呆的早期診斷[31-32]。另一研究通過檢測腦脊液(CSF)和血清發(fā)現(xiàn)，腦梗死后 VD 組 CSF中 SS 含量低于對照組(P<0.05) ，而NSE含量高于對照組(P<0.05)。血清中也有類似的變化，且隨腦梗死時間延長逐漸升高(P<0.05)。認(rèn)為VD的發(fā)生發(fā)展是一個多因素參與的過程，血清 NSE、SS 可作為評價早期 VD 的生化指標(biāo)之一[33]。

8　精氨酸加壓素(arginine vasopression，AVP)

精氨酸血管加壓素，又名血管加壓素、抗利尿激素，由9個氨基酸組成。AVP是一種與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的神經(jīng)肽，有增強(qiáng)記憶的作用。研究表明，VD組CSF中AVP含量顯著降低(P<0.01)，且CSF中AVP含量的降低程度與VD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。其作用機(jī)制是中樞AVP含量的降低可能通過抑制其特異性受體的活性，干擾一系列與學(xué)習(xí)、記憶相關(guān)的中樞遞質(zhì)代謝，從而導(dǎo)致VD的發(fā)生、發(fā)展[34]。采用Morris水迷宮試驗(yàn)評價認(rèn)知功能，觀察VD大鼠不同腦區(qū)的SS和AVP含量的變化。結(jié)果顯示VD模型組大鼠不同腦區(qū)AVP含量呈不同程度的下降趨勢，以顳葉、紋狀體最顯著(P<0.05)[35]。臨床研究運(yùn)用MMSE量表評定病人認(rèn)知功能，用放射免疫分析法(RIA) 測定血清中SS、AVP質(zhì)量濃度。結(jié)果表明：VD 組血漿中 SS、AVP 質(zhì)量濃度顯著低于對照組(P<0.01)。認(rèn)為血清AVP、SS 在VD 發(fā)病中可能起重要作用[36]。

9　血　脂

臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示：高血脂是腦血管疾病的主要病因之一，血清膽固醇水平升高尤其是低密度脂蛋白(LDL)水平升高可引起腦動脈硬化進(jìn)而增加血管性認(rèn)知障礙發(fā)病率。臨床研究發(fā)現(xiàn)VD組血漿總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯高于對照組(P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著低于對照組(P<0105)，且VD組三酰甘油(TG)明顯高于AD組及對照組(P<0.05)，說明血清TC和TG水平增高是VD主要原因之一[37]。另一項(xiàng)研究表明：AD和VD病人CRP和白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平顯著升高，且VD病人較AD病人升高更為明顯；AD和VD病人血漿中TC、TG和LDL-C水平也較對照組明顯升高。提示炎癥反應(yīng)和血脂異常參與了認(rèn)知功能的損害，通過對炎癥因子和脂質(zhì)代謝的檢測有助于癡呆病人的早期診斷和治療[38-39]。此外，近年的研究還發(fā)現(xiàn)，VD 病人血漿氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL) 也有明顯升高，提示氧化機(jī)制的異常導(dǎo)致的腦部血管內(nèi)皮的損傷可促進(jìn) VD 的發(fā)生。因此，血漿ox-LDL 的檢測可能有助于VD 的臨床診斷[40]。

10　小　結(jié)

目前國內(nèi)外對VD早期診斷與生物標(biāo)記物的關(guān)系，已做了大量的工作，某些生物標(biāo)記物如Hcy、Ach、CRP與認(rèn)知功能損害及癡呆程度具有較好的相關(guān)性，為血管性癡呆的早期診斷提供了參考。但就現(xiàn)有研究資料看，基于生物標(biāo)記物的血管性癡呆的早期診斷研究尚處于探索階段，有些生物學(xué)指標(biāo)僅僅是與認(rèn)知功能損害或障礙有一定的關(guān)系，但未作相關(guān)性分析；有的指標(biāo)雖然作了相關(guān)性分析，但這些生物學(xué)指標(biāo)在血管性癡呆早期診斷中的敏感性、特異性及其似然比等診斷性指標(biāo)，尚未作研究，且缺乏效用性分析，難以被公認(rèn)。今后，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)診斷試驗(yàn)研究，對一些有明確相關(guān)性的生物學(xué)指標(biāo)，要按照國際通用的診斷試驗(yàn)方法作研究及效用分析，尋找有較高敏感性和特異性的生物標(biāo)記物，提高血管性癡呆早期生物學(xué)診斷的水平。

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(本文編輯郭懷印)

廣西教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目(No.KY2015YB148)

廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院(南寧 530011)，E-mail：zkzbfx@163.com

R749.1R259

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．16．013

1672-1349(2016)16-1867-04

2016-03-19)