促紅細(xì)胞生成素在神經(jīng)保護(hù)方面的研究進(jìn)展

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·綜述與講座·

促紅細(xì)胞生成素在神經(jīng)保護(hù)方面的研究進(jìn)展

徐曉琳馬重陽(yáng)王國(guó)力翟昌明王雪茜程發(fā)峰△王慶國(guó)

北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院北京100029

【關(guān)鍵詞】促紅細(xì)胞生成素；神經(jīng)保護(hù)；機(jī)制

促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO) 是一種刺激骨髓造血的糖蛋白類激素，主要來(lái)源于腎臟(少量來(lái)源于肝臟)，由皮質(zhì)管周圍的間質(zhì)細(xì)胞合成。保證紅細(xì)胞連續(xù)和充足的供應(yīng)，促進(jìn)原紅細(xì)胞的分裂增殖并維持其活力。過(guò)去臨床上主要用于治療各種原因?qū)е碌呢氀Y，近年來(lái)隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)EPO還具有除了造血功能外諸多生物學(xué)特性，在大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，逐漸開始用于臨床試驗(yàn)研究，以期擴(kuò)展新的適應(yīng)證。本文以疾病為線索著重介紹EPO在神經(jīng)保護(hù)方面的研究進(jìn)展。

1抑郁癥

抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型。臨床上藥物是治療中度以上抑郁的主要途徑，但是療效并不顯著，而EPO可作為新型抗抑郁藥，能改善認(rèn)知功能障礙[1]，并具有廣闊的發(fā)展前景。osborn等[2]直接給抑郁小鼠注射EPO，并進(jìn)行了一系列抑郁模型的療效評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)(強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、開野實(shí)驗(yàn)、高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)等)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EPO具有明顯的抗焦慮和抗抑郁的作用。Miskowiak等[3]分別進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的研究，證實(shí)了EPO能增強(qiáng)海馬的記憶功能，并具有抗抑郁的作用。Miskowiak等[4]研究EPO對(duì)抑郁癥患者面部表情的影響，與對(duì)照組相比，單劑量EPO可明顯減弱海馬、杏仁核、上顳葉及枕頂部皮層對(duì)恐懼表情的反應(yīng)和對(duì)負(fù)性表情的過(guò)度警覺，并且能明顯改善記憶。EPO治療抑郁癥可能涉及到的機(jī)制有以下幾點(diǎn)。

1.1調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子近年來(lái)主要研究與抑郁癥相關(guān)的海馬神經(jīng)元改變，抗抑郁治療能促進(jìn)正常動(dòng)物海馬的神經(jīng)再生。Kamilla等[5]認(rèn)為海馬神經(jīng)的研究和成人大腦的可塑性研究對(duì)抑郁癥的治療產(chǎn)生了極大的影響。EPO通過(guò)調(diào)節(jié)可塑性，突觸連接和海馬的作用來(lái)改善認(rèn)知功能，高劑量的EPO穿過(guò)有效濃度的血-腦屏障，在大腦損傷和神經(jīng)變性方面發(fā)揮著神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的作用。

1.2經(jīng)典單胺假說(shuō)長(zhǎng)期研究證實(shí)[6]，5-羥色胺(5-HT)可調(diào)控情緒變化，現(xiàn)代單胺理論認(rèn)為，5-HT 及其單胺自身受體(5-HT1A等)的適應(yīng)性和可塑性調(diào)節(jié)與抑郁癥治療密切相關(guān)。Miyeon Choi等[7]利用慢性刺激應(yīng)激制備了抑郁癥的動(dòng)物模型，結(jié)果表明，5-HT可以增加小鼠海馬EPO的表達(dá)。在抑郁癥患者中，5-HT在大腦中的水平降低，尤其是在海馬中。促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)隨著5-HT治療細(xì)胞的表達(dá)也顯著增加，并且從先前的研究中推測(cè)可能在促紅細(xì)胞生成素和大腦5-HT之間有聯(lián)系，5-HT效果可能由EPO產(chǎn)生。

1.3內(nèi)分泌改變何舒等[8]認(rèn)為，抑郁癥患者下丘腦-垂體-腎上腺軸( HPA) 功能亢進(jìn)，甲狀腺激素水平較正常對(duì)照組偏低，甲狀腺功能減退癥可引起抑郁狀態(tài)。Paolo Lissoni等[9]研究了促紅細(xì)胞生成素在癌癥患者內(nèi)分泌方面的影響，發(fā)現(xiàn)FSH，LH和TSH的平均血清水平并沒有顯著變化。而生長(zhǎng)激素(GH)和促生長(zhǎng)因子-C的血清水平(IGF-1) 則顯著降低。此研究并不能明確顯示抑郁癥與促紅細(xì)胞生成素在內(nèi)分泌方面的關(guān)系，有待進(jìn)一步研究。

1.4抑制炎癥反應(yīng)臨床中抑郁的產(chǎn)生主要與炎癥激活的增加相關(guān)[10]， 健康人急性炎癥反應(yīng)的發(fā)生也可能會(huì)導(dǎo)致抑郁樣行為和癥狀的出現(xiàn)[11]。Wenker等[12]認(rèn)為，在神經(jīng)系統(tǒng)中促紅細(xì)胞生成素有潛在的抗炎效果，并研究了其對(duì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用。結(jié)果表明，盡管Epo沒有對(duì)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生直接的抗炎效果但是能增加神經(jīng)元對(duì)后續(xù)損害的阻力，促紅細(xì)胞生成素通過(guò)促炎環(huán)境對(duì)神經(jīng)元存活具有間接的影響。

2視網(wǎng)膜神經(jīng)受損

視網(wǎng)膜神經(jīng)受損是多種眼病的發(fā)病機(jī)制之一，EPO在視網(wǎng)膜中廣泛表達(dá)，對(duì)損傷的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有保護(hù)作用，在一系列的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。郭燕等[13]通過(guò)急性高眼壓動(dòng)物模型的建立，探討了rhEPO預(yù)處理對(duì)損傷視網(wǎng)膜的作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，急性高眼壓主要對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)網(wǎng)層、內(nèi)核層造成損傷、腹腔注射rhEPO可抑制視網(wǎng)膜內(nèi)層萎縮，減少和延緩凋亡細(xì)胞的生成。Busch等[14]制備了PKD大鼠視網(wǎng)膜模型，進(jìn)行神經(jīng)血管形態(tài)、膠質(zhì)細(xì)胞活性和pAkt蛋白定位的分析，研究發(fā)現(xiàn)EPO具有神經(jīng)保護(hù)功能，在中央光感受器范圍內(nèi)能增加視網(wǎng)膜厚度，降低小膠質(zhì)細(xì)胞活性。王坤等[15]通過(guò)檢測(cè)高度近視合并糖尿病患者玻璃體中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和促紅細(xì)胞生成素的濃度，結(jié)果表明高度近視對(duì)糖尿病患者玻璃體中VEGF 和EPO 的表達(dá)具有抑制作用，VEGF 和EPO 低表達(dá)可能在高度近視阻滯糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。EPO治療視網(wǎng)膜神經(jīng)受損可能涉及到的機(jī)制有以下幾點(diǎn)。

2.1抑制谷氨酸的興奮毒性谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)， 可以引起興奮性谷氨酸受體過(guò)度激活導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。許多視網(wǎng)膜疾病， 如青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜色素變性等， 都可以引起視網(wǎng)膜釋放高濃度的谷氨酸， 從而進(jìn)一步引起更多視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的凋亡， 形成一種級(jí)聯(lián)反應(yīng)和惡性循環(huán)，而EPO能對(duì)抗谷氨酸興奮毒性引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷[16]。

2.2上調(diào)NF-κB途徑核因子κB( nuclear factor-kappa B，NF-κB)是一種具有多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的序列特異性DNA 結(jié)合蛋白，NF-κB對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控具有雙向性，它既可以促進(jìn)凋亡的發(fā)生，也可以抑制凋亡。李明等[17]研究中發(fā)現(xiàn)，隨著EPO 濃度的增加，視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的凋亡明顯減少，NF-κB 蛋白的表達(dá)明顯上升，可以推論，在視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞中，EPO發(fā)揮抗凋亡作用是通過(guò)上調(diào)NF-κB 途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

2.3激活PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路，上調(diào)p-Akt通過(guò)急性高眼壓動(dòng)物模型的建立，腹腔注射rhEPO可抑制視網(wǎng)膜內(nèi)層萎縮、減少和延緩凋亡細(xì)胞的生成，其發(fā)生的機(jī)制可能是通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)p-Akt抑制凋亡的發(fā)生，從而發(fā)揮視網(wǎng)膜的保護(hù)作用[13]。

3缺血性腦病

缺血性腦病是腦血管病的常見病、多發(fā)病，指由于低血壓、心臟驟停、失血、低血糖、窒息等原因引起的腦損傷。近年來(lái)各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)都驗(yàn)證了EPO對(duì)腦損傷有神經(jīng)保護(hù)作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，Dang等[18]通過(guò)制備局灶性腦缺血模型，局部注射人重組促紅細(xì)胞生成素( rhEPO)，觀察腦保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)，其可以改善神經(jīng)功能，縮小梗死體積，減輕腦水腫和細(xì)胞損害。在臨床試驗(yàn)方面，Zhang等[19]在患者腦卒中后用EPO治療，能促進(jìn)梗死灶周圍白質(zhì)和室管膜下區(qū)少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖，出現(xiàn)髓鞘化少突膠質(zhì)細(xì)胞和梗死灶周圍白質(zhì)中的髓鞘軸突大量增加。陳桃英等[20]應(yīng)用亞低溫聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療中重度新生兒缺氧缺血性腦病，結(jié)果表明兩者聯(lián)合應(yīng)用均能減輕腦損傷，改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，且兩者聯(lián)合治療效果更顯著。

EPO治療缺血性腦病可能涉及到的機(jī)制：(1)抑制細(xì)胞凋亡，在缺血缺氧應(yīng)激時(shí)，EPO能提高細(xì)胞的生存能力，避免細(xì)胞的過(guò)度凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、存活的基因表達(dá)。(2)促進(jìn)血管生成，腦缺血時(shí)EPO能促進(jìn)血管生成，在腦缺血周圍改善組織氧供，也能防止缺氧誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷。(3)抗炎作用，EPO的抗炎作用可能是通過(guò)減少神經(jīng)元的死亡而減少炎癥細(xì)胞，也可能是增強(qiáng)血腦屏障的穩(wěn)定性，減輕多種原因所致的血腦屏障破壞。(4)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，EPO促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成，而且對(duì)腦缺血和其它形式腦損傷產(chǎn)生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用是長(zhǎng)期作用。(5)拮抗興奮性氨基酸作用，EpoR激活能減少小腦神經(jīng)元顆粒細(xì)胞和海馬神經(jīng)元釋放的谷氨酸，減輕海馬神經(jīng)細(xì)胞缺血性損傷。

4帕金森病

帕金森病是一種慢性神經(jīng)元變性疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的特異性減少和運(yùn)動(dòng)功能受損為主， 促紅細(xì)胞生成素對(duì)帕金森病具有神經(jīng)保護(hù)作用。羅常月等[21]研究顯示，在6-OHDA誘導(dǎo)的PD 大鼠模型中，經(jīng)rhEPO 預(yù)處理的大鼠血清TNF-α含量較6-OHDA 損害的大鼠顯著降低， 黑質(zhì)TNF-α mRNA 表達(dá)也較之顯著降低。表明EPO 能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及TNF-α的釋放，從而對(duì)DA 能神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)作用。盧欣等[22]通過(guò)觀察促紅細(xì)胞生成素對(duì)體外帕金森病模型細(xì)胞凋亡及Bax蛋白表達(dá)的影響，表明EPO一定程度上能抑制細(xì)胞凋亡，減少Bax蛋白表達(dá)，從而保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞。另外在6-OHDA誘導(dǎo)的PD大鼠模型中，提前24 h紋狀體注射rhEPO， 采用免疫組化法檢測(cè)， 發(fā)現(xiàn)rhEPO能夠抑制黑質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，推測(cè)EPO可能通過(guò)抗炎作用對(duì)多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)作用[23]。

EPO治療帕金森病可能涉及到的機(jī)制：抗氧化、抗凋亡、抗炎、減輕多巴胺能神經(jīng)元凋亡、減少左旋多巴神經(jīng)系統(tǒng)毒性、促進(jìn)神經(jīng)再生，提高細(xì)胞移植成功率，但其在PD患者身上的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制仍未完全闡明，還有待更多的試驗(yàn)證明，值得更深入的研究。

5脊髓損傷

脊髓損傷引起神經(jīng)元損傷及神經(jīng)纖維的中斷，從而阻礙神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)， 導(dǎo)致神經(jīng)功能不良引起截癱， 其治療至今尚無(wú)有效的治療方法。因此如何有效的救治脊髓損傷患者， 保護(hù)脊髓損傷后神經(jīng)元， 促進(jìn)脊髓損傷后的功能恢復(fù)，具有極其重要的醫(yī)療價(jià)值和社會(huì)意義。 洪正華等[24]建立了脊髓損傷的模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，EPO對(duì)脊髓損傷后的病理改變有明顯的改善作用，并且能減輕損傷部位片狀出血、囊腔，水腫等，機(jī)制為抑制炎癥反應(yīng)和凋亡相關(guān)蛋白caspase-3的表達(dá)， 阻止損傷處脊髓細(xì)胞凋亡早期的啟動(dòng)與執(zhí)行， 從而起到保護(hù)損傷處脊髓的作用。葉蓓等[25]也制備了脊髓損傷的模型，研究促紅細(xì)胞生成素對(duì)大鼠脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的影響，結(jié)果表明EPO能促進(jìn)大鼠脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)， 減輕和延緩傷后早期的病理?yè)p害。Kaptanoglu等[26]研究表明，EPO能減少大鼠脊髓損傷后脂質(zhì)過(guò)氧化，減小脊髓損傷程度。

EPO治療脊髓損傷可能涉及到的機(jī)制：(1)調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)神經(jīng)再生。(2)抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。(3)減輕興奮性氨基酸介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。(4)調(diào)制繼發(fā)性神經(jīng)炎癥反應(yīng)。(5)抑制氧化反應(yīng)。(6)促進(jìn)新血管生成。(7)促進(jìn)微循環(huán)，增加缺血區(qū)血流量[27]。

此外EPO對(duì)癲癇、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦外傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病也有治療作用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均得到驗(yàn)證。其作用機(jī)制與上述神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用機(jī)制大致相同。綜上所述， EPO具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)在不同病理狀態(tài)下—缺血、缺氧、創(chuàng)傷和神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的神經(jīng)元損傷，是一種新的神經(jīng)保護(hù)劑，因此有必要對(duì)EPO的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制進(jìn)行更深入的研究。

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(收稿2015-06-15)

【中圖分類號(hào)】R743

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】D

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)05-0139-03

通訊作者：△程發(fā)峰，E-mail：fafengcheng@gmail.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)資助項(xiàng)目(2011CB505100)，項(xiàng)目名稱：基于“肝藏血主疏泄”的臟象理論研究