腸道微生物與糖尿病關(guān)系的研究進展※

劉 靜綜述，朱德銳審校

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院 西寧 810016)

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腸道微生物與糖尿病關(guān)系的研究進展※

劉 靜綜述，朱德銳審校

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院 西寧 810016)

深入研究人類共生微生物與糖尿病(Diabetes mellitus，DM)的關(guān)系，將為糖尿病的預(yù)防和治療提供新的手段。越來越多的研究表明，腸道微生物在人類的健康和疾病中有極其重要的作用，它主要參與了疾病的發(fā)生發(fā)展過程。腸道微生物結(jié)構(gòu)功能紊亂，會引發(fā)一系列的相關(guān)疾病，主要表現(xiàn)在代謝性疾病及免疫系統(tǒng)疾病方面。目前腸道微生物已被認為是治療代謝性疾病的關(guān)鍵。本文就腸道微生物與糖尿病的相互關(guān)系作相關(guān)綜述。

人類微生物工程估計微生物的數(shù)量至少超過100萬億，具有代表性的也至少有5000種[1]。人體內(nèi)的微生物是復(fù)雜多樣的，特別是腸道微生物，只有三分之一共有，其余均因人而異。腸道菌群對健康的重要性越來越受到生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重視，它是我們健康生活的重要組成部分。近年來，國內(nèi)外對腸道菌群研究的熱度日益上升，科學(xué)研究人員注意到腸道菌群不僅和人體的消化過程有關(guān)系，還與人體的健康存在著很多直接或間接的聯(lián)系，人們希望通過調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡來緩解或治愈相關(guān)疾病。但是我們對腸道菌群本身的了解仍然不夠充分，例如腸道菌群的種類，每種類型的數(shù)量，不同類型細菌之間的關(guān)系，噬菌體與菌群的關(guān)系等。腸道菌群作為一種獨特的生態(tài)系統(tǒng)，其種群結(jié)構(gòu)復(fù)雜并且是一個共生的生態(tài)群體。

糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素共同引起的一組以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。胰島素缺乏和胰島素作用障礙單獨或同時引起糖類、脂肪、蛋白質(zhì)、水和電解質(zhì)等的代謝紊亂，臨床以慢性高血糖為主要特征，其急性并發(fā)癥有糖尿病酮癥酸中毒(diabetes mellitus ketoacidosis)、高滲性高血糖(hyperosmolar hyperglycemic state，HHS)和乳酸性酸中毒(lactic acidosis，LA)。目前糖尿病的患病率以驚人的速度不斷上升，已經(jīng)不能完全靠遺傳學(xué)來解釋了，環(huán)境因素成為研究者關(guān)注的又一方向。

1 腸道微生物系統(tǒng)

1.1 腸道微生物的群落結(jié)構(gòu)

人體是個龐大的動態(tài)微生物群落的天然寄居場所，人體的皮膚、口腔、消化道、呼吸道和生殖道等部位都寄生著大量的微生物。這些微生物與人體互惠互利，形成共生復(fù)合體。其中，腸道微生物組是一個多樣化的、密集的微生物群落，包含了100萬億個細胞和5百萬個基因，遠遠超過了人類自身的細胞和基因數(shù)。其與宿主的相關(guān)性及對宿主生理和病理狀態(tài)的影響已經(jīng)得到了很好的闡釋。通過第二代基因測序發(fā)現(xiàn)，胃腸道構(gòu)成人體最大的表面積，存在有500～1000種不同種類的細菌[2]。腸道菌群在人體胃腸道的分布大致為上消化道102～104個/mL； 回腸106～1012個/mL； 遠端結(jié)腸數(shù)量最多為1010～1012個/mL[3]，但在這些種群中不同種類的低系統(tǒng)性發(fā)育的微生物卻有豐富的多樣性。更有趣的是，對于不同的個體，其微生物種類極不相同，并且每個個體都有獨特的群落結(jié)構(gòu)[4]。成年人中，即使是含量很少的厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)在腸道中也能分離出成千上萬種?？傮w上，腸道微生物在門上有6個類群，厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、放線菌門(Actinobacteria)、變形菌門(Proteobacteria)、梭菌門(Fusobacteria)及疣微菌門(Verrucomicrobia)。此外，還有一些微小的真菌、古細菌、原生動物和病毒[5-6]。腸道微生物組是一個動態(tài)變化的體系，與飲食、藥物的攝入等環(huán)境因素及年齡宿主基因型等多種人體自身因素相關(guān)[7]。腸道菌群中各類細菌在腸腔的分布是有規(guī)律和層次的，有利于保護機體免受有害菌群或外來致病菌的侵襲。深層與中層的細菌合稱為原藉菌，也稱為固有菌或常居菌，其位于深層緊貼腸黏膜表面，包括雙歧桿菌(Bifidobacterium)、厭氧乳桿菌(Bacteriumlacticum)等；中層有消化鏈球菌(Peptostreptococcus)、韋榮球菌(Veillonella)、優(yōu)桿菌(Eubacterium)、擬桿菌(Bacteroides)等；淺層有大腸埃希菌(Escherichiacoli)、腸球菌(Enterococcus)等[8]。深層與中層占據(jù)了腸道菌群所有細菌數(shù)量的99%以上，是腸道菌群的主體。

1.2 腸道微生物的作用

腸道微生物是人體代謝的重要參與者，為人類代謝過程提供底物、酶和能量；同時代謝產(chǎn)生的脂肪酸等促進人體上皮細胞生長與分化，并參與了維生素的合成和各種離子的吸收[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物基因組中富含參與碳水化合物、氨基酸、維生素等營養(yǎng)物質(zhì)代謝的基因，其中大部分都是人體自身所不具備的[10]。此外，還發(fā)現(xiàn)，腸道微生物的多樣性會影響對食物的欲望及食物種類的選擇。腸道微生物通過分解膽汁酸和甘氨酸的結(jié)合體改變膽汁酸在人體內(nèi)的肝腸循環(huán)過程，從而調(diào)節(jié)脂肪和葡萄糖代謝[11]。另外，免疫系統(tǒng)的發(fā)育與完善也離不開腸道微生物系統(tǒng)的多樣性。一些科學(xué)家將腸道微生物稱為“第二大腦”，其與精神分裂、自閉癥、帕金森及阿爾茨海默癥等多種神經(jīng)類疾病有關(guān)[12]。研究采用宏轉(zhuǎn)錄組技術(shù)對宿主的腸道微生物進行功能探索，結(jié)果表明Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Bacteroidacea、Prevotellace及Rickenellacea等科屬的細菌是腸道功能活性微生物的主要成員，這些微生物的功能主要包括碳水化合物代謝、能量轉(zhuǎn)換及細胞組分的合成[13]。Pluznick等發(fā)現(xiàn)，腸道微生物菌群產(chǎn)生的丙酸鹽通過調(diào)控短鏈脂肪酸受體Olfr78和Gpr41，在調(diào)節(jié)血壓方面發(fā)揮作用[14]。

2 腸道菌群與糖尿病的關(guān)系

2.1 總體概述

糖尿病發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升和年輕化的趨勢，我國糖尿病患者的總數(shù)位居世界第1位，成人糖尿病發(fā)病率已上升至11.6%。目前研究認為，腸道菌群與糖尿病存在密切關(guān)系，它主要通過調(diào)節(jié)血糖及血脂代謝、參與機體的能量代謝、促進脂肪儲存，使機體營養(yǎng)過剩，引起肥胖及胰島素抵抗。長期高糖高脂飲食可改變腸道微生物組成，使得血中內(nèi)毒素升高，內(nèi)毒素是炎癥引起的代謝綜合征和糖尿病的啟動因素[15]，誘發(fā)慢性低水平炎癥，最終導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗[16]?，F(xiàn)有的研究表明，促進糖尿病發(fā)生作用的細菌包括糞擬桿菌(Bacteroidescaccae)、變異梭狀芽胞桿菌(Clostridiumdifficile)、大腸埃希菌(Escherichiacoli)、脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)、加氏乳桿菌(lactobacillusgasseri)、變形鏈球菌(Streptococcusmutans)和副流感嗜血桿菌(Haemophilusparainfluenzae)。而有抗糖尿病作用的細菌有梭狀芽胞桿菌(Clostridiumdifficile)、直腸真桿菌(Eubacteriumrectale)、羅斯氏菌(Rothia)、疣微菌科(Verrucomicrobiaceae)和普氏糞桿菌(Faecalibacteriumprausnitzii)等[17]。腸道微生物是影響代謝性疾病的關(guān)鍵因素，改變腸道微生物的群落結(jié)構(gòu)，會引起代謝功能紊亂，其中最重要的及研究最多的是糖尿病。

2.2 腸道微生物與Ⅰ型糖尿病發(fā)展的相關(guān)概述

2.2.1 腸道微生物與Ⅰ型糖尿病的關(guān)系

Ⅰ型糖尿病(T1DM)是一種慢性免疫介導(dǎo)性疾病，其特點是選擇性的胰島B細胞缺損。早前認為遺傳是該病發(fā)生的關(guān)鍵因素，而現(xiàn)在認為該病不單單和遺傳有關(guān)，還與外界環(huán)境影響有關(guān)。除此之外，Ⅰ型糖尿病還與孩童期病毒感染，以及給予牛奶制品喂養(yǎng)的年齡、斷奶年齡、谷物喂養(yǎng)的年齡等相關(guān)。有研究表明，腸道菌群在Ⅰ型糖尿病中，既可誘導(dǎo)免疫攻擊，又可誘導(dǎo)免疫耐受[18]。據(jù)報道，小于5歲的兒童患此型糖尿病的幾率已經(jīng)增加了5倍以上，這種發(fā)病率的迅速增長不可能完全由基因改變，因為基因變化通常需要數(shù)百年才能影響疾病的發(fā)生率[19]。外界環(huán)境的變化使腸道微生物與免疫系統(tǒng)間的關(guān)系隨之發(fā)生變化，一些微生物的生長及其他一些的丟失會使腸道菌群失調(diào)，進而引起一系列的免疫系統(tǒng)相關(guān)性疾病，如糖尿病。有研究發(fā)現(xiàn)，生活習慣的不同及環(huán)境中的懸浮顆粒誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)[20-21]均會引起腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)的改變。因此，環(huán)境和生活方式的變化也能使Ⅰ型糖尿病的發(fā)病率增加。腸道菌群紊亂還可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過度活躍，進而引發(fā)自身免疫性疾病，Wen等發(fā)現(xiàn)缺乏天然免疫受體MyD88的無菌NOD(非肥胖型糖尿病)小鼠能發(fā)展成Ⅰ型糖尿病，植入正常菌群后癥狀有所減輕，表明微生物可能通過天然免疫參與Ⅰ型糖尿病的發(fā)病過程[22-23]。有研究表明，有遺傳易感性的人，腸道微生物的改變，是Ⅰ型糖尿病發(fā)生的危險因素。和正常人相比，患者體內(nèi)的腸道微生物是不同的，并且患Ⅰ型糖尿病者腸道微生物的種類減少并且不穩(wěn)定[24-25]。腸道微生物的結(jié)構(gòu)被認為是影響Ⅰ型糖尿病發(fā)展的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn)，引起該型糖尿病的細菌主要是Firmicutes及Bacteroidetes，它們的增加與減少是Ⅰ型糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵[26]。越來越多來自人和動物的研究結(jié)果支持腸道菌群的改變先于Ⅰ型糖尿病的發(fā)生，腸道菌群在Ⅰ型糖尿病發(fā)生之前即表現(xiàn)出豐度、穩(wěn)定性下降，并且與Ⅰ型糖尿病高風險的無癥狀機體自身抗體水平的發(fā)展一直相關(guān)，直到這些個體出現(xiàn)臨床癥狀[27]。Markle等發(fā)現(xiàn)，早期接觸腸道微生物能影響NOD小鼠的性激素水平并能改變Ⅰ型糖尿病的進程，甚至將NOD小鼠的糞便移植到未成熟的雌鼠腸道后，Ⅰ型糖尿病的發(fā)生率下降[28]?？v觀近些年來關(guān)于Ⅰ型糖尿病與腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)自厚壁菌門(Firmicutes)、粘蛋白降解細菌(Akkermansia) 等下降，擬桿菌門(Bacteroidetes)等上升，F(xiàn)irmicutes/Bacteroidetes比值下降都會引起糖尿病的發(fā)生[29]。據(jù)報道，F(xiàn)irmicutes/Bacteroidetes的比值增加可顯著抑制糞腸球菌的生長，增加乳酸菌和雙歧桿菌的生長[30]。有研究表明，經(jīng)常攝入富含碳水化合物、蛋白質(zhì)的食物以及水果蔬菜等可以使人體內(nèi)含有更高豐度的Firmicutes和Bacteroidetes的微生物[31]。若腸道微生物被認為是Ⅰ型糖尿病發(fā)生的危險因素，我們可以增加微生物誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)預(yù)防該病的發(fā)生。

2.2.2 腸道菌群與Ⅱ型糖尿病的關(guān)系

在對Ⅱ型糖尿病的病理生理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，其主要是由遺傳、表觀遺傳及環(huán)境和生活方式因素等多因子障礙所導(dǎo)致的動態(tài)病理生理表現(xiàn)[8]。經(jīng)研究，腸道菌群引起Ⅱ型糖尿病的機制有多種，主要有短鏈脂肪酸學(xué)說、膽汁酸學(xué)說、內(nèi)毒素學(xué)說、生長因子學(xué)說等[32]。2012年，華大基因研究院完成了腸道微生物與Ⅱ型糖尿病的宏基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)中國人群中Ⅱ型糖尿病患者均伴有中等程度的腸道微生態(tài)紊亂現(xiàn)象發(fā)生，且表現(xiàn)出產(chǎn)自丁酸細菌種類的缺乏，機會性致病菌增多[10]。腸道中是否有特定的微生物反應(yīng)疾病的發(fā)病機理及疾病標志物，這是目前討論的熱點?，F(xiàn)在，對于糖尿病的研究已從遺傳學(xué)轉(zhuǎn)換到一個新的方面即環(huán)境因素的影響，特別是世界性的流行病肥胖是引起胰島素抵抗及Ⅱ型糖尿病的主要原因。對于健康人來說，結(jié)腸處的短鏈脂肪酸提供菌群生長所需的能量，還能降低腸道內(nèi)的pH，提供酸性環(huán)境，使益生菌得到生長。短鏈脂肪酸還可促進小腸糖異生，抑制禁食誘導(dǎo)的脂肪因子，增加LPL活性等[33-34]。然而最近的兩個研究均認為，患有Ⅱ型糖尿病的患者中產(chǎn)自丁酸鹽的細菌可以減少短鏈脂肪酸的產(chǎn)生[35]。另外研究發(fā)現(xiàn)，在患有Ⅱ型糖尿病的患者中，富含纖維的食物可以提高胰島素的敏感性[16]。研究糖尿病的特殊物種和腸道特點，對疾病的診斷治療是有幫助的。例如腸道內(nèi)低濃度的柔嫩梭菌屬(Faecalibacterium)、羅氏弧菌屬(Vibrio)及擬桿菌屬(Bacteroides)和代謝性疾病，如糖尿病及肥胖密切相關(guān)[36]。眾所周知，Ⅱ型糖尿病患者可以影響腸道微生物的組成及功能，但很少有報道說，治療糖尿病的藥物也會影響腸道微生物的菌群結(jié)構(gòu)。然而，最近發(fā)表在《Nature》上的一篇文章認為，二甲雙胍可引起腸道微生物結(jié)構(gòu)功能紊亂。Ⅱ型糖尿病人腸道內(nèi)Firmicutes比例下降，而Bacteroidetes的比例上升；Bacteroidetes與Firmicutes的比例與血糖濃度呈正相關(guān)。β變形桿菌在糖尿病患者中出現(xiàn)大量富集現(xiàn)象，并且此類細菌的含量也與血糖濃度呈正相關(guān)[35]。研究表明，Ⅱ型糖尿病患者腸道內(nèi)Bifidobacterium數(shù)目顯著低于健康人，而糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)數(shù)目高于健康人。2013年Zhang等一項研究結(jié)果顯示，新診斷Ⅱ型糖尿病患者體內(nèi)Clostridiumdifficile的豐度比正常糖耐量者和糖尿病前期患者高，且Ⅱ型糖尿病組的Bacteroidetes的相對豐度低于正常和糖尿病前期組，但Dorea、Prevotella、Collinsella 的相對豐度更高[37]。臨床上也可觀察到Ⅱ型糖尿病患者的胰島存在典型的炎癥過程表現(xiàn)[38]，特別是細菌外膜的組成成分脂多糖(LPS)可刺激機體大量產(chǎn)生細胞因子，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，繼而產(chǎn)生胰島素抵抗(使用IL-1受體拮抗劑后能改善Ⅱ型糖尿病患者的胰島素分泌功能)[39]。另外，有中醫(yī)認為，Ⅱ型糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”的范圍，表現(xiàn)為血糖、蛋白質(zhì)、脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)的代謝失常，認為屬于“氣血津液”病癥。由于人體的臟腑氣化功能虛損，導(dǎo)致水谷津液代謝失常而發(fā)病，是否可通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡而發(fā)揮治療效用，有待于更進一步的研究[40]。還發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型糖尿病和人體營養(yǎng)代謝密切相關(guān)，腸道菌群的模式對人體營養(yǎng)代謝具有重要影響，對其深入研究有可能成為未來Ⅱ型糖尿病個性化治療的一個重要指標或防治的新靶點。

3 調(diào)節(jié)腸道微生物治療糖尿病

調(diào)節(jié)腸道微生物可能是治療代謝性疾病的有效途徑。目前，治療措施主要集中在抗生素、益生菌、益生元上。廣譜抗生素可降低血液中脂多糖(LPS)含量，抑制炎癥引起胰島素抵抗。另外，通過腸道菌群調(diào)節(jié)激素分泌也是一種思路，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素(GIP)釋放增多及通過改變腸道菌群的組成能夠引起GLP-2表達增加，有利于維持腸道黏膜的穩(wěn)定性，從而改善糖尿病患者的腸道屏障功能[41]。腸道菌群移植也可能成為防治糖尿病措施之一，盡管存在一定的風險性，但仍需我們?nèi)L試[42]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，許多益氣健脾中藥單體及復(fù)方制劑可調(diào)節(jié)腸道菌群，增加益生菌的比例。如人參、黃芪、甘草等，具有降糖、改善糖尿病并發(fā)癥的作用。因此，我們可以從脾胃論治糖尿病的現(xiàn)代研究機制闡釋，為中藥治療糖尿病提供有效性依據(jù)，對新藥的研制開發(fā)大有裨益[43-44]。大量研究證實，調(diào)節(jié)腸道菌群、補充益生菌可以抑制病原微生物對胃腸道粘膜的黏附，維護腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的平衡并完善胃腸道粘膜的完整性和屏障性，調(diào)節(jié)血糖水平并提高胰島素的敏感性。因此認為腸道菌群具有調(diào)控作用，可能通過調(diào)節(jié)糖類代謝，改善胰島素抵抗，防治Ⅱ型糖尿病[45]。通過檢測血液、尿液等體液樣本中代謝成分的動態(tài)變化，可以解析人體的生理及病理狀態(tài)，識別相關(guān)的生物標志物，研究發(fā)現(xiàn)，N-methylnicotinamide和N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide被認為可能是Ⅱ型糖尿病特有的標志物，因此如何篩選出具有代表性的生物標識，有效地監(jiān)控機體的健康狀態(tài)，準確地預(yù)測糖尿病的發(fā)生，更好地實現(xiàn)糖尿病的早期預(yù)防及干預(yù)，成為了目前Ⅱ型糖尿病研究的新方向[46]。研究表明，糖尿病與腸道微生物之間的關(guān)系主要是細菌豐度的變化，主要是低豐度的Bacteroidetes及高豐度的Firmicutes[47]。因此改變腸道微生物中Bacteroidetes與Firmicutes的豐度，也是治療糖尿病的關(guān)鍵。另外，還發(fā)現(xiàn)，運動也可改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)，增加運動量會提高腸道菌群的多樣性。因此，對于糖尿病患者還可以通過運動改善自身狀況[48]。

4 展望

近年來，關(guān)于腸道微生物和宿主之間相互作用的研究以指數(shù)的方式增長。腸道微生物群在維護腸道內(nèi)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，防止微生物感染和促進免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能中起著舉足輕重的作用。改變腸道微生物的組成和結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致正常微生物群和宿主之間的相互作用改變，會對機體產(chǎn)生明顯影響。對于腸道微生物的研究，目前主要有常規(guī)的微生物學(xué)方法和宏基因組這兩種研究方法[49]。前者應(yīng)用較少，目前，主要是用高通量測序的方法，它可以對整個腸道環(huán)境中所有微生物的DNA進行測序，通過測序結(jié)果對腸道菌群的群落結(jié)構(gòu)進行分析[50]，同時它也是發(fā)現(xiàn)機體代謝參數(shù)和菌群多樣性兩者間關(guān)聯(lián)的主要方法。未來的研究方向應(yīng)該是明確是否可以將腸道微生物作為預(yù)防和治療糖尿病的基礎(chǔ)；針對不同特征的人群進行比較研究，研究特征人群間的差異，尋找與人體健康和疾病相關(guān)的生物標識物，更好地了解腸道菌群與疾病之間的關(guān)系。進一步深入了解腸道微生物的組成和功能，能為監(jiān)測、預(yù)防和治療糖尿病提供新的思路。

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※：國家自然科學(xué)基金(No.31560039)；青海省科技計劃項目(No.2013Z725；No.2015ZJ929Q)資助 劉靜(1993～)，女，漢族，河南籍，青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院2015級科學(xué)班研究生

10.13452/j.cnki.jqmc.2016.03.012

2016-04-05