藥物治療慢性粒細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展

劉素曉，王幼平，崔琳

(河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 中心實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450000)

藥物治療慢性粒細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展

劉素曉，王幼平Δ，崔琳

(河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 中心實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450000)

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)是一種以粒系細(xì)胞增生為主要特征的多能干細(xì)胞疾病。Ph染色體出現(xiàn)在95%的CML患者中，該染色體上表達(dá)的BCR-ABL融合蛋白具有持續(xù)的酪氨酸激酶活性，它在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中不斷磷酸化和活化下游底物，使細(xì)胞不斷增殖和遷移，導(dǎo)致CML的發(fā)生。近年，人們一直在嘗試各種方法治療CML，包括開(kāi)發(fā)化學(xué)藥物，中藥提取物，以及針對(duì)BCR-ABL酪氨酸激酶設(shè)計(jì)合成的抑制劑等。經(jīng)臨床驗(yàn)證，這些藥物已經(jīng)取得顯著的療效。本文即為治療慢性粒細(xì)胞白血病的藥物的研究進(jìn)展作一綜述。

慢性粒細(xì)胞白血??；BCR-ABL酪氨酸激酶；抑制劑

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)，簡(jiǎn)稱慢粒，是一種起源于骨髓造血干細(xì)胞、以粒系細(xì)胞增殖為主的血液系統(tǒng)疾病，約占成人白血病的15%～20%，近來(lái)有逐年上升的趨勢(shì)。CML往往起病緩慢，按照疾病的發(fā)展進(jìn)程，可分為慢性期、加速期和急變期。CML患者的骨髓、血液以及脾臟內(nèi)充滿大量不成熟的粒細(xì)胞，導(dǎo)致骨髓硬化、出血、脾臟腫大等病理變化。

研究發(fā)現(xiàn)，95%的慢粒患者中出現(xiàn)了Ph染色體，在這個(gè)染色體形成的過(guò)程中，患者9號(hào)染色體上的abl(Abelsonleukemiavirus)基因與22號(hào)染色體上的bcr(breakpointclusterregion)基因發(fā)生易位，相互融合形成一個(gè)新的基因bcr-abl，由這個(gè)融合基因表達(dá)的融合蛋白BCR-ABL具有持續(xù)的酪氨酸激酶活性，它通過(guò)不斷磷酸化及活化下游底物，打開(kāi)一系列信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制凋亡，導(dǎo)致CML不可控的發(fā)展[1-2]。近年來(lái)，研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)與臨床實(shí)踐不斷開(kāi)發(fā)出新的藥物以治療CML，現(xiàn)將中藥和西藥的治療方法做如下綜述。

1 傳統(tǒng)化療藥物

1.1 白消安 又稱馬利蘭，屬于烷化劑。能夠選擇性地抑制成熟的粒細(xì)胞而對(duì)淋巴細(xì)胞和紅細(xì)胞影響非常小，所以其對(duì)CML慢性期的療效顯著，但該藥不能延長(zhǎng)患者的慢性期或者防止其進(jìn)入急變期，一旦發(fā)生急性病變應(yīng)及時(shí)停藥。

1.2 羥基脲 羥基脲是一種DNA合成抑制劑，它可以在較短的時(shí)間內(nèi)迅速控制白細(xì)胞數(shù)量，但是維持時(shí)間比較短。它的療效和副作用均優(yōu)于馬利蘭，可以用來(lái)治療對(duì)馬利蘭耐藥的患者，而且價(jià)格低廉，是目前治療CML的首選藥物，但是該藥物并不能清除已產(chǎn)生Ph染色體的陽(yáng)性細(xì)胞。

1.3 干擾素 IFN-α采取皮下或肌肉注射，對(duì)CML早期患者的血液學(xué)緩解率較高，但對(duì)遺傳學(xué)的緩解率較低，對(duì)加速期和急變期的效果更差。研究發(fā)現(xiàn)，集落刺激因子可以增強(qiáng)IFN-α對(duì)CML的臨床療效[3]。

2 分子靶向治療藥物

近年來(lái)，針對(duì)BCR-ABL蛋白設(shè)計(jì)的分子靶向抑制劑已經(jīng)成為治療CML一種非常有意義的方法。

2.1 伊馬替尼 伊馬替尼(imatinib)是第一代特異性抑制ABL酪氨酸激酶活性的CML靶向抑制劑。伊馬替尼可以競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合ABL酪氨酸激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制酪氨酸激酶的活性，是一種特異性很強(qiáng)的酪氨酸激酶抑制劑[4]。在臨床應(yīng)用中，人們發(fā)現(xiàn)由于BCR-ABL蛋白發(fā)生位點(diǎn)的突變，而這些突變使得激酶形成一些非活化構(gòu)象，使患者對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥性[5]。因此，人們開(kāi)始開(kāi)發(fā)新的抑制劑來(lái)改善伊馬替尼出現(xiàn)的耐藥性。

2.2 尼洛替尼 尼洛替尼(nilotinib)是一種強(qiáng)效精準(zhǔn)的第二代酪氨酸激酶抑制劑。尼洛替尼在伊馬替尼結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上加入了一個(gè)電負(fù)性很高的三氟甲基，使得它對(duì)酪氨酸激酶的親和性大大的高于后者[6]，且其對(duì)Src家族的其他激酶作用非常小[7]。尼洛替尼能夠緩解大部分伊馬替尼的耐藥性，并且不會(huì)出現(xiàn)伊馬替尼治療時(shí)常見(jiàn)的不良反應(yīng)(如液體潴留、體表水腫、體質(zhì)量增加等)，但是對(duì)體內(nèi)BCR-ABL蛋白產(chǎn)生T315I突變的患者仍然耐受。

2.3 達(dá)沙替尼 達(dá)沙替尼(dasatinib)是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)BCR-ABL激酶和Src家族激酶均有較強(qiáng)的抑制作用。研究表明，達(dá)沙替尼對(duì)除T315I突變外的ABL激酶及其他多種位點(diǎn)的突變均有較好的療效[8]。最近研究表明，達(dá)沙替尼可能是通過(guò)下調(diào)Akt/mTOR的活性而促進(jìn)對(duì)伊馬替尼耐受的細(xì)胞的凋亡[9]。FDA批準(zhǔn)達(dá)沙替尼用于治療2種新的適應(yīng)癥：對(duì)伊馬替尼等一線藥物治療不敏感的各期CML，以及對(duì)其他療法無(wú)效或者不能耐受的Ph染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。

2.4 達(dá)魯舍替 達(dá)魯舍替(danusertib)最初是作為Aurora激酶A和B的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑開(kāi)發(fā)[10]，它不僅可以抑制野生型BCR-ABL酪氨酸激酶的活性，并且能夠抑制T315I突變體的活性(IC50為0.12 μmol/L)[11]。研究數(shù)據(jù)顯示，達(dá)魯舍替是通過(guò)靶向BCR-ABL下游的MAPK途徑引起c-MyC癌基因活性的損傷，從而阻止細(xì)胞的癌變[12]。在針對(duì)白血病細(xì)胞的治療過(guò)程中，達(dá)魯舍替表現(xiàn)出和伊馬替尼相互協(xié)同的作用。

2.5 普納替尼 普納替尼(Ponatinib)既對(duì)野生型BCR-ABL的活性有效，也能抑制T315I突變體的活性[13]，且特異性強(qiáng)，于2012年12月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，但由于隨后出現(xiàn)嚴(yán)重的血栓和血管堵塞等危及生命的不良反應(yīng)，2013年10月又被FDA宣布暫停銷售。

3 中藥提取物

3.1 三氧化二砷 三氧化二砷(AS2O3)從中藥砒霜中提取，長(zhǎng)期以來(lái)一直作為抗白血病藥物。賴仲斌等[14]研究發(fā)現(xiàn)，AS2O3能夠下調(diào)BCR-ABL蛋白的表達(dá)，減弱BCR-ABL酪氨酸激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而使CML的惡性趨勢(shì)得以減緩。AS2O3在促進(jìn)CML細(xì)胞凋亡方面呈濃度依賴的趨勢(shì)[15]，并且，通過(guò)與抗氧化酶的聯(lián)合應(yīng)用，AS2O3可大大增強(qiáng)對(duì)白血病細(xì)胞誘導(dǎo)的凋亡程度[16]。

3.2 高三尖杉酯堿 高三尖杉酯堿(HHT)是從三尖杉屬植物中分離出來(lái)的具有抗腫瘤效應(yīng)的生物堿，屬于細(xì)胞周期特異性藥物。它所展現(xiàn)出的抗腫瘤活性的機(jī)制可能是通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)合成的抑制作用和對(duì)凋亡的促進(jìn)作用[17]。李玉峰等[18]通過(guò)對(duì)CML患者長(zhǎng)期維持治療的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，單用小劑量HHT對(duì)CML患者慢性期的緩解時(shí)間明顯長(zhǎng)于使用HU者。近期，有科學(xué)家已經(jīng)通過(guò)蛋白組學(xué)的方法，證明了HHT可以明顯的促進(jìn)K562細(xì)胞的凋亡[19]。

3.3 甲異靛 靛玉紅是從中藥青黛中提取的抗腫瘤有效成分，它是比較有效的抗CML的植物藥[20]。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所于1982年合成了靛玉紅的衍生物—甲異靛。Sangkil等[21]通過(guò)研究甲異靛對(duì)K562原代細(xì)胞和KCL-22M細(xì)胞(對(duì)伊馬替尼耐藥)的作用，提出甲異靛是通過(guò)下調(diào)BCR-ABL酪氨酸激酶下游信號(hào)途徑中STAT5蛋白的表達(dá)從而促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。但是此藥使用后會(huì)出現(xiàn)惡心、納差、關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng)，而出現(xiàn)上述這些反應(yīng)，可能與甲異靛在體內(nèi)導(dǎo)致一些代謝物的產(chǎn)生有關(guān)[22]。

3.4 姜黃素 姜黃素是從姜科植物姜黃等的根莖中提取的黃色色素，它是一種酸性多酚類物質(zhì)，具有消炎、抗腫瘤、抗氧化等作用。姜黃素可以通過(guò)抑制P210bcr/abl蛋白的表達(dá)而抑制白血病細(xì)胞的增殖[23]。Simona等[24]提出姜黃素可能通過(guò)對(duì)CML細(xì)胞釋放的外泌體中miR-21的清除而發(fā)揮抗CML的作用。Wu等[25]合成了姜黃素的衍生物C817化合物，且檢測(cè)了它對(duì)野生型BCR-ABL蛋白以及突變體蛋白的活性，結(jié)果證實(shí)C817可以很好的抑制這2者的活性。

4 中醫(yī)藥組方

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有“慢性粒細(xì)胞白血病”這個(gè)名字。但是根據(jù)其在發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)的各種癥狀，可將其病因歸于起居失常、寒溫不調(diào)、邪毒侵襲、氣血失和而致。因此，中醫(yī)根據(jù)各自辯證，治療方法也不盡相同。

阮瓊等[26]通過(guò)采用由黃芪、太子參、生白術(shù)、生地、麥冬、黃柏、陳皮、砂仁、黃連、丹皮、甘草等組成的健脾養(yǎng)陰泄毒法治療CML，發(fā)現(xiàn)此法可以通過(guò)增強(qiáng)患者的免疫力間接殺傷白血病細(xì)胞。龐愛(ài)明等[27]使用山豆根、半枝蓮、青黛、甘草、黃芪、豬苓等組成的慢白靈膠囊對(duì)CML患者治療前后sIL-2R以及IL-2水平的變化發(fā)現(xiàn)，慢白靈在一定程度上可以通過(guò)提高IL-2的表達(dá)從而解除CML患者的免疫抑制，發(fā)揮較好的治療效果。盛國(guó)良等[28]通過(guò)對(duì)K562/ADM增殖率的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯中(主要含有生物堿、黃酮和萜類)的黃酮成分可以逆轉(zhuǎn)K562/ADM的多藥耐藥性。秦寶寧等[29]通過(guò)檢測(cè)大黃蟄蟲(chóng)丸對(duì)K562細(xì)胞增殖和凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)大黃蟄蟲(chóng)丸可以將細(xì)胞周期阻滯在G1/G2期，從而抑制CML的進(jìn)程。王明松[30]通過(guò)對(duì)46例患者臨床研究發(fā)現(xiàn)，清毒化瘀湯聯(lián)合羥基脲治療CML患者的療效明顯優(yōu)于不使用清毒化瘀湯的患者，而且其不良反應(yīng)也有明顯的降低。陳艷鑫等[31]通過(guò)對(duì)多個(gè)臨床病例的觀察比較發(fā)現(xiàn)，使用全蝎解毒湯聯(lián)合干擾素、羥基脲治療CML的臨床有效率明顯高于單純使用西藥治療的有效率。這些結(jié)果說(shuō)明研究者已經(jīng)開(kāi)始意識(shí)到采用中西醫(yī)結(jié)合的方法可能成為治療CML的有效途徑之一。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)和科研水平的大幅提高，人們已經(jīng)研發(fā)出各種治療CML的藥物。傳統(tǒng)化療藥物見(jiàn)效快，但是由于其副作用太大，且不能阻止加速期向急變期的進(jìn)展，因此，研究者們把目光集中在靶向BCR-ABL融合蛋白設(shè)計(jì)藥物，酪氨酸激酶抑制劑針對(duì)性強(qiáng)，副作用小，被越來(lái)越多的人們所青睞，但是其昂貴的價(jià)格同時(shí)也讓很多家境一般的患者望而卻步。中藥治療通過(guò)提高患者整體機(jī)能水平來(lái)達(dá)到效果，不良反應(yīng)較少，價(jià)格便宜，能被大多數(shù)患者接受，但是由于其對(duì)靶點(diǎn)的針對(duì)性不是很強(qiáng)，導(dǎo)致它的效果并顯著。所以，近幾年研究者們?cè)噲D用中西醫(yī)結(jié)合的方式治療CML，并且已經(jīng)取得了一定成效，給接下來(lái)的藥物研究提供更多啟示。

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(編校:苗加會(huì))

Research progress of medical therapies for chronic myeloid leukemia

LIU Su-xiao, WANG You-pingΔ, CUI Lin

(Central of laboratory, First Affiliated Hospital, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China)

Chronic myeloid leukemia(CML)is a pluripotent stem cell disease characterized by the proliferation of myeloid cell.Ph chromosome has been found in 95% of CML patients.BCR-ABL fusion protein expressing on Ph chromosome displayed constitutive tyrosine kinase activity.The fusion protein could phosphorylate and activate downstream substrates continually in the process of cell signal transduction,and then cells proliferate and migrate constantly,resulting the occurrence of CML.In recent years,people have been tried various methods to cure CML,which included developing some chemotherapy drugs and herbal extracts,as well as designing and synthesizing the inhibitors targeting BCR-ABL tyrosine kinase.Clinical studies showed that these drugs have been achieved remarkable effects.This paple aimed to review for drugs treated in CML.

chronic myeloid leukemia;BCR-ABL tyrosine kinase;inhibitors

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.044

劉素曉，女，碩士，研究方向：中藥藥理學(xué)，E-mail：xiaosuliuami@163.com；王幼平，通信作者，男，博士、教授，研究方向：高血壓病的防治，E-mail： wangyp8@163.com。

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