兒童特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥1例6年診治隨訪并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡洋帆，王　玥，馬　翠，李春懷

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 兒童血液科，吉林 長春130021)

?

兒童特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥1例6年診治隨訪并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡洋帆，王玥，馬翠，李春懷*

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 兒童血液科，吉林 長春130021)

1臨床資料

患兒，男，11歲，反復(fù)手足疼痛、皮疹、腹痛、腹瀉伴頸部淋巴結(jié)腫大6年，病初查體：一般狀態(tài)好，手指屈側(cè)可見散在紅色粟粒大小斑丘疹，左大腳趾處可見一丘疹，指趾末端針刺樣疼痛，夜間疼痛為著，白天正常，無瘙癢；頸部可觸及數(shù)個淋巴結(jié)，較大者約1.5cm×1.0cm，無紅腫、無粘連及觸痛，活動度可；雙肺、心臟查體無異常，腹部平軟，肝脾無腫大，神經(jīng)系統(tǒng)無異常?；炑Ｒ?guī)提示W(wǎng)BC35×109/L，EO#26.24×109/L，RBC4.36×1012/L，HGB121g/L，PLT320×109/L。C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)正常。EB病毒IgM抗體陽性。便常規(guī)未見寄生蟲。血細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示嗜酸性粒細(xì)胞74%。腹部超聲提示腹腔少量積液，下腹部暗區(qū)最大深度13mm；腹腔可探及淋巴結(jié)，較大為17mm×6mm。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示：骨髓有核細(xì)胞增生活躍。粒細(xì)胞系：增生活躍，占71.5%，嗜酸性粒細(xì)胞比例增多，占47.5%，嗜酸顆粒粗大，中晚階段嗜酸性粒細(xì)胞易見；余下細(xì)胞系基本正常。骨髓活檢示嗜酸性粒細(xì)胞比例增高。皮膚活檢提示：角化過度，棘層增厚、真皮淺中層血管周圍少許淋巴細(xì)胞浸潤。診斷為嗜酸細(xì)胞增多癥，給予阿奇霉素、更昔洛韋抗感染治療后皮疹較前減輕，血常規(guī)WBC18.6×109/L，EO#11.14×109/L，RBC4.14×1012/L，HGB114g/L，PLT300×109/L。此后口服中藥(具體不詳)治療后皮疹消退，嗜酸性粒細(xì)胞仍高于正常。

2010年1月13日到北京某醫(yī)院，反復(fù)大便寄生蟲感染篩查陰性。頸部淋巴結(jié)活檢提示朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥不除外。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示粒系增生伴有嗜酸性粒細(xì)胞比例顯著增高。免疫分型示：髓系幼稚細(xì)胞占有核細(xì)胞比例0.68%，未見明顯異常表達(dá)；嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯增高；淋巴細(xì)胞比例正常，未見異常細(xì)胞克隆。FIP1L1/PDGFRα融合基因陰性。全身骨掃描未見異常。診斷考慮特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，給予口服潑尼松35mg/d治療，患兒嗜酸性粒細(xì)胞逐漸降至正常，腹水消失，頸部包塊較前明顯縮小，1個月后潑尼松逐漸減量至5mg/天，外周血嗜酸性粒細(xì)胞再次升高，將潑尼松加至35mg/d，患兒嗜酸性粒細(xì)胞又逐漸降至正常，之后激素緩慢減量并用10mg/d維持治療，此后3年偶有呼吸道感染、泌尿系感染，在感染期間嗜酸性粒細(xì)胞水平略高于正常，感染控制后恢復(fù)至正常水平。

2013年7月因“腹痛4天，嘔吐3天，腹瀉、發(fā)熱2天，嗜酸性粒細(xì)胞明顯升高”再次就診。查體：頸部可觸及多個花生米大小淋巴結(jié)，雙側(cè)腋下及腹股溝區(qū)可見紅色風(fēng)團(tuán)樣皮疹，大小不等，部分融合成片，皮疹突出于皮膚表面，壓之不褪色，心肺查體未見明顯異常，腹部膨隆，劍突下及右下腹壓痛明顯，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音活躍。血常規(guī)示W(wǎng)BC31.96×109/L，EO#10.84×109/L，HGB142g/L，PLT271×109/L。復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示：骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍。粒細(xì)胞系：增生活躍，占64.5%，嗜酸性粒細(xì)胞比例增多，占29.5%，嗜酸顆粒粗大，中晚階段嗜酸性粒細(xì)胞易見；余細(xì)胞系基本正常。淋巴細(xì)胞亞群TBNK基本正常。風(fēng)濕三項、ANA系列、免疫五項均正常。腹部彩超示左上腹空腸管壁炎性水腫；大網(wǎng)膜下部炎癥；腹腔積液；膀胱側(cè)壁及頂部明顯增厚。全腹CT提示：①橫結(jié)腸、降結(jié)腸炎性可能性大；腹水；腹腔內(nèi)及腹膜后淋巴結(jié)略腫大。24h動態(tài)心電圖示竇性心動過緩，不齊，偶發(fā)一次房早，心率快時可見Ⅱ、Ⅲ、avF、V4-V6導(dǎo)聯(lián)ST段壓低。心臟彩超未見異常。診斷特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、心律失常、竇性心動過緩，嗜酸性粒細(xì)胞性腸炎，予以頭孢米諾抗感染、蘭索拉唑保護(hù)胃黏膜、小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉2mg/kg靜脈滴注1周，發(fā)熱、嘔吐及腹痛緩解，頸部腫大淋巴結(jié)縮小，皮疹消退，血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞降至正常，潑尼松逐漸緩慢減量至15mg/d維持用藥。2013年9月患兒血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞再次升高，伴有腹痛、腹瀉及指端疼痛，血常規(guī)示W(wǎng)BC12.40×109/L，EO#1.80×109/L，HGB129g/L，PLT336×109/L，復(fù)查24小時動態(tài)心電圖示：竇性心律，部分時間Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4-V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置。心臟彩超未見異常。腹部彩超未見腸壁水腫；膀胱壁局限性增厚。治療上予以磷酸肌酸鈉營養(yǎng)心肌、潑尼松口服劑量加至25mg/d，腹瀉恢復(fù)，腹痛好轉(zhuǎn)，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值恢復(fù)正常，監(jiān)測血壓最高139/80mmHg，考慮與長期口服激素相關(guān)，同時口服卡托普利降血壓治療，潑尼松調(diào)整為15mg/d維持治療，血壓恢復(fù)正常后?？ㄍ衅绽?。2014年3月在口服潑尼松10mg/d的基礎(chǔ)上聯(lián)合肌注干擾素2個月，初始劑量為每周1次每次100萬單位，后增加至每周3次每次300萬單位，血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞控制不理想，仍有間斷腹痛、腹瀉癥狀。

2014年5月復(fù)查血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞最高8.39×10 9/L，再次復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示骨髓有核細(xì)胞增生活躍。粒細(xì)胞系：增生活躍，占77.5%，嗜酸細(xì)胞比例明顯增多，形態(tài)無明顯改變；余細(xì)胞系基本正常。骨髓活檢：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，粒紅兩系比例大致正常，巨核細(xì)胞分布減低，未見異常細(xì)胞。免疫分型：R3占30.77%，為嗜酸性粒細(xì)胞，比例明顯增高，可見0.89%的正常B祖細(xì)胞，髓系幼稚細(xì)胞比例不高。FIP1L1/PDGFRα融合基因陰性。FISH檢查：未檢測到PDGFRβ基因異常。骨髓染色體分型：46，XY，inv(9)(p11q12)。腹部檢查方面，腹部CT提示膽囊炎不除外；膀胱壁不均勻增厚；盆腔少量積液；十二指腸水平段、中上腹部小腸改變，以左側(cè)腹為著，炎性不除外；腹主動脈旁多發(fā)淋巴結(jié)。無痛胃鏡檢查示胃竇幽門前區(qū)可見多處片狀充血，送檢病理粘膜慢性炎癥、水腫、胃小凹增生、并見腸上皮化生?？紤]特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥復(fù)發(fā)，嗜酸性粒細(xì)胞性腸炎。鑒于患兒長期應(yīng)用激素，生長發(fā)育較同齡人落后，將激素口服量減為10mg/d，同時予以抗感染及保護(hù)胃粘膜對癥治療，腹痛好轉(zhuǎn)，血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞逐漸下降，出院時血常規(guī)示W(wǎng)BC12.48×109/L，EO#3.90×109/L，HGB122g/L，PLT351×109/L，出院后激素逐漸上調(diào)為15mg/d，但血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞控制不佳，治療上予以激素聯(lián)合長春新堿(VP)方案治療，潑尼松35mg/d分次口服，并同時予以長春新堿 1.75mg/周/靜脈滴注，血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞絕對值降至正常，出院時血常規(guī)WBC12.84×109/L，EO#0.01×109/L，HGB141g/L，PLT438×109/L，潑尼松35mg/d分次口服2周后減為20mg/d分次口服，后逐漸減量至最小維持劑量5mg/d口服，長春新堿1次/周，靜點4周，后改為每月靜點1次，連用2個月，期間激素減量過程中嗜酸性粒細(xì)胞又再次升高，停用VP方案，改為伊馬替尼口服治療3個月，效果不佳而停用，建議干細(xì)胞移植治療。

2討論與文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(HES)最早在1968年由Hardy和Anderson提出，是一種罕見的伴或不伴多組織器官損害的高嗜酸性粒細(xì)胞血癥。既往診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)嗜酸性粒細(xì)胞絕對數(shù)高于1.5×109/L持續(xù)6個月以上；(2)無寄生蟲感染、過敏、血管炎及腫瘤等引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的常見原因；(3)有多系統(tǒng)、多臟器受累的證據(jù)。隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步及患者治療所需，在2010年血液病研討會的工作總結(jié)報告中對HES的診斷做了進(jìn)一步的修改，其中的不同在于以下幾點[1]：①對于明確存在嗜酸性粒細(xì)胞組織及器官侵潤造成器官功能障礙的，其外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)值無需絕對高于1.5×109/L。②HES診斷須包括外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，但不必持續(xù)6個月，事實上，對于那些存在器官損害傾向的病人需及早予以治療，防止不可逆的器官損害。③在新的標(biāo)準(zhǔn)中，HES的患者可不存在相關(guān)組織及器官損傷，表現(xiàn)為無癥狀性外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，但這類患者的預(yù)后是否會出現(xiàn)器官損傷是不確定的，需積極隨訪。病因?qū)W上，目前已明確的發(fā)病機(jī)制主要為兩方面，其一是由于淋巴細(xì)胞過度表達(dá)細(xì)胞因子導(dǎo)致反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多(L-HES)，其伴有CD3-、CD4+T細(xì)胞亞群的異常增殖[2]，致使細(xì)胞因子如IL-5、IL-4、IL-3過度分泌，從而導(dǎo)致反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多，該類患者占30%-40%，常見于女性，一般病程較短，具有良好預(yù)后；其二是由于骨髓異常克隆增殖所致的嗜酸性粒細(xì)胞增多(M-HES)[3]，該類患者占10%-20%，其造血干祖細(xì)胞基因表達(dá)異常(如染色體異常、基因片段融合、基因重排等)，最常見的基因表達(dá)異常為FIP1L1-PDGFRα的融合基因和PDGFRβ基因重排[4]，導(dǎo)致生長因子相關(guān)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)性活化，該酶增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的能力，而內(nèi)皮細(xì)胞可釋放出多種酶(如緩激肽酶、溶酶體酶、組織胺等)及其他有毒物質(zhì)，引起血管擴(kuò)張、水腫及組織損害[5]，導(dǎo)致該病發(fā)生。該類部分患者與急慢性髓系白血病往往難以鑒別，2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)修訂的淋巴和造血組織腫瘤分類中新增了“嗜酸性粒細(xì)胞增多伴PDGFRα，PDGFRβ或FGFRl異常的髓系或淋系腫瘤”這一組疾病類型[6]。盡管如此，仍有超過50%的患者病因不明，定義為特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(I-HES)。

本文報道的患兒起病隱匿，病程長達(dá)數(shù)年，外周血嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高，并先后出現(xiàn)皮膚、胃腸道、心血管等不同臟器損害癥狀，結(jié)合寄生蟲檢測、自身抗體測定、ESR、CRP等檢查結(jié)果，可排除寄生蟲感染、過敏等繼發(fā)因素，HES診斷明確，分型上，該患兒多次骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查嗜酸性粒細(xì)胞比例異常增高，未見原始及幼稚細(xì)胞，骨髓活檢未見纖維化及造血功能受限，亦未檢測出FIP1L1-PDGFRα/PDGFRβ等基因異常，克隆性因素基本排除，同時流式細(xì)胞學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常增殖的CD3-、CD4+T細(xì)胞，無淋巴細(xì)胞過度表達(dá)證據(jù)，綜上，考慮該患者為特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。

除了顯著而持續(xù)性血或骨髓嗜酸性粒細(xì)胞增高外，早期HES患者可出現(xiàn)非特異性癥狀，如發(fā)熱、消瘦、疼痛、多汗等全身不適，隨著疾病病程進(jìn)展，HES可累及皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)，造成不同程度的臟器損害。其中皮膚癥狀較常見，可表現(xiàn)為瘙癢，丘疹、斑疹甚至是蕁麻疹等，累及呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為咳嗽、咳痰及呼吸困難，肺泡侵潤和小結(jié)節(jié)的肺侵潤均可以出現(xiàn)，心血管系統(tǒng)上，可出現(xiàn)各類心瓣膜病、心內(nèi)膜纖維化及血栓并發(fā)癥，累及消化系統(tǒng)可出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腹脹等，神經(jīng)系統(tǒng)受累往往表現(xiàn)為精神改變，如淡漠、煩躁等，早在1994年，Weller和Bubley等[7]在一個105位HES患者的回顧分析中報告心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)最易受累，分別占58%和54%。而近年Ogbogu等[8]報告HES患者心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)受累僅占20%，而主要受累器官為皮膚和肺部，分別占58%和49%。本例患兒病程長，在不同的時間段臨床癥狀也有所不同，病初主要為皮疹及神經(jīng)痛，其后逐漸以腹痛、腹瀉消化道癥狀為著，從中我們可以看出，HES的患者無特異性臨床癥狀，受累器官多樣，且同一例患者隨著時間變化臨床表現(xiàn)也會有所改變，因此，提示我們以后對HES病人的隨訪及臟器評估應(yīng)全面而規(guī)范。

糖皮質(zhì)激素是HES使用最早也是最廣泛的治療藥物，至今依然是一線用藥，最近的一項多中心回顧性研究報道中,81%(188例中有163例)的患者以糖皮質(zhì)激素作為初始治療[8]。對于伴有癥狀的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，一線用藥為口服激素，根據(jù)癥狀的輕重潑尼松起始劑量為0.5-1mg/kg·d，逐漸調(diào)整至可維持嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及控制臨床癥狀的最低劑量水平，若激素維持量較高，或出現(xiàn)不可逆臟器損害，可聯(lián)合用藥，常見的聯(lián)合用藥為激素、細(xì)胞毒性藥物(羥基脲等)、免疫抑制劑、IFN-α、細(xì)胞靶向藥物(美泊利單抗等)，激素?zé)o效的患者如骨髓異常增殖者，若其存在FIP1L1-PDGFRα等基因異常，可應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼，而上訴藥物治療均無效者，可考慮骨髓造血干細(xì)胞移植[9]。無癥狀的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，無需特殊治療，定期隨訪監(jiān)測外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對值，同時注意相關(guān)臟器功能檢測，若提示潛在臟器損傷風(fēng)險，應(yīng)盡早開始治療，預(yù)防不可逆損傷。

參考文獻(xiàn)：

[1]SimonHU，RothenbergME，BochnerBS，etal.Refiningthedefinitionofhypereosinophilicsyndrome[J].JAllergyClinImmunol，2010，126(1)：45.

[2]SimonHU，PlotzSG，DummerR，etal.AbnormalclonesofTcellsproducinginterleukin-5inidiopathiceosinophilia[J].NEnglJMed，1999，341(15):1112.

[3]SheikhJ，WellerPF.Advancesindiagnosisandtreatmentofeosinophilia[J].CurrOpinHematol，2009，16:3.

[4]CoolsJ，DeAngeloDJ，GotlibJ，etal.AtyrosinekinasecreatedbyfusionofthePDGFRAandFIP1L1genesasatherapeutictargetofimatinibinidiopathichypereosinophilicsyndrome[J].NEnglJMed，2003，348(21)：1201.

[5]CelloJP.Eosinophilicgastroenteritis-acomplexdiseaseentity[J]．AmJMed，1997,67(6)：1097.

[6]SwerdlowSH，CampoE，HarrisNL，etal．WorldHealthOrganizationClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues[J]．Lyon，F(xiàn)rance：IARCPress，2008．

[7]WellerPF，BubleyGJ.Theidiopathichypereosinophilicsyndrome[J].Blood，1994，83(10)：2759.

[8]OgboguPU，BochnerBS，ButterfieldJH，etal.Hypereosinophilicsyndrome：amulticenter，retrospectiveanalysisofclinicalcharacteristicsandresponsetotherapy[J].JAllergyClinImmunol，2009：124(6)：1319.

[9]ElieCogan，F(xiàn)lorenceRoufosse，etal.Clinicalmanagementofthehypereosinophilicsyndromes[J].ExpertRevHematol，2012：5(3)：275.

*通訊作者

文章編號：1007-4287(2016)06-1026-03

(收稿日期：2015-08-27)