微針經(jīng)皮給藥技術(shù)研究進(jìn)展

朱鳳，金凡茂，趙昱,3，余正勇，胡園，高鵬飛,3Δ

(1.大理大學(xué) 昆蟲(chóng)生物醫(yī)藥研究院 云南省昆蟲(chóng)生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 大理 671000；2.藥用特種昆蟲(chóng)開(kāi)發(fā)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心，云南 大理 671000；3.大理大學(xué) 中國(guó)西南藥用昆蟲(chóng)及蛛形類(lèi)資源開(kāi)發(fā)利用2011協(xié)同創(chuàng)新中心，云南 大理 671000)

微針經(jīng)皮給藥技術(shù)研究進(jìn)展

朱鳳1,2，金凡茂1,2，趙昱1,2,3，余正勇1,2，胡園1,2，高鵬飛1,2,3Δ

(1.大理大學(xué) 昆蟲(chóng)生物醫(yī)藥研究院 云南省昆蟲(chóng)生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 大理 671000；2.藥用特種昆蟲(chóng)開(kāi)發(fā)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心，云南 大理 671000；3.大理大學(xué) 中國(guó)西南藥用昆蟲(chóng)及蛛形類(lèi)資源開(kāi)發(fā)利用2011協(xié)同創(chuàng)新中心，云南 大理 671000)

動(dòng)物藥物含有大量多肽且其生物活性較強(qiáng)，注射、口服、皮下均不失其生物特性，因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷研究并且結(jié)合中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)針灸、穴位療法和經(jīng)皮給藥技術(shù)創(chuàng)造了微針技術(shù)。微針經(jīng)皮給藥技術(shù)的研發(fā)日趨成熟，微針給藥高效、安全、無(wú)痛、低成本，具有臨床運(yùn)用的可能。本文闡述了微針的特點(diǎn)、分類(lèi)及近幾年微針在科研領(lǐng)域的研究進(jìn)展，同時(shí)，本文也簡(jiǎn)述了經(jīng)皮給藥微針的制作方法，為今后更方便的了解微針及微針的制作奠定理論基礎(chǔ)。

微針；經(jīng)皮給藥；研究進(jìn)展

皮膚是人體的天然屏障，也是人體主要的排泄器官，對(duì)人體具有重要的保護(hù)作用。當(dāng)藥物經(jīng)皮膚進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)，可以避免消化道內(nèi)的消化酶破壞及肝臟的首過(guò)效應(yīng)，不會(huì)引起胃腸道反應(yīng)，能直接作用于靶部位發(fā)揮療效，是藥物吸收的重要系統(tǒng)之一。但是，皮膚表皮層中的角質(zhì)層對(duì)藥物具有一定的阻礙作用，使藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)效率降低，只有微量藥物能夠到達(dá)真皮層的毛細(xì)血管而被吸收和利用，從而影響藥物療效。微針能夠刺穿皮膚的角質(zhì)層，使藥物順利到達(dá)真皮層的毛細(xì)血管而被吸收，具有穩(wěn)定、快速、無(wú)痛等特點(diǎn)，同時(shí)能夠降低給藥誤差，顯著提高藥物的生物利用度等[1]。本文綜述了近年來(lái)微針在促進(jìn)給藥方面的研究，并具體說(shuō)明微針的原理、分類(lèi)、優(yōu)點(diǎn)、應(yīng)用及制作方法。

1 微針經(jīng)皮給藥的原理

微針是由硅、金屬或其他材料通過(guò)微電子制造技術(shù)或微鑄模技術(shù)制成的直徑為30～80 μm，長(zhǎng)度為幾百微米到幾毫米不等的細(xì)小的針。它能有效刺穿皮膚的角質(zhì)層，通過(guò)在皮膚表面形成微小通道，藥物可到達(dá)皮膚指定深度，被吸收進(jìn)入血液而發(fā)揮作用，是一種集透皮貼片與皮下注射雙重釋藥特點(diǎn)于一體的微經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。微針主要的給藥方式有貼針、蘸針、包衣微針、包囊藥物微針和微針注射等[2]，具有生物利用度高，無(wú)損傷性、劑量可控、穩(wěn)定、無(wú)痛感的優(yōu)點(diǎn)。主要用于大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸、疫苗等的經(jīng)皮吸收，此外，在美容界也有廣泛的用途，微針產(chǎn)生的微小通道可以使皮下腺產(chǎn)生的汗液更好的排出體外，使緩解毛孔堵塞性及油性皮膚得到緩解；另外，可增加皮膚用品如乳劑、凝膠和洗液等的吸收量，提高有效成分的利用率。

2 微針的分類(lèi)及特點(diǎn)

隨著20世紀(jì)90年代微納米加工技術(shù)的發(fā)展，微針在藥學(xué)領(lǐng)域的運(yùn)用逐漸成為可能，并先后開(kāi)發(fā)出了金屬微針(主要材料有不銹鋼、鈦合金、鎳、鈀等)、硅及二氧化硅微針、玻璃微針、聚合物微針等類(lèi)型[3]。在實(shí)際運(yùn)用中，可根據(jù)中心是否有微型通道將微針?lè)譃閷?shí)心微針和空心微針。實(shí)心微針按給藥方式不同又可分為可溶性載藥微針、不可溶性藥物涂層微針、組織預(yù)處理微針。此外，還可分為生物微針與人造微針、異面微針與同面微針等。

2.1 實(shí)心微針

2.1.1 可溶性載藥微針:可溶性載藥微針由可生物降解的或完全使用水溶性的聚合物制備而成，將藥物與高分子聚合物混合后封存于微針的針體之中，微針刺入皮膚時(shí)溶解或降解，釋放被包封于微針內(nèi)部的藥物，在不留下任何廢棄物的同時(shí)，具備一定的緩釋效果[4]。

Migalsk等[5]用MA(馬來(lái)酸酐)和PMVE(乙烯基甲醚)制備的可降解(可溶性)微針陣列，用其對(duì)胰島素的傳輸性能進(jìn)行評(píng)價(jià)：將攜帶胰島素的可溶性微針陣列從背部插入糖尿病大鼠皮膚內(nèi)，測(cè)量糖尿病大鼠在不同時(shí)間點(diǎn)的血糖濃度；同時(shí)與皮下注射胰島素對(duì)比。一方面降低了血糖含量，另一方面體現(xiàn)出持續(xù)給藥的效果，表明微針是糖尿病臨床治療非常有潛力的劑型。

但是，可溶性微針在制作過(guò)程中加入的部分有機(jī)溶劑可能會(huì)對(duì)皮膚有一定的刺激作用，同時(shí)，某些條件對(duì)藥物的活性也會(huì)有影響。國(guó)外報(bào)道表明[6]，針體含藥量超過(guò)10%時(shí)，牛血清蛋白和鈣黃綠素的可溶性微針的機(jī)械性能就會(huì)受到影響，說(shuō)明可溶性載藥微針的載藥量受到微針自身因素的限制。

2.1.2 不可溶性藥物涂層微針:不可溶性藥物涂層微針又稱(chēng)為包衣微針，主要是指將藥物包裹在實(shí)心微針上，在微針刺入皮膚時(shí)表面上的藥物溶解脫落，從而被皮膚吸收，發(fā)揮藥效。包衣的方法主要有噴霧法、蘸取法等，主要適用于水溶性藥物，此種方法優(yōu)點(diǎn)是可以增加給藥的安全性和可靠性，但是由于各種藥物與微針針體的表面張力不同，故包裹的藥物含量較小，且對(duì)針尖的銳度影響較大[7]。一般提高針體載藥量的方法有增加藥液黏度、增加藥物在針體表面的厚度或者使用高分子材料預(yù)處理等方式[4]。

Cormier等[8]使用Macroflux微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，使用陣列面積為2cm2，在微針的針尖部包裹不同劑量的去氨加壓素后，經(jīng)過(guò)豚鼠在體實(shí)驗(yàn)，去氨加壓素的生物利用度可增加為85%，檢測(cè)豚鼠體內(nèi)活性去氨加壓素血藥濃度，顯示其藥動(dòng)學(xué)與靜脈注射相似，提示不存在皮膚的滯留和儲(chǔ)庫(kù)。另外，此微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)還顯示出極好的皮膚耐受性。

2.1.3 實(shí)心組織預(yù)處理微針:組織預(yù)處理微針指微針作用于皮膚后，在皮膚角質(zhì)層上形成微小的孔隙，然后在皮膚表面敷上藥貼，藥物經(jīng)孔隙進(jìn)入真皮層被吸收來(lái)發(fā)揮作用[9]。已有研究顯示[10]，實(shí)體微針經(jīng)皮給藥的方式不會(huì)引起人體的不良反應(yīng)，是一種安全、有效的透皮吸收促進(jìn)技術(shù)。岳瑞峰等[11]研究表明：硅基實(shí)心微針陣列的高度和陣列密度分別為140 μm和730 cm-2時(shí)可以顯著提高鈣黃綠素的體外透皮速率和胰島素的透皮吸收速率。

陳華兵等[12]對(duì)不同形狀的不銹鋼微針進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)微針預(yù)處理后透皮速率有明顯提高，三角形微針、梯形微針、矛形微針對(duì)鬼臼毒素的促滲能力依次增強(qiáng)，并且同種針形微針預(yù)處理皮膚時(shí)間越長(zhǎng)，鬼臼毒素的透皮速率越大。法國(guó)布爾格尼大學(xué)醫(yī)學(xué)院等[13]研究了用新型真皮/表皮微針給藥系統(tǒng)對(duì)成熟體狂犬疫苗接種的安全性和有效性。用微針接種狂犬病毒疫苗毒素后，志愿者在臨床評(píng)估中發(fā)現(xiàn)微針經(jīng)皮注射的抗體劑量在1/4肌肉注射劑量時(shí)是安全、有效和可靠的；相反，無(wú)微針處理的表皮傳輸不會(huì)產(chǎn)生針對(duì)狂犬疫苗的免疫反應(yīng)。美國(guó)肯塔基大學(xué)[14]研究了經(jīng)微針預(yù)處理的皮膚對(duì)納曲酮聚乙二醇前藥的滲透情況。研究表明：經(jīng)過(guò)微針處理后，對(duì)于藥物經(jīng)皮給藥后滲透性的提高有顯著的影響。

2.2 空心微針 空心微針是指與實(shí)心微針尺寸相似，在針的軸線上有類(lèi)似與傳統(tǒng)注射功能的小孔，跟微注射相似。與實(shí)心微針相比，空心微針既可以刺入皮膚，也可以允許流體通過(guò)，對(duì)藥物的吸收有良好的促進(jìn)作用。單只空心微針可以充當(dāng)皮下注射針頭，其無(wú)痛的特點(diǎn)可以改善患者的順應(yīng)性；空心微針整列一次性輸送的藥物量遠(yuǎn)大于實(shí)心微針的載藥量，有生物利用度高及起效快等特點(diǎn)[15]。

對(duì)于空心微針的使用，主要有注入和抽取2種方式。此列微針都具有微注系統(tǒng)，通過(guò)將各種藥物液體注入角質(zhì)層下，可顯著提高經(jīng)皮給藥的效率且不易產(chǎn)生疼痛；如此通過(guò)微針定時(shí)吸取體液，進(jìn)行實(shí)時(shí)在線分析。McAllister等[16]利用單根玻璃微針對(duì)糖尿病大鼠皮膚進(jìn)行了30 min胰島素微注，在5 h以?xún)?nèi)可引起引起大鼠血糖下降70%。此外，Smart等[17]還使用微針從皮膚抽取納升級(jí)的血液，進(jìn)行血糖分析?？紫榍宓萚18]研究發(fā)現(xiàn)：白紋伊蚊刺入人體皮膚的針就類(lèi)似于空心微針，這種蚊子口針用幾乎與蚊子體重相當(dāng)?shù)牧涂梢源檀┢つw，屬于空心微針發(fā)展中一個(gè)很好的仿生模型。

3 微針發(fā)展中的實(shí)際應(yīng)用

自上世紀(jì)90年代首次報(bào)道微針在經(jīng)皮給藥中的運(yùn)用以來(lái)，微針的運(yùn)用就備受關(guān)注。正是由于微針在經(jīng)皮給藥方面的諸多優(yōu)點(diǎn)，引起了人們將微針與藥物結(jié)合的不斷研究和探索，并在疫苗、光敏劑、胰島素、低分子肝素等的皮膚給藥應(yīng)用方面有了一定進(jìn)展[19]。并且在國(guó)外已經(jīng)有部分藥物運(yùn)用于體內(nèi)的研究，具有很高的評(píng)價(jià)，微針正在朝著越來(lái)越有利于人類(lèi)健康的方向發(fā)展。

微針處理后在皮膚表面形成的微小孔道可以提高重組DNA質(zhì)粒的經(jīng)皮吸收速率，使重組質(zhì)粒在體內(nèi)更好的發(fā)揮作用。尹東鋒等[20]報(bào)道，微針陣列可以將DNA疫苗成功接種到動(dòng)物體內(nèi)，使外源抗原基因在體內(nèi)表達(dá)，產(chǎn)生抗原，激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，引發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生保護(hù)性免疫，并且速率較傳統(tǒng)方法更快，能夠提高用藥的安全性和順應(yīng)性。同時(shí)，微針預(yù)處理小鼠活體皮膚后所產(chǎn)生的孔洞，能夠?yàn)殛?yáng)離子聚合物/乙肝DNA疫苗復(fù)合物穿透角質(zhì)層提供通道，使陽(yáng)離子聚合物/乙肝DNA疫苗復(fù)合物在轉(zhuǎn)染4 h達(dá)到最大吞噬率，并且相比于肌肉注射和常規(guī)給藥，DNA疫苗復(fù)合物微針經(jīng)皮給藥能顯著的提高機(jī)體內(nèi)的體液及細(xì)胞免疫，說(shuō)明微針經(jīng)皮給藥后大部分DNA疫苗被抗原提呈細(xì)胞所捕獲。胡英[21]研究也表明在微針作用下，抗腫瘤DNA疫苗納米粒的經(jīng)皮透過(guò)速率顯著提高，產(chǎn)生了較顯著的腫瘤抑制效應(yīng)。

納米粒具有緩控釋特性，除了在口服和非胃腸道給藥中運(yùn)用廣泛外，其緩控釋特性還可用于經(jīng)皮給藥，以保持皮層內(nèi)的藥物濃度，使藥物達(dá)到緩控釋的效果。但是由于皮膚角質(zhì)層的阻隔作用，納米粒透過(guò)毛囊進(jìn)入皮膚的量有限。張瑋等[22]用微針處理裸鼠皮膚，并給予納米?；鞈乙海肏PLC法測(cè)定納米粒的分布，發(fā)現(xiàn)微針能夠顯著增加納米粒在皮膚內(nèi)的滯留量，使納米粒中的藥物緩慢釋放、降低藥物刺激性等。

蛋白質(zhì)、多肽等大分子藥物，由于胃腸道黏膜的低透過(guò)性和肝臟的首過(guò)效應(yīng)使口服給藥幾乎無(wú)效，用微針預(yù)處理后給藥或者將藥物包入可降解微針中，就可以改變患者用藥的順應(yīng)性，使藥物發(fā)揮最大作用。Matriano等[23]研究了卵白蛋白的微針經(jīng)皮給藥方式，發(fā)現(xiàn)將卵白蛋白涂于微針表面經(jīng)皮傳輸，其抗體增強(qiáng)反應(yīng)明顯提高。劉姝等[24]將胰島素包入可溶解性透明質(zhì)酸微針中，進(jìn)行大鼠體內(nèi)的溶解性能測(cè)試和人離體皮膚透皮吸收速率檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)胰島素的經(jīng)皮吸收有明顯的提高，且以透明質(zhì)酸為基質(zhì)制備的微針有良好的溶解性及輕度的刺激性。

微針也能使部分化學(xué)藥物的透皮吸收速率明顯提高。如唐人杰等[25]研究了星型硅微針陣列對(duì)吲哚美辛、美索巴莫、酮洛芬、更昔洛韋的促滲作用，發(fā)現(xiàn)星型硅微針陣列對(duì)水溶性藥物的促透效果比脂溶性藥物顯著。李曉光等[26]研究表明無(wú)痛微針透皮貼片對(duì)局部應(yīng)用利多卡因促滲作用良好，并且能夠提高安全性和療效。張娟娟等[27]研究表明：滾輪微針能有效提高維A酸的經(jīng)皮滲透量，且微針密度不同促透作用不同。此外，研究發(fā)現(xiàn)，微針在對(duì)熊果苷[28]、神經(jīng)生長(zhǎng)因子[29]、鹽酸青藤堿[30]等的透皮給藥中都有不同程度的促滲作用。

4 微針陣列的制作工藝[31]

微針的制作主要分為激光切割和微機(jī)電加工技術(shù)，其中微機(jī)電加工技術(shù)包括微電子機(jī)械系統(tǒng)(MEMS)和光刻—電鑄—鑄塑LIGA。激光切割技術(shù)主要用于金屬微針的制作。微機(jī)電加工技術(shù)主要通過(guò)離子刻蝕或者電鍍技術(shù)制出微針模具，再通過(guò)澆鑄、電鍍、離子刻蝕等步驟制備金屬微針，或者通過(guò)藥物與聚合物結(jié)合制備可溶性微針。

其中，離子刻蝕技術(shù)制作模具的步驟大致如下：a.清洗硅片；b.氧化硅片表面；c.使氧化層圖形化；d.化學(xué)光刻膠圖形化；e.光刻膠保護(hù)深反應(yīng)離子刻蝕，刻蝕深度約200 μm；d.去除光刻膠保護(hù)；e.氧化層保護(hù)深反應(yīng)離子刻蝕,刻蝕深度約100 μm；f.去除氧化層，并整片表面生長(zhǎng)很薄的氧化層用于表面的修飾。電鍍技術(shù)制作圓錐形異平面微針模具的步驟大致如下：第一步：將掩模板固定在涂有SU-8膠的玻璃基底層上，并且要將掩模板上有圖形的一面與SU-8膠緊貼后固定到電極板上，將水平基板傾斜，基片與掩模板隨電機(jī)旋轉(zhuǎn)曝光；第二步：經(jīng)中烘、顯影后得到凹錐形陣列模具；第三步：在第二步得到的結(jié)構(gòu)中填充PDMS，脫模后得到PDMS圓錐形異平面微針結(jié)構(gòu)；第四部：在第三步所得的PDMS上濺射Cr/Cu層，再次填充PDMS脫模后得到PDMS凹圓錐形異平面針狀結(jié)構(gòu)；第五步：再脫模后的PDMS凹圓錐形異平面針狀結(jié)構(gòu)上濺射Cr/Cu層后電鍍金屬材料，脫模后即得到該電鍍金屬材料的圓錐形異平面針。

5 結(jié)語(yǔ)

微針給藥受微針自身?xiàng)l件、微針預(yù)處理方式、藥物的性質(zhì)、給藥時(shí)間、皮膚性質(zhì)等的影響，因此，雖然微針有無(wú)痛、穩(wěn)定、快速等特點(diǎn)，同時(shí)具有注射給藥和透皮給藥的雙重優(yōu)勢(shì)，但其還處于應(yīng)用研究的初級(jí)階段，安全性和有效性等還需要進(jìn)一步的研究。不過(guò)相信隨著科技的進(jìn)步和研究的深入及3D技術(shù)的發(fā)展，微針面臨的問(wèn)題也會(huì)迎刃而解。由于經(jīng)皮給藥制劑的療效顯著[32-33]，在疾病中的應(yīng)用研究已經(jīng)日益廣泛，由此將來(lái)會(huì)有越來(lái)越多的新型微針透皮給藥系統(tǒng)，微針將在醫(yī)藥領(lǐng)域的中發(fā)揮重要作用。

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[26] 李曉光，趙榮生，秦澤蓮，等.無(wú)痛微針透皮貼片對(duì)局部應(yīng)用利多卡因的促滲作用[J].中國(guó)新藥雜志，2008，17(7)：597-601.

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[29] 吳志宏，張立超，陳海濱.微針陣列對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子經(jīng)皮促透作用的研究[C].中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科學(xué)分會(huì)第十一次全國(guó)會(huì)議，中國(guó)人民解放軍整形外科學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)學(xué)術(shù)交流會(huì)，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)美容專(zhuān)業(yè)委員會(huì)全國(guó)會(huì)議論文集，2011.

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[33] 馮銳，王音，朱鳳，等.Ento-Ⅰ涂膜劑的鎮(zhèn)痛及其抗凝抗血栓形成作用[J].國(guó)際藥學(xué)研究，2016，43(3)：509-513.

(編校：吳茜)

Research progress in transdermal deliver technology of micro needle

ZHU Feng1,2, JIN Fan-mao1,2, ZHAO Yu1,2,3, YU Zheng-yong1,2, HU Yuan1,2, GAO Peng-fei1,2,3Δ

(1.Yunnan Provincial Key Laboratory of Entomological Biopharmaceutical R&D,Institute of Entomoceutics Research,Dali University,Dali 671000,China;2.National-Local Joint Engineering Research Center of Entomoceutics,Dali 671000,China;3.Yunnan Provincial 2011 Collaborative Innovation Center for Entomoceutics,Dali University,Dali 671000,China)

Animal medicine contains a large number of polypeptide and its biological activity is stronger,but it’s biological characteristics not contains injection,oral and subcutaneous.Therefore,domestic and foreign scholars continue to study the combination of traditional Chinese medicine acupuncture,acupoint therapy and transdermal drug delivery technology of micro needle technology.With the development of science and technology,micro needle percutaneous drug delivery technology research and development has become increasingly mature.The advantages of high efficiency,safe,painless delivery and low cost have also provided a possibility for clinical application.This article elaborated the characteristics of micro needle,classification and research progress in scientific field of micro needle in recent years.Meanwhile,this article summarizes the producing method of transdermal drug delivery micro needle,and also lays a theoretical foundation for the further understanding of the micro needle and it’s fabrication.

micro needle;transdermal drug delivery;research progress

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.042

國(guó)家自然科學(xué)基金(81360679)；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(2014FA007)；2011省級(jí)協(xié)同創(chuàng)新中心建設(shè)項(xiàng)目(云教科[2012]25號(hào))；云南省高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展項(xiàng)目(云發(fā)改高技[2012]1956號(hào))

朱鳳，女，碩士，研究方向：藥劑學(xué)，E-mail：18255380707@163.com；高鵬飛，通信作者，男，副教授，研究方向：藥物制劑，E-mail：gpf1113@126.com。

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