大劑量烏司他丁對體外循環(huán)心臟手術(shù)患者炎癥反應(yīng)的影響

劉 雨，王穎琳，趙 泉#

(1.煙臺毓璜頂醫(yī)院臨床藥學(xué)科，山東 煙臺 264000； 2.煙臺大學(xué)藥學(xué)院，山東 煙臺 264000)

?

·綜 述·

大劑量烏司他丁對體外循環(huán)心臟手術(shù)患者炎癥反應(yīng)的影響

劉 雨1,2*，王穎琳1，趙 泉1#

(1.煙臺毓璜頂醫(yī)院臨床藥學(xué)科，山東 煙臺 264000； 2.煙臺大學(xué)藥學(xué)院，山東 煙臺 264000)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.049

1953年Gibbon首次成功使用了體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)技術(shù)，到現(xiàn)在60多年間，CPB技術(shù)不斷發(fā)展，現(xiàn)已成為心內(nèi)直視手術(shù)的基礎(chǔ)性輔助手段。但是由于手術(shù)期間血液與非生物學(xué)表面直接接觸、機(jī)體接受非生理性灌注、手術(shù)器械對機(jī)體的機(jī)械性損傷、多器官的缺血再灌注、體溫變化等引起一系列瀑布樣炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能障礙綜合征，影響患者預(yù)后甚至造成死亡[1]。目前，臨床常用一些蛋白酶抑制劑改善體外循環(huán)引起的炎癥反應(yīng)[2]，此外，還有采用低溫體外循環(huán)減少炎癥因子釋放[3]，以及肝素涂抹體外循環(huán)管以提高管道與組織的生物相容性從而減少因管道刺激引起的炎癥因子釋放等途徑。本文就體外循環(huán)炎癥反應(yīng)、參與反應(yīng)的相關(guān)細(xì)胞因子以及蛋白酶抑制劑烏司他丁(ulinastatin，UTI)在體外循環(huán)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 體外循環(huán)引起的術(shù)后反應(yīng)

CPB過程中血液直接與非生理性表面接觸、機(jī)體接受非生理性灌注、手術(shù)器械對機(jī)體的機(jī)械性損傷及多器官的缺血-再灌注均會誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的活化、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活等一系列反應(yīng)，釋放大量的氧自由基、細(xì)胞因子及各種蛋白酶，誘發(fā)一系列瀑布樣炎癥反應(yīng)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重可誘發(fā)多器官功能障礙綜合征導(dǎo)致器官損傷及功能障礙。

1.1 體外循環(huán)導(dǎo)致的心肌損傷

體外循環(huán)心肌缺血-再灌注是造成術(shù)后心肌損傷的主要原因[4]。目前普遍認(rèn)為其機(jī)制是由于體外循環(huán)激活中性粒細(xì)胞及循環(huán)黏附分子，活化的中性粒細(xì)胞黏附于心肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，并釋放一系列細(xì)胞毒性成分，包括補(bǔ)體系統(tǒng)和細(xì)胞因子的高效催化劑及觸發(fā)炎癥反應(yīng)的介質(zhì)：白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和內(nèi)毒素等[5]。

1.2 體外循環(huán)導(dǎo)致的肺損傷

體外循環(huán)引起肺損傷是一個復(fù)雜的過程，由活化的中性粒細(xì)胞引起的蛋白酶及氧自由基的釋放是造成術(shù)后肺部內(nèi)皮細(xì)胞損傷的共同途徑[6]。炎癥因子如TNF-α、IL-6和IL-8的釋放引起肺內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、血漿及多種蛋白滲出、蛋白酶的釋放及肺泡充血，引起肺水腫，導(dǎo)致肺部損傷及肺氧合功能降低，造成術(shù)后肺順應(yīng)性降低，肺泡氣-動脈血氧分壓差升高，肺泡破裂及肺不張[7]。另外，體外循環(huán)導(dǎo)致的血小板獲得性功能障礙，也是造成術(shù)后肺損傷的重要機(jī)制之一[8]。輕者僅表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽，重者甚至出現(xiàn)急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[9]。

1.3 體外循環(huán)導(dǎo)致的腎損害

體外循環(huán)時間過長導(dǎo)致腎臟長時間灌注不足，引起腎臟缺血性損傷[10]，導(dǎo)致腎皮質(zhì)外層腎單位缺血損傷，并引起腎小球、腎小管的損傷，使得腎小球?yàn)V過率降低，腎小管重吸收障礙，尿蛋白排泄量增加，同時長時間缺血引起氧自由基生成增多從而引起的一系列炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重腎損害[11]，導(dǎo)致術(shù)后急性腎衰竭。

1.4 體外循環(huán)導(dǎo)致的其他損傷

體外循環(huán)下進(jìn)行開胸手術(shù)，活化的多形核中性粒細(xì)胞能夠破壞并抑制纖維蛋白、纖維蛋白原、血小板及多種凝血因子的活性作用，導(dǎo)致術(shù)后失血的增加[12]。體外循環(huán)導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，造成術(shù)后短期的認(rèn)知功能異常、短期記憶力減退及腦卒中[13]。由于體外循環(huán)期間灌注量低，胃灌注不足，胃腸道血流量減少，造成胃黏膜缺血、缺氧及pH下降，引起胃黏膜損傷，氧化代謝功能障礙，導(dǎo)致胃腸微循環(huán)障礙[14]。

2 參與反應(yīng)的細(xì)胞因子

正常情況下機(jī)體內(nèi)存在的致炎介質(zhì)如白細(xì)胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-8、TNF-α等與抗炎介質(zhì)如白細(xì)胞介素10(IL-10)相互拮抗[15]，相互制衡，此時機(jī)體處于致炎作用與抗炎作用相互平衡的狀態(tài)。當(dāng)體外循環(huán)術(shù)導(dǎo)致致炎細(xì)胞因子釋放增多時，這種平衡就被打破，引起機(jī)體炎癥反應(yīng)。

2.1 IL-1

IL-1主要來源于活化的單核巨噬細(xì)胞，有IL-1α和IL-1β兩種存在形式，主要作用是促進(jìn)B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞生長分化，引起炎性介質(zhì)釋放[16]。另外IL-1和TNF-α能夠誘導(dǎo)人體內(nèi)皮細(xì)胞、血單核細(xì)胞及其他細(xì)胞中IL-8在轉(zhuǎn)錄水平上基因表達(dá)的增加，促進(jìn)IL-8的分泌，加重炎癥反應(yīng)引起的組織損傷。

2.2 IL-6

IL-6來源于活化的單核巨噬細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞，是反應(yīng)組織損傷的早期敏感指標(biāo)。體外循環(huán)后IL-6水平的升高引起機(jī)體白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平升高，其濃度可反映組織損傷的程度及炎癥反應(yīng)程度[17]。IL-6與內(nèi)毒素的產(chǎn)生密切相關(guān)，內(nèi)毒素能夠激活補(bǔ)體系統(tǒng)及細(xì)胞因子；另外，IL-6起到內(nèi)熱原的作用引起肝臟急性反應(yīng)，并刺激多形核白細(xì)胞彈性蛋白酶的分泌，引起敗血癥及急性呼吸窘迫綜合征[15-17]。

2.3 IL-8

IL-8為致炎性細(xì)胞因子，由巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，在機(jī)體炎癥反應(yīng)過程中，IL-8能增加血管通透性，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的滲出及溶酶體酶、超氧陰離子的釋放而加重組織損傷。肺功能惡化與IL-8水平密切相關(guān)，較高的IL-8水平往往預(yù)示著術(shù)后肺氧合功能的降低[15,17]。

2.4 IL-10

IL-10是機(jī)體重要的抗炎性反應(yīng)細(xì)胞因子[18]，主要由輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生并分泌，可選擇性抑制細(xì)胞因子mRNA的合成，從而抑制巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞對促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6的合成與釋放，降低黏附分子表達(dá)[19]。

2.5 TNF-α

TNF-α主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在系統(tǒng)炎癥反應(yīng)中具有誘導(dǎo)其他致炎細(xì)胞因子的作用[20]。TNF-α能激活巨噬細(xì)胞及多形核嗜中性粒細(xì)胞，并產(chǎn)生氧自由基直接破壞組織細(xì)胞。

3 UTI在體外循環(huán)中對主要臟器的保護(hù)作用

UTI是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)中包含2個Kunitz型的結(jié)合域，這與其胰蛋白酶抑制活性密切相關(guān)。UTI能夠抑制胰蛋白酶、凝血酶、胰凝乳蛋白酶、激肽釋放酶、纖溶酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶及凝血因子Ⅸa、Ⅹa、ⅪⅫa和Ⅻa等絲氨酸蛋白酶[20]。其能通過減少受損細(xì)胞的鈣超載而直接抑制細(xì)胞中溶酶體酶和氧自由基的活性，從而保護(hù)線粒體功能。在體外循環(huán)心臟手術(shù)中，UTI能夠抑制促炎因子及嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的釋放從而降低手術(shù)引發(fā)的炎癥反應(yīng)，減少各器官的缺血-再灌注損傷[21-22]。

3.1 UTI對心肌的保護(hù)作用

有研究結(jié)果表明，UTI能夠改善心肌收縮力、促進(jìn)術(shù)后左心室及冠脈流量的恢復(fù)，并能夠減輕動脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷、減少內(nèi)皮細(xì)胞脫落，抑制體外循環(huán)心臟手術(shù)引起的炎癥反應(yīng)，降低心肌炎癥因子的釋放[23-26]，減輕CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者心肌細(xì)胞的凋亡[27]，從而減輕CPB過程中的心肌損傷。在對心臟血流動力學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)，UTI治療組每搏輸出量較對照組明顯升高，心臟指數(shù)也比對照組高，表明UTI有利于CPB過程中血流動力學(xué)的穩(wěn)定，有保護(hù)心臟功能的作用[27]。

3.2 UTI對肺的保護(hù)作用

UTI的使用能夠減少CPB過程中IL-6及IL-8釋放的增加。隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，CPB結(jié)束后，UTI組患者肺呼吸指數(shù)及肺內(nèi)分流量均較對照組低，且與IL-8的水平呈正相關(guān)，而肺氧合指數(shù)則較對照組高且與IL-6的水平呈負(fù)相關(guān)[28-29]。CPB能夠引起IL-6、IL-8水平升高造成肺損傷，而UTI的使用能抑制炎癥因子釋放增加，降低肺損傷程度，改善術(shù)后肺功能[30]。研究結(jié)果表明，大劑量UTI能夠調(diào)整通氣與血流灌注比值，改善術(shù)后肺血管微循環(huán)，降低肺組織水腫，具有肺保護(hù)作用[7]。

3.3 UTI對腎的保護(hù)作用

UTI能夠抑制中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶，并抑制彈性蛋白酶活性，減少其對腎組織的損害；另外UTI還能穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，并且抑制氧自由基的釋放，具有保護(hù)腎臟的作用[11]。

綜上所述，體外循環(huán)能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的活化，釋放彈性蛋白酶、內(nèi)毒素及一系列細(xì)胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α等，從而引起全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重者可引起多器官功能障礙綜合征。UTI 是從健康成年男性尿液中分離純化得到的一種蛋白酶抑制劑，具有廣譜、安全性好等優(yōu)點(diǎn)，近年來廣泛用于體外循環(huán)心臟直視手術(shù)中，能夠抑制炎癥因子的釋放，減少炎癥反應(yīng)對機(jī)體組織器官的損傷，具有器官保護(hù)作用。關(guān)于UTI在體外循環(huán)心臟直視手術(shù)中的使用劑量，大多研究給予1～3萬U/kg[31-35]，并于預(yù)充液中一次性加入或于CPB前靜脈注射半量另半量加入預(yù)充液中，均取得顯著效果。上述研究均表明UTI的這種抗炎效果呈劑量依賴性。對于UTI最有效的使用劑量目前尚無定論，仍有待研究。

[1]Song J，Park J，Kim JY，et al.Effect of ulinastatin on perioperative organ function and systemic inflammatory reaction during cardiac surgery：a randomized double-blinded study[J].Korean J Anesthesiol，2013，64(4)：334-340.

[2]石佳，李軍，張喆，等.烏司他丁對體外循環(huán)下心臟手術(shù)圍術(shù)期炎癥反應(yīng)的影響[J].中國循環(huán)雜志，2012，27(4)：305-308.

[3]趙曉剛，湯敏，顧嚴(yán)己，等.不同體外循環(huán)溫度下離體中性粒細(xì)胞的激活[J].中華胸心血管外科雜志，2011，27(10)：611-614.

[4]陸升.體外循環(huán)心肌損傷機(jī)制及其保護(hù)的研究進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2011，39(5)：638-641.

[5]周濤，何巍，鄭寶石，等.淺前低溫心臟不停跳人工瓣膜置換過程中心肌保護(hù)與局部炎癥反應(yīng)[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15(44)：8289-8292.

[6]劉海峰，孫瑩杰，張鐵錚，等.體外循環(huán)相關(guān)肺損傷的肺保護(hù)策略[J].創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學(xué)，2014，2(3)：175-178，182.

[7]Xu CE，Zou CW，Zhang MY，et al. Effects of High-Dose Ulinastatin on Inflammatory Response and Pulmonary Function in Patients With Type-A Aortic Dissection After Cardiopulmonary Bypass Under Deep Hypothermic Circulatory Arrest[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2013，27(3)：479-484.

[8]趙初環(huán)，林潔，錢紅蘭，等.體外循環(huán)對血小板的影響及其與術(shù)后急性肺損傷的關(guān)系[J].中國藥業(yè)，2012，20(12)：23-24.

[9]肖娟，劉梅，肖穎彬.體外循環(huán)心臟手術(shù)后肺損傷的防治策略[J].局解手術(shù)學(xué)雜志，2012，21(1)：65-67.

[10] 秦春妮，黑飛龍.心臟術(shù)后急性腎損傷的防治研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18(17)：2807-2809.

[11] 王曉湊，薛慶華，晏馥霞，等.深低溫低流量體外循環(huán)心臟手術(shù)對幼豬腎功能的影響[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，38(8)：995-998.

[12] Park JB，Kim SH，Lee SA，et al.Effects of Ulinastatin on postoperative Blood Loss and Hemostasis in Atrioventricular Valve Surgery with Cardiopulmonary Bypass[J].Korean J Thorac Cardiovasc Surg，2013，46(3)：185-191.

[13] 王小康，徐平，郭志勇.不同劑量烏司他丁對心臟雙瓣膜置換術(shù)患者血清S100β蛋白水平、認(rèn)知功能的影響及意義[J].山東醫(yī)藥，2013，53(47)：43-45.

[14] 丁靜麗，周建良，朱志剛，等.體外循環(huán)心臟手術(shù)后胃腸道并發(fā)癥的綜合治療探究[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2014，14(11)：26-28.

[15] 陳蘭平，施東輝，鄧義軍，等.體外循環(huán)患者血清細(xì)胞因子水平變化及甲基強(qiáng)的松龍的心肌保護(hù)作用[J].山東醫(yī)藥，2012，52(37)：53-55.

[16] 唐義虎，吳延虎，劉翔，等.體外循環(huán)術(shù)中炎癥介質(zhì)表達(dá)與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床研究[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2013，33(3)：356-359.

[17] 吳敏，龐宏宣，張文斌，等.依托咪酯對體外循環(huán)直視心臟手術(shù)患者炎癥因子的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27(1)：94-96.

[18] 蔡開燦，陳鵬，吳華，等.生長抑素對豬體外循環(huán)下急性期炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6及IL-10的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30(11)：1696-1698.

[19] 高銘鑫，于洋.腫瘤壞死因子-α在體外循環(huán)術(shù)后肺損傷的作用及機(jī)制研究進(jìn)展[J].心肺血管病雜志，2013，32(4)：528-530.

[20] Park KH，Lee KH，Kim H，et al.The anti-inflammatory effects of Ulinastatin of trauma patients with hemorrhagic shock [J].J Korean Med Sci，2010，25(1)：128-134.

[21] Lili X，Zhiyong H，Jianjun S.A preliminary study of the effects of ulinastatin on early postoperative cognition Function in patients undergoing abdominal surgery[J].Neurosci Lett，2013，541:15-19.

[22] Zhang Y，Zeng Z，Cao Y，et al.Effect of ulinary protease inhibitor (Ulinastatin) on cadiopulmonary bypass:a meta-analysis for China and Japan[J].PLoS One，2014，9(12)：e113973.

[20] Cao ZL，Okazaki Y，Naito K，et al.Ulinastatin Attenuates Reperfusion Injury in the Isolated Blood-Perfused Rabbit Heart[J].Ann Thorac Surg，2000，69(4)：1121-1126.

[24] 王小雷，王焰斌，翟宇佳，等.烏司他丁后處理對心臟瓣膜置換患者術(shù)中心肌損傷指標(biāo)的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2012，33(3)：398-401.

[25] 祁行毅，胡強(qiáng)夫，黃維勤，等.烏司他丁在體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)中對心肌的保護(hù)作用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，29(4)：477-479.

[26] 楊紅明，張鴻偉，李兵，等.烏司他丁心臟停搏液對心肌損傷的保護(hù)作用[J].中國體外循環(huán)雜志，2012，10(2)73-76.

[27] 劉金花，鄧莎，莊海濱，等.烏司他丁對體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)患者心功能及心肌細(xì)胞凋亡的影響[J].南昌大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，55(1):37-40.

[28] Nakanishi K，Takeda S，Sakamoto A，et al.Effect of ulinastain treament on the cardiopulmonary bypass induced hemodynamic instability and pulmonary dysfunction[J].Crit Care Med，2006，34(5)：1351-1357.

[29] 張培培.烏司他丁對體外循環(huán)肺損傷的保護(hù)作用[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2014，9(30)：111-112.

[30] 何偉，原慶會.烏司他丁對體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)患者圍手術(shù)期炎性細(xì)胞因子水平的影響[J].中國醫(yī)學(xué)裝備，2014，11(12)：127-129.

[31] 冉茂榮，牛潔，林露，等.不同劑量烏司他丁對小兒體外循環(huán)圍術(shù)期炎癥反應(yīng)的影響[J].西南國防醫(yī)藥，2013，23(8)：880-882.

[32] 施賢清，王宇輝，李建權(quán)，等.不同劑量烏司他丁對體外循環(huán)術(shù)后肺保護(hù)的臨床研究[J].四川大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2013，44(5)：752-755.

[33] 謝珊芳，梁輝.烏司他丁對膿毒性腦病患者血清TNF-α、IL-1和S-100蛋白的影響[J].延邊醫(yī)學(xué)，2015(151)：231-232.

[34] 張義棟，張秀穎，楊睿.體外循環(huán)中肺動脈灌注混合烏司他丁的低溫含氧血和間斷肺通氣的肺保護(hù)作用[J].中國傷殘醫(yī)學(xué)，2013，21(11)：191-192.

[35] 王德中，張立平.烏司他丁對缺血再灌注大鼠心肌腫瘤壞死因子-α、白介素-8的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(18)：1581-1583.

978.1

A

1672-2124(2016)10-1437-03

2016-07-25)

*在讀碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)與藥物評價。E-mail:15863176573@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：疑難復(fù)雜感染治療、抗菌藥物管理、臨床藥學(xué)。E-mail:zhaoquan_1419@163.com