重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療血管性認(rèn)知功能障礙的現(xiàn)代研究進(jìn)展

吳　鋼

廣西柳州市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　柳州　545005

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療血管性認(rèn)知功能障礙的現(xiàn)代研究進(jìn)展

吳鋼

廣西柳州市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科柳州545005

【摘要】目的腦卒中的致殘率、病死率極高，絕大部分患者治療后均伴有軀體功能障礙和認(rèn)知功能障礙。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(RTMS)是一種新型電生理技術(shù)，近年來(lái)被用于治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙，在恢復(fù)腦卒中失語(yǔ)、改善記憶功能、減輕半側(cè)空間忽略方面顯示出積極作用，且治療安全性有保障。本文綜述了rTMS治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的現(xiàn)代研究進(jìn)展，全面闡述了rTMS改善認(rèn)知功能的生物學(xué)機(jī)制、臨床治療方法和治療效果以及rTMS改善認(rèn)知功能和安全性。

【關(guān)鍵詞】重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(RTMS)；腦卒中；認(rèn)知功能障礙；生物學(xué)機(jī)制；綜述

認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J(rèn)知功能損害，從輕度認(rèn)知功能損害到癡呆，腦卒中患者多數(shù)伴有認(rèn)知功能障礙[1]。當(dāng)前治療認(rèn)知功能障礙的方法較多，但普遍存在療效不理想、治療費(fèi)用昂貴等問(wèn)題。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS)臨床上被廣泛用于治療多種神經(jīng)和精神疾病，效果顯著[2]。近年來(lái)，rTMS被用于治療腦卒中認(rèn)知功能障礙，臨床效果良好，且臨床實(shí)踐表明，在rTMS安全指導(dǎo)所推薦的治療參數(shù)范圍內(nèi)操作，其治療安全性是有保障的。

1rTMS改善認(rèn)知功能的生物學(xué)機(jī)制

rTMS基于經(jīng)顱磁刺激(TMS)技術(shù)發(fā)展而來(lái)。TMS的工作原理是，在頭部上方的線(xiàn)圈中接入脈沖電流使線(xiàn)圈周?chē)a(chǎn)生脈沖磁場(chǎng)，大腦實(shí)質(zhì)內(nèi)會(huì)在磁場(chǎng)作用下產(chǎn)生感應(yīng)電流，對(duì)腦神經(jīng)元產(chǎn)生刺激，根據(jù)工作參數(shù)不同，大腦或暫時(shí)興奮或暫時(shí)抑制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)大腦皮質(zhì)層可塑性調(diào)節(jié)[3]。從其作用原理看，TMS屬于非侵入操作，安全性較高。rTMS則是對(duì)腦組織的某一部位進(jìn)行重復(fù)性電磁刺激，以1 Hz為為界限，高于1 Hz為高頻rTMS，低于1 Hz為低頻rTMS。

競(jìng)爭(zhēng)假說(shuō)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，人體大腦兩半球處于相互抑制的平衡狀態(tài)，若一半球受損，則另一半球會(huì)因平衡狀態(tài)被打破而出現(xiàn)興奮性相對(duì)增加，進(jìn)而加重對(duì)受損半球的抑制[4]。因此，此觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，抑制正常半球的興奮性能夠再次實(shí)現(xiàn)兩半球的平衡狀態(tài)，減輕對(duì)受損半球的抑制作用，利于受損半球的恢復(fù)。Jung SH等[5]試驗(yàn)結(jié)果表明，rTMS對(duì)刺激區(qū)域與相互作用腦區(qū)的腦血流量、神經(jīng)元興奮性、葡萄糖代謝有調(diào)節(jié)作用。另有研究結(jié)果[6]顯示，rTMS可以通過(guò)刺激大腦皮層相互作用影響認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知行為。Prikryl R等[7]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，rTMS治療認(rèn)知功能障礙可能和抑制錯(cuò)誤適應(yīng)性反應(yīng)(即抑制腦其他區(qū)域活動(dòng))、激活旁路(即促進(jìn)局部活動(dòng))存在密切關(guān)系。 Banzo I等[8]研究結(jié)果表明，rTMS可以使腦組織發(fā)生類(lèi)似正常學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)的變化，這很好地證實(shí)了與功能相對(duì)應(yīng)的強(qiáng)化功能訓(xùn)練的結(jié)構(gòu)可塑性。

rTMS能夠影響腦血流和大腦皮層代謝，且治療頻率不同，其影響效果也存在差異，如低頻刺激能夠降低腦組織局部代謝水平，而高頻率刺激則可以提高腦組織局部代謝水平。Sole Padull·sC等[9]研究結(jié)果顯示，rTMS改善抑郁癥的機(jī)制主要是其能夠改善額區(qū)的腦血流及腦代謝水平。Papaliagkas VT等[10]研究結(jié)果顯示，rTMS通過(guò)改善皮層腦血流可以清除腦組織能量代謝障礙，減輕腦細(xì)胞凋亡以及腦卒中后腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)元損害。Kozel FA等[11]研究結(jié)果顯示，認(rèn)知功能障礙障礙患者大腦中存在了廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常，其中神經(jīng)肽類(lèi)、氨基酸類(lèi)、單胺類(lèi)、乙酰膽堿等均與認(rèn)知功能障礙(尤其是學(xué)習(xí)和記憶功能)存在密切關(guān)系的神經(jīng)遞質(zhì)。rTMS能夠有效影響刺激區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)及其傳遞受體(如五羥色胺、N-甲酰-D-門(mén)冬氨酸)，并可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)，研究認(rèn)為這也可能是rTMS治療認(rèn)知功能障礙的機(jī)制之一。

2rTMS治療認(rèn)知功能障礙的方法

rTMS治療認(rèn)知功能障礙的方法需要在明確刺激部位、刺激強(qiáng)度、刺激頻率、刺激串間隔以及刺激總數(shù)等多種參數(shù)之后才能夠得以明確。認(rèn)知功能包括記憶、語(yǔ)言理解和表達(dá)、計(jì)算能力、時(shí)間空間定向、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行能力等多方面，所以，認(rèn)知功能障礙的有效刺激部位主要集中在右側(cè)前額葉、右側(cè)前額葉外側(cè)或左側(cè)前額葉、左側(cè)前額葉外側(cè)。臨床實(shí)踐中，rTMS的刺激頻率略有不同，右側(cè)前額葉、右側(cè)前額葉外側(cè)的rTMS刺激頻率多為1 Hz；左側(cè)前額葉、左側(cè)前額葉外側(cè)的rTMS刺激頻率多為5 Hz、10 Hz、15 Hz、20 Hz，但臨床中以10～20 Hz居多。其他治療參數(shù)方面，運(yùn)動(dòng)閾值在80%～100%；刺激時(shí)間多為1 s、2 s、3 s、4 s、5 s、8 s、9 s、10 s，但臨床中以2 s、5 s居多；刺激串間隔時(shí)間多為5～24 s、28 s、60～90 s，但臨床中以24～28 s居多；刺激脈沖的日刺激總量多為250～3 000次，但臨床中以1 000～2 000次居多；治療周期多為2～4周，約等于給予10～20次的刺激脈沖治療。

縱觀(guān)具體臨床實(shí)踐與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，治療認(rèn)知功能障礙時(shí)的刺激模式不同，所獲得的臨床療效也具有一定差異。但總體而言，rTMS治療認(rèn)知功能障礙的療效是肯定的。吳卓華等[12]將58例腦卒中患者分為2組，A組患者給予常規(guī)藥物治療和康復(fù)訓(xùn)練，B組患者在上述治療的基礎(chǔ)上加用低頻rTMS，刺激部位為健側(cè)大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療5次/周，共治療10次，治療強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值的110% ，治療頻率 1 Hz，90 s/串，10串/d，間歇期30 s。2組均連續(xù)治療14 d。結(jié)果顯示，B組2周后和6周后的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)得分均明顯低于A(yíng)組(P<0.05)，B組2周后和6周后的日常生活活動(dòng)(ADL)評(píng)分得分明顯高于A(yíng)組(P<0.05)，2組患者在不良反應(yīng)發(fā)生方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究認(rèn)為，低頻rTMS治療腦卒中單側(cè)肢體功能障礙患者臨床療效確切，可以顯著減少患者的神經(jīng)功能缺損，且這種促進(jìn)作用有一定的持續(xù)性，持續(xù)時(shí)間至少在刺激停止后一個(gè)月。顧正天等[13]選擇53例腦梗死患者，將其分為對(duì)照組組，假刺激組和rTMS組，對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療和康復(fù)訓(xùn)練，rTMS組治療頻率為5 Hz、治療強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值的110% 、刺激部位為左額葉背外側(cè)皮質(zhì)、每日給予6 000個(gè)脈沖刺激，連續(xù)治療10 d。結(jié)果顯示，rTMS組治療后的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估表(MoCA)評(píng)分要均要優(yōu)于對(duì)照組組和假刺激組(P<0.05)，研究認(rèn)為，本結(jié)果初步表明高頻rTMS對(duì)于卒中后輕度認(rèn)知功能障礙的改善作用明確且安全性高。

3rTMS治療認(rèn)知功能障礙的臨床應(yīng)用

王韻喃等[14]選擇112例腦卒中后抑郁(PSD)伴輕度認(rèn)知障礙患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療，對(duì)照組采用常規(guī)藥物治療和心理疏導(dǎo)，觀(guān)察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用低頻rTMS，刺激部位為左側(cè)前額葉，治療參數(shù)為，脈沖時(shí)限μs，刺激強(qiáng)度0.75T，刺激頻率0.5 Hz，每日刺激30次，持續(xù)刺激5 d為1個(gè)療程，完成1個(gè)療程后第3天開(kāi)始下一個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。2組患者治療第4周、8周后的漢密爾頓抑郁量表量評(píng)分、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分以及常生活活動(dòng)能力較治療前均有較大幅度改善(P<0.05)，而觀(guān)察組的改善幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。研究認(rèn)為，低頻rTMS能夠較為有效地改善腦卒中后抑郁(PSD)患者的生活能力和認(rèn)知功能，能夠提高患者的生活質(zhì)量。

孫佳等[15]選擇100例急性缺血性卒中后抑郁患者作為研究對(duì)象，對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療，觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用rTMS治療。rTMS治療于患者發(fā)病后的第8 d開(kāi)始，刺激部位為雙側(cè)前額部，治療頻率為1 Hz，運(yùn)動(dòng)閾值90%，每日每側(cè)前額部刺激30次，連續(xù)治療14 d。2組患者治療后的漢密爾頓抑郁量表量評(píng)分、抑郁自評(píng)量表評(píng)分均較治療前顯著改善(P<0.05)，2組患者治療7 d后的漢密爾頓抑郁量表量評(píng)分、抑郁自評(píng)量表評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)，但治療21 d后的漢密爾頓抑郁量表量評(píng)分、抑郁自評(píng)量表評(píng)分存在顯著差異(P<0.05)；觀(guān)察組12例患者出現(xiàn)緊張性頭痛，但未影響治療，2組患者治療前后行心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、水電解質(zhì)及血糖等檢查均無(wú)明顯異常。研究認(rèn)為，rTMS對(duì)改善急性缺血性腦卒中后抑郁患者的抑郁癥狀有一定的效果，且安全性較好。

章禮勇等[16]選擇50例輕度認(rèn)知功能障礙者作為研究對(duì)象，對(duì)照組給予吡啦西坦0.8 g，3次/d，連續(xù)服用16周；觀(guān)察組給予rTMS刺激，刺激點(diǎn)位于雙側(cè)前額區(qū)，治療頻率5 Hz，1次/d，刺激強(qiáng)度為靜息運(yùn)動(dòng)閾值的100%，刺激量800個(gè)脈沖/d，連續(xù)治療6 d為1個(gè)療程，2個(gè)療程間隔3周，共治療4個(gè)療程。結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療后于治療前比較，事件相關(guān)電位(ERP)P300 潛伏期明顯縮短、波幅明顯增高，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分總分和延遲記憶得分明顯增高(P<0.05)，與對(duì)照組治療后的上述指標(biāo)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究認(rèn)為，rTMS 治療能改善輕度認(rèn)知功能障礙患者的記憶和認(rèn)知功能，可在一定程度上延緩癡呆的發(fā)生。

4未來(lái)展望

當(dāng)前，rTMS治療認(rèn)知功能障礙的相關(guān)參數(shù)(刺激部位、頻率、時(shí)間、間隔、強(qiáng)度、總刺激數(shù)量等)均沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，合并疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙應(yīng)該選擇何種治療參數(shù)還需要在今后的研究中進(jìn)一步探索。總體來(lái)看，rTMS作為一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、非介入性治療手段必然會(huì)受到廣大患者及家屬的青睞，通過(guò)不同刺激頻率，可以使大腦皮層產(chǎn)生興奮或抑制作用，在神經(jīng)及精神疾病治療領(lǐng)域潛力巨大，但rTMS對(duì)腦血流量、腦組織病理生理改變以及臨床應(yīng)用安全性等方面仍然需要持續(xù)探索。

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(收稿 2015-03-19)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R749.1+3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)09-0139-03