CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在川崎病中的研究進(jìn)展

吳慧，張春偉，王永清，李燕林

·綜述·

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在川崎病中的研究進(jìn)展

吳慧，張春偉，王永清，李燕林

川崎?。↘awasaki disease，KD）又名皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種急性、自限性血管炎，其主要臨床特征為發(fā)熱、不同程度口腔黏膜改變、眼結(jié)膜充血、皮疹、手足指端改變等，全身多系統(tǒng)均可受累，尤以冠狀動(dòng)脈受損最為嚴(yán)重。目前，KD 發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但是已有研究表明，免疫系統(tǒng)的功能異常參與了川崎病的發(fā)生發(fā)展［1-3］，其中CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的數(shù)量及功能異常在 KD 的研究逐步深入。現(xiàn)就其生物學(xué)特性、作用機(jī)制及與 KD 的關(guān)系作一綜述。

1　CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的一般特性

正常人外周血 CD4+T 細(xì)胞的 5% ～ 10% 持續(xù)高表達(dá)IL-2 受體 α 鏈，此細(xì)胞群稱為 CD4+CD25+T 細(xì)胞亞群，其中具有獨(dú)特免疫抑制功能的 T 細(xì)胞亞群命名為CD4+CD25+Treg 細(xì)胞［4］。依據(jù) Treg 細(xì)胞起源、效應(yīng)機(jī)制不同以及其抗原特異性可分為兩類：自然調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（natural T regulatory cells，nTreg）和適應(yīng)性調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞又稱為誘導(dǎo)性 Treg（inducible T regulatory cells，iTreg）［5］。nTreg 是由胸腺細(xì)胞自然分化形成的，維持著機(jī)體外周免疫耐受及自身免疫反應(yīng)；iTreg 細(xì)胞主要是由抗原特異誘導(dǎo)的CD4+T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，在機(jī)體對(duì)外來抗原的免疫應(yīng)答中起著重要作用［6］。

CD4+CD25+Treg 細(xì)胞主要指的是 nTreg 細(xì)胞，它具有兩大特征：免疫抑制和免疫應(yīng)答低下［7］。免疫抑制指對(duì) IL-2特異性抗原及抗原呈遞細(xì)胞的刺激表現(xiàn)為低反應(yīng)狀態(tài)，而免疫應(yīng)答低下指 T 細(xì)胞受體介導(dǎo)的信號(hào)刺激活化后能夠抑制CD4+和 CD8+T 細(xì)胞的活化和增殖，處于一種低應(yīng)答狀態(tài)。Treg 細(xì)胞表面主要表達(dá) CD4+CD25+和叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子（Foxp3）［8］，還表達(dá)多種共同刺激分子，如：細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、黏附分子（TGF-β、IL-10 等）、趨化因子受體（如 CCR6、CCR7）和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（GITR）等［9］，在免疫應(yīng)答過程中起著重要作用。

Foxp3 特異性高表達(dá)于 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞，介導(dǎo)其在胸腺的發(fā)育、外周的表達(dá)以及功能的維持，可以反映其活性水平，是其發(fā)育和功能維持的關(guān)鍵調(diào)節(jié)基因［10-11］。在人類胸腺和成人外周血及臍帶血均已鑒定出 CD4+CD25+Foxp3+T 細(xì)胞。Foxp3 能促進(jìn)調(diào)節(jié)性表達(dá)，F(xiàn)oxp3 功能缺陷會(huì)導(dǎo)致 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞減少，發(fā)生廣泛的自身免疫反應(yīng)，因此，F(xiàn)oxp3 對(duì) CD4+CD25+Treg 細(xì)胞發(fā)揮功能是必需的，是調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞發(fā)育的一個(gè)重要開關(guān)。

CTLA-4 構(gòu)成性表達(dá)于 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞表面，它是免疫球蛋白超家族的糖蛋白，也是 T 淋巴細(xì)胞表面重要的協(xié)同刺激分子受體。CTLA-4 是一種下調(diào) T 細(xì)胞功能的抑制性分子，在 CD4+CD25+Treg 激活后表達(dá)增加。它主要為 T 細(xì)胞的活化提供第二信號(hào)，阻斷協(xié)同刺激通路，防止移植排斥反應(yīng)，還可與抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的 B7 分子結(jié)合抑制 T 細(xì)胞增生、活化，其對(duì)于 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的抑制功能起著極其重要的作用［12］。

CD4+CD25+Treg 細(xì)胞高表達(dá) GITR，它是腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族中的成員，也被稱為 TNFRSFl8。作為共同刺激分子，其與配體結(jié)合可為 CD4+CD25+Treg 提供協(xié)同刺激信號(hào)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn) CD4+CD25+Treg 介導(dǎo)的抑制效應(yīng)。已有研究表明，GITR 在 CD4+CD25+Treg 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受過程中發(fā)揮重要的作用［13］。

CD4+CD25+Treg 的免疫抑制效應(yīng)還需要許多細(xì)胞因子的參與，如 IL-10、TGF-β 等。在體內(nèi) TGF-β 能調(diào)節(jié) Foxp3表達(dá)，從而使 CD4+CD25+Treg 分化為 Treg，抑制體內(nèi)排斥反應(yīng)；IL-10 能下調(diào) MHC-I 分子表達(dá)以及單核細(xì)胞CD80、CD86 及 CD28 配體表達(dá)，降低抗原特異性 T 細(xì)胞的增殖。

2　CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的作用機(jī)制

CD4+CD25+Treg 細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制功能的具體機(jī)制目前尚不明確，普遍認(rèn)為 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞通過細(xì)胞與細(xì)胞接觸、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子介導(dǎo)以及某些細(xì)胞膜分子作用等方式抑制 CD4+T 細(xì)胞及 CD8+T 細(xì)胞的活化、增殖，還可通過抑制 T 輔助細(xì)胞對(duì) B 細(xì)胞的輔助作用或直接抑制 B 細(xì)胞的活化及抗體生成，進(jìn)而發(fā)揮其負(fù)性調(diào)控作用，防止發(fā)生過度免疫反應(yīng)，抑制自身免疫病的發(fā)生。

2.1細(xì)胞-細(xì)胞接觸依賴機(jī)制

這是 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的主要作用機(jī)制，普遍認(rèn)為是 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞發(fā)揮作用的先決條件。研究證實(shí)CD4+CD25+Treg 細(xì)胞在體外不依賴具有抗炎作用的細(xì)胞因子也可發(fā)揮免疫抑制作用，主要是通過與效應(yīng) T 細(xì)胞直接接觸來抑制效應(yīng) T 細(xì)胞的增殖和 IL-2 的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)［14］。Tadokoro 等［15］在體內(nèi)利用活體顯微鏡檢查法揭示了 Treg細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）通過直接接觸相互作用而減弱了效應(yīng) T 細(xì)胞活化。越來越多的研究表明，活化的CD4+CD25+Treg 細(xì)胞也可能通過表達(dá)某種或某些細(xì)胞表面分子（如 CTLA-4、Foxp3 和 GITR 等）與靶細(xì)胞表面的相應(yīng)受體直接接觸而使靶細(xì)胞停止增殖，從而發(fā)揮對(duì)靶細(xì)胞的抑制作用。

2.2Foxp3 調(diào)節(jié)

Foxp3 屬于叉頭轉(zhuǎn)錄因子，近年來更多的研究已證實(shí)，F(xiàn)oxp3 的 mRNA 和其轉(zhuǎn)錄翻譯的蛋白質(zhì)特異性作用于CD4+CD25+Treg 細(xì)胞［16］，促使 CD4+CD25-Treg 細(xì)胞向CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，因此，F(xiàn)oxp3 蛋白的表達(dá)水平及穩(wěn)定性直接影響 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的數(shù)量及功能，是 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞發(fā)育和功能維持的關(guān)鍵［17-19］。劉榮軍和儲(chǔ)以微［20］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxp3 基因突變或剔除的小鼠CD4+CD25+Treg 細(xì)胞數(shù)量下降引起了細(xì)胞調(diào)節(jié)功能的紊亂。也有研究表明，F(xiàn)oxp3 基因突變（Xp11.23-q13.3）可導(dǎo)致 IPEX 綜合征，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤，淋巴細(xì)胞增生，進(jìn)而導(dǎo)致系統(tǒng)性全身自身免疫性疾?。?1］。

2.3細(xì)胞因子介導(dǎo)

目前認(rèn)為，IL-10、IL-7、TGF-β 等在 CD4+CD25+Treg細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用。在體外有 IL-10 和TGF-β 存在的條件下，自然產(chǎn)生的 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞也可誘導(dǎo) CD4+CD25-Treg 細(xì)胞向 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞轉(zhuǎn)化。IL-10 主要從以下方面抑制 T 細(xì)胞的增殖和活化：IL-10 可抑制 IL-2 的產(chǎn)生，而 IL-2 是輔助性 T 細(xì)胞分化的關(guān)鍵，因此延長了細(xì)胞的增殖周期；其次，IL-10 可下調(diào)MHC-II、單核 CD80、CD86CD28 配體的表達(dá)，從而抑制T 細(xì)胞的活化和增殖。TGF-β 抑制免疫功能的機(jī)制概括如下：一是通過上調(diào)細(xì)胞周期和抑制 IL-2 的產(chǎn)生而抑制CD4+T 細(xì)胞增殖；二是通過阻斷樹突狀細(xì)胞的成熟過程而減少 MHC-II 的表達(dá)及其遞呈抗原作用，抑制免疫調(diào)節(jié)作用［22］；三是通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子 GATA-3 和 T-bet 抑制T 細(xì)胞向 Th1 和 Th2 的分化［23］。

2.4CD4+CD25+Treg 細(xì)胞膜表面分子作用

GITR 是高表達(dá)于 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的表面分子，Shimizu 等［24］研究用抗 GITR 單克隆抗體中和 GITR，阻斷了 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的免疫抑制功能，而去除 GITR表達(dá)細(xì)胞或給予抗 GITR 單抗可致自身免疫疾病，證明GITR 在 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用中起著重要作用。此外，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞表面可表達(dá)具有下調(diào) T 細(xì)胞功能的 CTLA-4，在 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞激活下，它的表達(dá)會(huì)增強(qiáng)。已有研究表明，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞可以通過 CTLA-4 與活化的 T 細(xì)胞表面 B7 配體（CD80、CD86）或者抗原呈遞細(xì)胞結(jié)合，產(chǎn)生轉(zhuǎn)導(dǎo)反向信號(hào)而抑制 T 細(xì)胞的增殖和活化程度［25］。

3　CD4+CD25+Treg 細(xì)胞與川崎病

KD 是一種好發(fā)于中等大小動(dòng)脈的急性炎癥性血管炎，可累及多系統(tǒng)、多臟器，近年來調(diào)查表明，KD 的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，各地區(qū)間發(fā)病率存在差異［26］。大量臨床、流行病學(xué)資料及免疫學(xué)觀察提示 KD 可能是感染引起急性自身免疫功能紊亂所致［27-29］，但導(dǎo)致 KD 自身免疫耐受功能障礙的機(jī)制仍有待闡明。

CD4+CD25+Treg 細(xì)胞可以抑制各種固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞等靶細(xì)胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，維持對(duì)自身抗原的免疫耐受，因此可以解釋為 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的減少或功能異常會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的高度活化，與 KD 在急性期存在適應(yīng)性免疫和固有免疫系統(tǒng)的激活相一致。近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+Treg細(xì)胞在自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，例如在慢性感染性疾病、自身免疫性疾病和器官移植等均有CD4+CD25+Treg 細(xì)胞異常的證據(jù)［30-31］。已有研究證實(shí)了在KD 的急性期，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞存在數(shù)目的減少以及功能的異常，從而引起機(jī)體各系統(tǒng)特別是血管系統(tǒng)的損傷［32-33］。

CD4+CD25+Treg 細(xì)胞數(shù)量及比例決定了其介導(dǎo)的抑制反應(yīng)水平。研究表明，KD 患兒 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞數(shù)量明顯低于對(duì)照組，證明了在 KD 急性期 CD4+CD25+Treg細(xì)胞的數(shù)量減少可能使得其對(duì) T 細(xì)胞的抑制作用減弱，從而導(dǎo)致了機(jī)體免疫系統(tǒng)的異常活化［34-35］。也有研究從CD4+CD25+Treg 細(xì)胞比例降低方面證明了免疫抑制作用。急性期 KD 患兒外周血 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞比例明顯降低，與 Breg 細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)，其比例降低增強(qiáng)了對(duì)Breg 細(xì)胞的抑制作用，間接導(dǎo)致了 KD 患者的免疫功能紊亂［36］。

在 KD 急性期 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的異常與多種調(diào)節(jié)因子有關(guān)。有研究通過實(shí)時(shí)熒光定量 PCR 分析顯示，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞相關(guān)分子 Foxp3、CTLA-4 和 GITR的基因轉(zhuǎn)錄水平也明顯低于正常對(duì)照組，進(jìn)一步提示了CD4+CD25+Treg 細(xì)胞數(shù)量及功能異?？赡苁菍?dǎo)致急性期KD 患者免疫異常的重要途徑，經(jīng)過丙種球蛋白（IVIG）治療后，Breg 細(xì)胞、Foxp3、CTLA-4 及 GITR 均有不同程度的恢復(fù)［36］。溫鵬強(qiáng)等［37］研究發(fā)現(xiàn)，急性期川崎病患兒血漿 TGF-β 濃度明顯低于同年齡健康對(duì)照組，CD4+T 細(xì)胞表面受體表達(dá)也明顯降低，經(jīng)治療后均明顯恢復(fù)，提示 TGF-β信號(hào)減弱可能導(dǎo)致急性期川崎病患兒調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞數(shù)量及功能異常。倪芬芬等［38］觀察到急性期 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞IL-2Rα、IL-2Rβ mRNA 表達(dá)明顯降低，血漿 sIL-2R 濃度與 IL-2Rβ mRNA、Foxp3 表達(dá)成負(fù)相關(guān)，提示異常增高的血漿 sIL-2R 可導(dǎo)致 Foxp3 表達(dá)下降及 Treg 細(xì)胞比例下降。因此多種調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子信號(hào)異?？赡芤鸺毙云诖ㄆ椴』純?CD4+CD25+Treg 細(xì)胞數(shù)量減少及其亞群比例失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致 KD 的發(fā)生，但導(dǎo)致信號(hào)異常的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

CD4+CD25+Treg 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子及抑制功能的相關(guān)分子也可導(dǎo)致 KD 患兒免疫功能紊亂。研究顯示，急性期川崎病患兒誘導(dǎo)性 T 細(xì)胞共刺激分子 ICOS+調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子 Foxp3 及抑制性細(xì)胞因子 IL-10、IL-35 和TGF-β 表達(dá)顯著下調(diào)，且 ICOS-調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 Foxp3 表達(dá)及 mTGF-β 表達(dá)亦明顯低于對(duì)照組，經(jīng)治療后其表達(dá)均上調(diào)明顯，提示調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞異常減少及其亞群比例失調(diào)可能是導(dǎo)致急性期 KD 患兒免疫功能紊亂的重要原因之一［37］。也有研究表明，急性期 KD 患兒 CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞比例及相關(guān)分子 Foxp3、GITR、CTLA-4 mRNA 表達(dá)明顯降低，經(jīng) IVIG 治療后也升高明顯［38］。所以，與CD4+CD25+Treg 細(xì)胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子及細(xì)胞因子等的異?？赡苁菍?dǎo)致 KD 發(fā)生的重要因素之一。

靜脈注射 IVIG、阿司匹林是目前治療 KD 的主要藥物，KD 患兒在免疫球蛋白及阿司匹林治療前，外周血中CD4+CD25+Treg 細(xì)胞比例顯著降低；而經(jīng)治療后，其比例可基本恢復(fù)至對(duì)照組水平，進(jìn)一步證明了 CD4+CD25+Treg細(xì)胞在 KD 中的作用［33］。國外研究顯示，在 KD 急性期采用 PCR 測(cè)得 Foxp3、CTLA-4、GITR mRNA 的表達(dá)水平比對(duì)照組顯著降低，而經(jīng) IVIG 治療熱退后，其比例明顯上升［39］。同樣在周萬平等［40］的研究中發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+Treg細(xì)胞比例與 CD4+T 細(xì)胞和 CD19+CD23+淋巴細(xì)胞比例呈負(fù)相關(guān)，經(jīng) IVIG 治療前后，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞比例上升。IVIG 可降低 sIL-2R 濃度，上調(diào) T 細(xì)胞，使CD4+CD25+Treg 細(xì)胞發(fā)揮免疫耐受［38］。

綜上所述，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞在 KD 患者急性期發(fā)揮了重要作用，與其相關(guān)的細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子或者細(xì)胞膜表面分子的異常可能導(dǎo)致其數(shù)量減少或功能異常，進(jìn)而減弱了對(duì)體內(nèi)免疫細(xì)胞活化的負(fù)性調(diào)控，使得效應(yīng)性 T 細(xì)胞的活化、非特異性的免疫應(yīng)答和促炎癥因子的激活減弱，從而導(dǎo)致機(jī)體各系統(tǒng)尤其是血管系統(tǒng)的損傷。

4　展望

CD4+CD25+Treg 細(xì)胞是具有調(diào)節(jié)免疫功能的 T 細(xì)胞亞群，可維持免疫耐受，因此對(duì) CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的研究有重要意義。然而，對(duì) CD4+CD25+Treg 細(xì)胞還缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，其作用機(jī)制及免疫生物學(xué)特性尚有許多不明之處，深入研究其在 KD 發(fā)病機(jī)制中的作用，不僅為 KD 發(fā)病機(jī)制的研究提供新思路，并有可能為 KD 的免疫學(xué)治療提供新策略。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2016.04.015

213003 常州，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科

李燕林，Email：xiaobabyee@163.com

2016-03-24