精神藥物所致橫紋肌溶解癥的研究進(jìn)展

孫振曉孫宇新于相芬（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂76005；山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院03級(jí)，濟(jì)南 500）

精神藥物所致橫紋肌溶解癥的研究進(jìn)展

孫振曉1孫宇新2于相芬1
（1山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)，濟(jì)南 250012）

精神藥物可致橫紋肌溶解癥（RL），其典型三聯(lián)征包括肌痛、肌無力及茶色尿。血清肌酸激酶升高是診斷RL最重要、最敏感的指標(biāo)。本文對(duì)可引起RL的精神藥物、危險(xiǎn)因素、病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及其他檢查、診斷、鑒別診斷、治療等作一綜述。

精神藥物；不良反應(yīng)；橫紋肌溶解癥

橫紋肌溶解癥（Rhabdomyolysis，RL）為一種復(fù)雜的醫(yī)學(xué)狀態(tài)，是由于骨骼肌組織急性損傷，改變了肌纖維的完整性，導(dǎo)致肌肉細(xì)胞內(nèi)成分包括肌紅蛋白、肌酸激酶（CK）、醛縮酶、乳酸脫氫酶（LDH）及電解質(zhì)直接釋放入血或細(xì)胞外間隙而引起的一系列癥狀，約80%的RL是由藥物引起的［1-2]，精神藥物也可引起。為了提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)，本文對(duì)精神藥物所致RL的研究進(jìn)展作一綜述。

1可引起RL的精神藥物

文獻(xiàn)報(bào)道許多藥物可引起RL，有關(guān)精神藥物所致RL的發(fā)生率尚未見報(bào)道。

1.1抗精神病藥物

已有氯丙嗪、奮乃靜、三氟拉嗪、氟哌啶醇、氟非那嗪、利培酮導(dǎo)致RL的報(bào)道［1，3]。吳瓊等［4]報(bào)道1例50歲女性精神分裂癥患者應(yīng)用奧氮平10 mg/d，10年后發(fā)生RL。李文靜等［5]報(bào)道1例23歲男性精神分裂癥患者，吞服舒必利10 000 mg，3天后出現(xiàn)四肢乏力，不能站立，并出現(xiàn)少尿。血常規(guī)檢查正常；尿常規(guī)示蛋白（++）、隱血（++）；血生化：肌酐 499.7 μmol/L，尿酸 958.1 mmol/L，鈉141.0 mmol/L，鉀 3.44 mmol/L，LDH 292.3 U/L，CK 2 846.6 U/L，肌紅蛋白1 623.6 μg/L。腎小管功能示冰點(diǎn)滲透壓800 Osmol/kg。診斷為藥物中毒，急性腎功能衰竭（ARF），RL。經(jīng)堿化尿液、利尿、腸道透析等對(duì)癥支持治療，患者腎功能恢復(fù)。

1.2抗抑郁藥

已有阿米替林、阿莫沙平、多塞平、普羅替林、氟西汀、文拉法辛引起 RL的報(bào)道［1]。王迎紅等［6]報(bào)道1例38歲的男性抑郁癥患者，患病4年，每晚應(yīng)用多塞平75～ 100 mg，發(fā)生RL，經(jīng)血液灌流、補(bǔ)液、利尿等治療，3天后病情好轉(zhuǎn)。韓麗娟等［7]報(bào)道1例52歲男性強(qiáng)迫癥患者，應(yīng)用舍曲林200 mg/d治療，36天后出現(xiàn) CK明顯升高，達(dá)1 089 U/L，將舍曲林減至100 mg/d，27天后恢復(fù)。劉云云等［8]報(bào)道1例28歲男性抑郁癥患者，應(yīng)用文拉法辛150 mg/d治療 8個(gè)月，出現(xiàn)肌痛、肌無力、CK 1 643 U/L，肌紅蛋白237 μg/L，停用13天后恢復(fù)。

1.3心境穩(wěn)定劑

已有鋰鹽及丙戊酸鹽引起RL的報(bào)道［1，9]。

1.4抗焦慮藥及催眠藥

2危險(xiǎn)因素

精神藥物引起RL的危險(xiǎn)因素包括：年齡大、合并心臟病、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等、精神藥物劑量過大、用藥時(shí)間過長(zhǎng)、給藥過快及合并用藥等［4]。

3病理生理機(jī)制

精神藥物引起RL的病理生理機(jī)制尚未闡明?？赡芘c藥物引起肌細(xì)胞的能量供應(yīng)缺乏或直接損傷肌細(xì)胞有關(guān)［1]。

正常肌細(xì)胞在安靜狀態(tài)下，位于細(xì)胞膜上的離子通道 （包括Na+/K+泵及Na+/Ca2+交換器）維持細(xì)胞內(nèi)低Na+、Ca2+濃度及高K+濃度。肌細(xì)胞去極化引起肌漿網(wǎng)儲(chǔ)存的Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)，通過肌凝蛋白偶聯(lián)作用引起肌細(xì)胞收縮。這些過程依賴于ATP的能量供應(yīng)。因而，任何通過肌細(xì)胞直接損傷或ATP能量供應(yīng)減少對(duì)離子通道損傷將破壞細(xì)胞內(nèi)離子濃度的平衡［1]。

當(dāng)發(fā)生肌肉損傷或ATP損耗時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+流入過多，細(xì)胞內(nèi)高Na+增加水分進(jìn)入細(xì)胞，破壞細(xì)胞內(nèi)空間的完整性。長(zhǎng)期存在細(xì)胞內(nèi)高Ca2+導(dǎo)致持久的肌纖維收縮，進(jìn)一步耗竭 ATP。Ca2+濃度升高激活 Ca2+依賴蛋白酶及磷脂酶，促發(fā)細(xì)胞膜溶解，進(jìn)一步損傷離子通道。最終導(dǎo)致肌細(xì)胞周圍出現(xiàn)炎性改變，爆發(fā)肌細(xì)胞溶解，引起肌纖維壞死，釋放肌細(xì)胞內(nèi)容物進(jìn)入細(xì)胞外間隙及血流［1]。

此外，藥物導(dǎo)致嚴(yán)重低K+血癥，降低了肌細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)電位，使肌肉細(xì)胞內(nèi)K+顯著減少而致肌肉損害，引起RL［11]。

4臨床表現(xiàn)

四類精神藥物所致RL的臨床表現(xiàn)沒有差異。RL的臨床表現(xiàn)輕重不一，可表現(xiàn)為僅有血清CK水平極度升高而無任何癥狀體征，也可出現(xiàn)與CK極度升高、電解質(zhì)紊亂、ARF及彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）有關(guān)的危及生命的狀態(tài)。RL的典型三聯(lián)征包括肌痛、肌無力及茶色尿。體格檢查可見肌肉緊張及肌肉腫脹。但典型三聯(lián)征僅見于不到10%的患者，超過50%的患者沒有肌痛或肌無力，而以變色尿?yàn)槌跏及Y狀。全身癥狀包括心動(dòng)過速、全身不適、發(fā)熱、惡心、嘔吐等非特異癥狀［1]。約15% ～ 40%的患者合并急性腎功能不全，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)代謝性酸中毒、低血容量休克、DIC等多臟器功能障礙，死亡率可高達(dá)20%［12]。

5實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

5.1血清CK

CK是診斷RL最重要也最敏感的指標(biāo)，血清CK水平在肌肉損傷后2～12小時(shí)開始升高，1～3天達(dá)高峰，3～ 5天后逐漸下降［12]。

5.2病理表現(xiàn)

RL的病理改變?yōu)椴∽儏^(qū)域橫紋肌細(xì)胞彌漫性急性溶解破壞、肌纖維壞死伴散在肌纖維再生［13]。

5.3超聲影像學(xué)改變

RL的超聲影像圖顯示：病變區(qū)域橫紋肌模糊不清，回聲增強(qiáng)，呈云霧狀或毛玻璃樣，于肌間或肌肉與骨表面間出現(xiàn)液性暗區(qū)，彩色多普勒超聲（CDFI）未見血流信號(hào)［13]。

5.4 CT表現(xiàn)

RL的CT表現(xiàn)為筋膜增厚，受損肌肉腫脹，可見片狀低密度壞死灶和水腫區(qū)及周圍斑片狀高密度鈣化灶［14]。

5.5 MRI表現(xiàn)

RL的典型 MRI表現(xiàn)為病變橫紋肌腫脹、境界模糊，內(nèi)見片、絮狀異常信號(hào)，T1WI為低信號(hào)，T2WI為高信號(hào)；增強(qiáng)后病變于T1WI有不同程度片、絮狀強(qiáng)化，磁共振血管成像（MRA）示病變區(qū)供血?jiǎng)用}走行自然，未見狹窄及中斷。臨床上較多病例在常規(guī)T1WI及T2WI上無明顯信號(hào)表現(xiàn)，但T2WI脂肪抑制序列均表現(xiàn)為高信號(hào)，因而認(rèn)為在RL診斷中T2WI脂肪抑制序列及增強(qiáng)掃描為必備檢查序列［15]。

6診斷

精神藥物所致RL的診斷，可參考診斷RL的幾項(xiàng)指標(biāo)［16，18]：①有使用引起 RL的精神藥物史；②血清CK≥正常值5倍（＞ 1 000 U/L），也有學(xué)者認(rèn)為CK≥正常值的10倍 （＞ 2 000 U/L）；③血、尿肌紅蛋白明顯升高；④尿潛血試驗(yàn)陽性但鏡下未見紅細(xì)胞；⑤排除其他原因所致RL。

7鑒別診斷

7.1創(chuàng)傷及壓迫所致RL

創(chuàng)傷特別是鈍性損傷及擠壓傷是引起RL的常見原因，如與嚴(yán)重自然災(zāi)害或人為創(chuàng)傷性事件如轟炸、地震、建筑物倒塌有關(guān)的擠壓傷，RL常發(fā)生于嚴(yán)重肌肉擠壓解除后，因此時(shí)允許肌肉分解產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。高壓電損傷（如觸電或雷擊）是創(chuàng)傷引起RL的另一原因。多達(dá)10%的電力事故幸存者發(fā)生RL［1，19]。此時(shí)患者有明確創(chuàng)傷史，可資鑒別。

7.2肌肉局部缺血所致RL

骨骼肌細(xì)胞壞死可由于長(zhǎng)時(shí)間肌肉缺氧，最終發(fā)生RL及ARF。肌肉局部缺血的原因包括在外科手術(shù)期間的血管加壓、血栓形成、栓塞、筋膜室綜合征、一氧化碳中毒或鐮狀細(xì)胞疾病等。體溫過低通過減少肌肉血液灌注引起RL較為罕見［17]。

7.3中暑

中暑發(fā)生于患者中心體溫超過40.5℃時(shí)，長(zhǎng)期暴露于極度高溫環(huán)境不僅可引起RL，也與血壓過低、乳酸酸中毒、低血糖、DIC及器官衰竭有關(guān)［20]。勞力性中暑極少見于女性，可能與女性雌激素水平增加對(duì)肌肉具有保護(hù)作用有關(guān)［21]。

7.4軀體疾病所致RL

①感染：流感病毒是引起RL最常見的病毒。其他病毒如艾滋病病毒、柯薩奇病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒及西尼羅病毒等也有報(bào)道。細(xì)菌感染以肺炎球菌及軍團(tuán)菌感染常見。此時(shí)，患者有相應(yīng)感染的癥狀體征［1]。②電解質(zhì)紊亂：低鈉血癥、高鈉血癥、低鉀血癥、低磷酸鹽血癥等均可以起RL［12]。③內(nèi)分泌疾病：甲狀腺機(jī)能減退、糖尿病酮癥酸中毒、高醛甾酮癥［1]。④自身免疫性疾病：皮肌炎、多肌炎［1]。⑤遺傳缺陷：糖酵解或肝糖原分解障礙，如McArdle病、Tarwi病、乳酸脫氫酶及脫支酶缺乏；血脂代謝障礙，如肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ、Ⅱ缺乏、長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A脫氫酶缺乏等［1]。

7.5惡性綜合征（NMS）及惡性高熱癥（MH）

NMS與應(yīng)用抗精神病藥物有關(guān)，以高熱、肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)功能紊亂和精神狀態(tài)改變?yōu)樘卣?。可引起RL，可能是由于NMS患者肌強(qiáng)直和震顫產(chǎn)生大量熱量所致［1]。

研究發(fā)現(xiàn)MH患者50%是常染色體顯性遺傳病，20%為常染色體隱性遺傳病。常發(fā)生于易感個(gè)體全身麻醉的情形下，其發(fā)生率為成年麻醉者的1/50 000～ 1/100 000。癥狀包括骨骼肌強(qiáng)直、呼吸急促、心動(dòng)過速、發(fā)熱、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定及乳酸血癥，可引起RL［1]。

7.6其他藥物及制劑所致RL

許多其他藥物及制劑可致RL，如降脂藥（辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、依替米貝、苯扎貝特、氯貝丁酯等）、物質(zhì)濫用（如酒精、可卡因、海洛因、苯丙胺、甲基苯丙胺、苯環(huán)己哌啶等）、抗組胺藥（苯海拉明、多西拉敏）、其他藥物（如兩性霉素B、三氧化二砷、琥珀酰膽堿、青霉胺、奎尼丁、水楊酸鹽、噻嗪類利尿劑、加壓素、茶堿等）也可引起RL，應(yīng)注意鑒別［1]。

8治療

精神藥物所致RL的治療原則包括立即停用致病藥物，早期大量補(bǔ)液，滲透性利尿和堿化尿液，保護(hù)腎功能，積極處理并發(fā)癥，必要時(shí)血液透析［12]。RL最重要的治療目標(biāo)之一是避免急性腎損傷。由于筋膜間隙可能的液體積聚以及血容量不足，輸液治療對(duì)防止腎前氮質(zhì)血癥是必要的。氮質(zhì)血癥主要通過以1.5 L/h的水合作用來預(yù)防。另一種選擇是500 mL/h鹽溶液與5%葡萄糖溶液500 mL/h每小時(shí)交替，每輸注2～3 L溶液后給予50 mmol碳酸氫鈉，達(dá)到尿量200 mL/h，尿pH＞6.5，血漿pH＜ 7.5［1]。在急性狀態(tài)下RL體液補(bǔ)充的早期目標(biāo)為［1]：①通過補(bǔ)充血容量、糾正電解質(zhì)及酸堿平衡快速糾正休克（高血鉀及酸中毒）；②堿化尿液保護(hù)腎功能，對(duì)抗肌紅蛋白尿及高尿酸尿的腎毒性效應(yīng)；③通過促進(jìn)肌內(nèi)水腫保護(hù)肌肉完整性及筋膜腔肌肉減壓；④通過糾正酸中毒及高鉀血癥逆轉(zhuǎn)不適當(dāng)?shù)男?dòng)脈血管舒張，恢復(fù)受損肌肉的小動(dòng)脈收縮。對(duì)于筋膜室綜合征患者應(yīng)進(jìn)行筋膜切開術(shù)以減少對(duì)肌肉和腎臟的損害。

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Progress in Study on Rhabdomyolysis Induced by Psychotropic Drugs

Sun Zhenxiao1，Sun Yuxin2，Yu Xiangfen1（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China；2 2013 Grade of Medical College of Shandong University，Jinan 250012）

Psychotropic drugs may cause rhabdomyolysis（RL）which is classically exhibited by a triad of symptoms，i.e.myalgia，amyasthenia and tea-colored urine.An elevated creatine kinase level is the most sensitive and the most important indicator for diagnosis of RL.This paper reviews the psychotropic drugs causing RL，as wellasriskfactors，pathomechanism，clinicalmanifestation，laboratoryandotherexamination，diagnosis，differential diagnosis and treatment of psychotropic drug-induced RL.

Psychotropic Drugs；Adverse Reaction；Rhabdomyolysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.05.009

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com

2016-01-16）