周圍神經(jīng)損傷修復(fù)方式的研究進(jìn)展

徐立靜 張 瀾 呼 和 王永軍 豐 波(通訊作者)

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 包頭 014010

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·綜述與講座·

周圍神經(jīng)損傷修復(fù)方式的研究進(jìn)展

徐立靜 張 瀾 呼 和 王永軍 豐 波(通訊作者)

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 包頭 014010

周圍神經(jīng)損傷后，重新建立神經(jīng)的連續(xù)性是修復(fù)神經(jīng)損傷的唯一方式，傳統(tǒng)的神經(jīng)修復(fù)方式及后續(xù)發(fā)展的多種神經(jīng)修復(fù)方式，在其術(shù)后神經(jīng)的恢復(fù)一直不盡人意，小間隙橋接吻合法技術(shù)使在受損傷神經(jīng)斷端，重新塑造了一個密閉的神經(jīng)自我選擇、生長的空間。隨著神經(jīng)生長微環(huán)境及生物工程的進(jìn)一步研究，可吸收的神經(jīng)修復(fù)生物套管結(jié)合促神經(jīng)生長因子的小間隙吻合法在神經(jīng)損傷修復(fù)中已明顯表現(xiàn)出其特有的優(yōu)越性。在神經(jīng)損傷修復(fù)的研究進(jìn)展方面，有著很好的發(fā)展前景。

周圍神經(jīng)損傷修復(fù) 生物套管 小間隙 神經(jīng)因子

目前我國依然是世界上最大的發(fā)展中國家，隨著現(xiàn)代工業(yè)化的快速持續(xù)發(fā)展，周圍神經(jīng)損傷在生活中屢見不鮮，通常是因機(jī)械牽拉、擠壓、絞毀或刀具、玻璃等銳器切割等造成神經(jīng)直接離斷、毀損或結(jié)構(gòu)改變等損傷，繼而導(dǎo)致神經(jīng)支配區(qū)域產(chǎn)生一系列相應(yīng)的功能及感覺障礙，甚至導(dǎo)致終生殘疾，給患者帶來終生痛苦[1]。而修復(fù)神經(jīng)損傷的唯一方式就是重新構(gòu)建神經(jīng)的連續(xù)性，影響修復(fù)神經(jīng)連續(xù)性的眾多因素中，最關(guān)鍵的就是受損神經(jīng)是否能夠得到良好的再生修復(fù)[2]。傳統(tǒng)的端端吻合修復(fù)神經(jīng)，術(shù)后恢復(fù)一直不盡人意[3-4]，部分患者終生帶有受損神經(jīng)支配區(qū)感覺的喪失，甚至功能的障礙，還有部分患者形成神經(jīng)瘤，需要二次手術(shù)解決問題[5-6]。所以臨床醫(yī)生一直在尋找能夠更加有效的神經(jīng)修復(fù)方式。隨著神經(jīng)再生理論的提出，與其他神經(jīng)修復(fù)方式相比，可降解的生物套管結(jié)合促神經(jīng)生長因子及小間隙吻合法修復(fù)受損傷神經(jīng)，在動物實驗中已明顯表現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)越性。

1 神經(jīng)再生理論

1．1 神經(jīng)接觸性引導(dǎo) 周圍神經(jīng)損傷后的再生過程：周圍神經(jīng)受損后，受損神經(jīng)周圍的髓鞘發(fā)生變性，形成無活性的神經(jīng)碎屑，而單核-巨噬細(xì)胞的主要作用就是清除這些碎屑，而損傷初期，雪旺細(xì)胞幫助巨噬細(xì)胞清除受損局部退變的髓鞘碎屑。周圍神經(jīng)損傷后，雪旺細(xì)胞發(fā)生多種形式的改變，包括崩解、增生、遷移、誘導(dǎo)等。雪旺細(xì)胞的增生和遷移都在神經(jīng)接觸性再生的過程中起主要作用，周圍神經(jīng)損傷后的再生軸突一般先于雪旺細(xì)胞長出，但由于部分雪旺細(xì)胞遷移速度快，后來超過軸突的再生速度，同時雪旺細(xì)胞分泌的基膜素形成基膜，在神經(jīng)再生過程中起促進(jìn)軸突生長和導(dǎo)向作用[7-8]?？焖傩纬傻幕に@的髓鞘碎片被巨噬細(xì)胞清除，而形成的基膜管內(nèi)，增殖的雪旺細(xì)胞排列形成細(xì)胞索(Bungner氏帶)，這種細(xì)胞索能夠很好的誘導(dǎo)再生軸索的向內(nèi)生長。神經(jīng)損傷后，近端軸突隨即再生出芽，芽內(nèi)充滿微管伴以線粒體、神經(jīng)絲和管泡結(jié)構(gòu)。再生的軸索一旦與基膜管內(nèi)側(cè)接觸，就快速的生長、延長再生?？梢娍焖傩纬傻幕檩S索再生提供了支架的作用，形成了接觸性再生的微環(huán)境，這種環(huán)境還可防止結(jié)締組織的侵入[7，9]。此微環(huán)境中，受損傷的神經(jīng)呈階梯式定向的朝著另一斷端生長。

1．2 神經(jīng)營養(yǎng)趨化 神經(jīng)趨化再生理論認(rèn)為，在周圍神經(jīng)損傷后，巨噬細(xì)胞被激活，并大量聚集在神經(jīng)受損處，激活的巨噬細(xì)胞在微環(huán)境的作用下分泌多種具有神經(jīng)營養(yǎng)活性的介子，如白介素1(IL-1)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等，其中IL-1能夠通過刺激雪旺細(xì)胞分泌神經(jīng)生長因子而促進(jìn)神經(jīng)再生[9]，周圍神經(jīng)損傷后雪旺細(xì)胞分泌巨噬細(xì)胞游走抑制因子[10]，該因子能夠高效激活巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。在巨噬細(xì)胞游走抑制因子的作用下，巨噬細(xì)胞大量聚集受損神經(jīng)周圍，而聚集的巨噬細(xì)胞同時又分泌各種促進(jìn)細(xì)胞增殖的因子，這些因子又會反過來作用于雪旺細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)其增殖。雪旺細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的基膜形成的基膜管構(gòu)建成的神經(jīng)再生微環(huán)境提供了再生軸索所需要各種營養(yǎng)因素。二者作用，共同促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)再生。

2 傳統(tǒng)神經(jīng)修補(bǔ)方式

傳統(tǒng)的神經(jīng)損傷后的修復(fù)方式，包括神經(jīng)外膜原位吻合、神經(jīng)束膜端端吻合及神經(jīng)外膜-束膜的吻合等[11]。這些修復(fù)方式經(jīng)常會導(dǎo)致神經(jīng)束間的錯對、端端吻合口處的瘢痕形成、軸突錯亂生長，從而影響了神經(jīng)功能的恢復(fù)，甚至?xí)又鼗颊咄纯?。傳統(tǒng)的損傷神經(jīng)斷端原位縫合很難達(dá)到很好的功能束對接，很難保持神經(jīng)細(xì)胞體的原有活性，難以避免神經(jīng)束的錯對、神經(jīng)束的遺漏(斷端的逃逸)及吻合口的結(jié)締組織增生，從而影響神經(jīng)的功能恢復(fù)[12]。傳統(tǒng)神經(jīng)吻合方法發(fā)生的錯對、吻合口瘢痕形成等都將會導(dǎo)致神經(jīng)斷端的膨脹，形成神經(jīng)瘤或者逃逸到神經(jīng)外膜的周圍組織中，在體表有明顯的觸摸痛點(diǎn)，常常需要二次手術(shù)切除神經(jīng)瘤[13]。

3 小間隙神經(jīng)吻合方式的發(fā)展

3．1 自體組織神經(jīng)套管小間隙橋接方式 醫(yī)學(xué)界一直在不斷的探索、研究更好的手術(shù)方式替代傳統(tǒng)的神經(jīng)修復(fù)方式。隨著神經(jīng)的再生理論被重復(fù)和論證，各種神經(jīng)導(dǎo)管應(yīng)用于修復(fù)周圍神經(jīng)損傷成為現(xiàn)階段一種新的治療方法，也就是在神經(jīng)斷端之間形成一個適當(dāng)?shù)莫M小間隙，應(yīng)用一定長度的神經(jīng)導(dǎo)管橋接受損神經(jīng)的遠(yuǎn)端和近端，形成一密閉的、有利于神經(jīng)自我修復(fù)的微環(huán)境，該微環(huán)境構(gòu)建了神經(jīng)生長的營養(yǎng)誘導(dǎo)空間，進(jìn)而能夠更好的恢復(fù)損傷的神經(jīng)功能[14]。學(xué)者們開始嘗試著用自體組織橋接周圍神經(jīng)的斷端，如自體動、靜脈、羊膜、神經(jīng)外膜等。動、靜脈作為橋接物在修復(fù)周圍神經(jīng)損傷方面已得到了諸多證實[15]。眾多學(xué)者的實驗結(jié)果表明，利用靜脈做為神經(jīng)導(dǎo)管橋接受損傷的神經(jīng)，神經(jīng)大致正常生長，且能夠得到較為完整的神經(jīng)干，相對于傳統(tǒng)神經(jīng)修復(fù)方式，神經(jīng)傳導(dǎo)速度較快，最重要的是明顯減少了周圍結(jié)締組織增生所帶來的影響，神經(jīng)纖維恢復(fù)到有序位置，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的神經(jīng)修復(fù)方式[16]。而應(yīng)用動脈做為神經(jīng)導(dǎo)管橋接吻合大鼠腓總神經(jīng)的實驗與傳統(tǒng)神經(jīng)外膜原位吻合縫合法進(jìn)行對比研究，通過免疫組織化學(xué)觀察表明，動脈做為神經(jīng)導(dǎo)管修復(fù)損傷的周圍神經(jīng)，也明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的神經(jīng)修復(fù)方式[17]。雖然利用自體組織構(gòu)成神經(jīng)修復(fù)套管橋接修復(fù)損傷的周圍神經(jīng)取得很好效果，但靜脈做為套管存在其自身的缺陷，管壁薄，無明顯肌力支撐，極易塌陷，無法完好的形成神經(jīng)生長所需的微環(huán)境結(jié)構(gòu)，很難形成有效的管橋支撐，甚至阻礙神經(jīng)的自我修復(fù)生長；動脈做為神經(jīng)套管修復(fù)周圍神經(jīng)損傷相對于靜脈具有很好的優(yōu)越性，但動脈在機(jī)體內(nèi)為供血管道，破壞動脈有著不可預(yù)期的后果，可能增加機(jī)體的損傷，故其不可能廣泛應(yīng)用于臨床[18]。

3．2 自體神經(jīng)外膜小間隙吻合方式 應(yīng)用小間隙方式吻合受損傷的神經(jīng)，對神經(jīng)的愈合是十分有利的[19]。應(yīng)用大鼠腓總神經(jīng)實驗得到結(jié)論為，在神經(jīng)離斷間隙為1～4 mm時，在神經(jīng)愈合上有明顯的趨勢。而大鼠的坐骨神經(jīng)這一間隙為2～5 mm時為最佳有利于神經(jīng)再生，這一數(shù)值對小間隙神經(jīng)修復(fù)實驗的研究有著重大意義[20]。現(xiàn)階段較成熟的技術(shù)是應(yīng)用受損傷神經(jīng)斷端外膜自體翻轉(zhuǎn)，去除部分壞死變性的或者正常的神經(jīng)組織，然后復(fù)位翻轉(zhuǎn)的外膜行端端吻合，及形成神經(jīng)斷端的小間隙微環(huán)境。應(yīng)用損傷的神經(jīng)斷端外膜小間隙吻合橋接，對受損傷的神經(jīng)斷端有很好的誘導(dǎo)性，但其自身有一定的的缺陷，不能支撐起小間隙的構(gòu)架，也無法很好的保護(hù)已受損傷了的神經(jīng)斷端。尤其是切除部分神經(jīng)后增加的神經(jīng)損傷的長度，使得需要較長的神經(jīng)再生修復(fù)，增加了損傷修復(fù)時間。上述無論是自體組織神經(jīng)套管小間隙橋接方式還是自體神經(jīng)外膜小間隙吻合方式來修復(fù)受損的神經(jīng)，這些方法在一定程度上都需要選取部分自體組織來取代受損傷了的神經(jīng)外膜，損傷了機(jī)體自身組織。采用動、靜脈或者其他神經(jīng)組織等將嚴(yán)重影響機(jī)體組織血運(yùn)及感覺甚至功能變化．尤其是血管、神經(jīng)的選取很難選擇，使得自體神經(jīng)外膜小間隙吻合方式在臨床上的應(yīng)用有很大阻礙[21-23]。

4 人造神經(jīng)套管

4．1 不可降解神經(jīng)套管 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在神經(jīng)修復(fù)工程方面的進(jìn)一步研究，生物材料制作神經(jīng)導(dǎo)管得到廣泛應(yīng)用。其中硅膠管作為橋接物應(yīng)用于受損傷的神經(jīng)組織，并被廣泛的接受一時，但其效果明顯差于應(yīng)用自體組織修復(fù)受損神經(jīng)，同時硅膠管做為神經(jīng)導(dǎo)管存在不可降解性，對大分子物質(zhì)也不可滲透，對神經(jīng)易形成壓迫、崁頓，且有并發(fā)炎癥的風(fēng)險，常常需要再次手術(shù)取出這些不可降解材料制作的神經(jīng)套管[24]。其他的非降解的材料，同樣存在著這些缺陷，甚至引起機(jī)體自身對其的免疫反應(yīng)[25]。不可降解材料神經(jīng)套管，其材質(zhì)與神經(jīng)外膜也有明顯差異，在吻合方式上無法達(dá)到穩(wěn)定的固定，應(yīng)用前景仍然不容樂觀。

4．2 可降解神經(jīng)生物套管 為了不斷解決各種神經(jīng)修復(fù)方法的缺陷，出現(xiàn)了可以降解的神經(jīng)生物套管，在材質(zhì)質(zhì)地上與自體組織有高度的相似性。應(yīng)用機(jī)體可以自我吸收的生物材料制成的神經(jīng)導(dǎo)管能夠被自身自我吸收，且又可減小手術(shù)取出導(dǎo)管再次損傷神經(jīng)的幾率；同時也避免了使用非生物降解導(dǎo)管時可能出現(xiàn)的神經(jīng)壓迫、崁頓、炎癥化等問題，越來越體現(xiàn)出明顯的實用性[26]。膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，有促進(jìn)細(xì)胞增殖和組織修復(fù)的能力，而且與神經(jīng)組織有很好的相容性[27-28]。研究發(fā)現(xiàn)，膠原做為修復(fù)周圍神經(jīng)的生物導(dǎo)管材料，在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)再生過程中有著其自身特有的生物學(xué)特性[29-30]?？山到馍锊牧系慕到獬潭扰c小間隙的空間大小和對分子物質(zhì)的滲透性緊密相關(guān)，小間隙的微環(huán)境空間越小和分子物質(zhì)滲透的越差，其降解速度越快。同時應(yīng)用可吸收的生物套管橋接修復(fù)受損傷了的周圍神經(jīng)，相對于其他傳統(tǒng)的修復(fù)方式，能夠明顯較少受損神經(jīng)在修復(fù)過程中的疼痛，顯著提高了疼痛閾值[5，13]。

5 神經(jīng)修復(fù)的微環(huán)境

周圍神經(jīng)受損后，神經(jīng)損傷處的遠(yuǎn)端纖維軸突等組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變性，而神經(jīng)纖維的外側(cè)基膜仍存在未被破壞，同時出現(xiàn)大量血旺細(xì)胞，部分雪旺細(xì)胞快速增生，分泌多種因子構(gòu)建基膜管，形成的基膜管能夠很好的誘導(dǎo)神經(jīng)再生軸索的向內(nèi)生長，對促進(jìn)周圍神經(jīng)再生有重要的作用。而基膜管內(nèi)的細(xì)胞排列成索狀，形成細(xì)胞橋并橋接兩斷端，從而構(gòu)成神經(jīng)再生微環(huán)境，同時分泌多種活性物質(zhì)，如細(xì)胞基質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子等[31]。神經(jīng)營養(yǎng)因子有很多種，胰島素樣生長因子(IGF-1)及堿性纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)，具有誘導(dǎo)雪旺細(xì)胞分化、促進(jìn)再生軸索，進(jìn)而促進(jìn)周圍神經(jīng)進(jìn)行自我再生的作用。在神經(jīng)微環(huán)境再生室內(nèi)遠(yuǎn)端斷端神經(jīng)分泌各種活性因子誘導(dǎo)近端神經(jīng)斷端向遠(yuǎn)端神經(jīng)內(nèi)膜管內(nèi)有選擇性的長入。在這個神經(jīng)微環(huán)境再生室內(nèi)，能夠防止再生的神經(jīng)軸突盲目生長，也防止了瘢痕壓迫再生神經(jīng)，同時能有效阻止周圍組織崁頓進(jìn)入到再生室阻礙神經(jīng)再生。神經(jīng)再生微環(huán)境室的構(gòu)建，明顯有利于再生神經(jīng)的功能恢復(fù)，也更加有利于病損神經(jīng)支配區(qū)域的功能及感覺恢復(fù)[32-33]。

6 討論

綜合學(xué)者們的經(jīng)驗結(jié)果分析，在修復(fù)周圍神經(jīng)損傷的研究進(jìn)展過程中，不同的修復(fù)方式有各自的特點(diǎn)，無論是利用自體組織、人工材料還是復(fù)合材料來修復(fù)外周神經(jīng)的斷裂損傷，都較傳統(tǒng)的端端吻合更加有利于神經(jīng)的修復(fù)，在神經(jīng)生長微環(huán)境的進(jìn)一步研究基礎(chǔ)上，結(jié)合微環(huán)境與多種吻合方式修復(fù)神經(jīng)損傷已成為一種新的技術(shù)，其理論依據(jù)是神經(jīng)生長因子及神經(jīng)自體碎片都有促進(jìn)神經(jīng)自我修復(fù)的功能，及生物套管修復(fù)周圍神經(jīng)損傷理論的提出和學(xué)者對其研究的成果，其共同點(diǎn)是形成供神經(jīng)生長的小間隙神經(jīng)生長腔室，結(jié)合促神經(jīng)生長因子，構(gòu)成穩(wěn)定的密閉微環(huán)境。在此微環(huán)境下遠(yuǎn)端神經(jīng)誘導(dǎo)近端神經(jīng)再生。促神經(jīng)生長因子與神經(jīng)碎片結(jié)合可吸收生物套管以小間隙吻合受損神經(jīng)不僅提供了神經(jīng)自我修復(fù)的空間，還提供了神經(jīng)自我恢復(fù)的各種因子，彌補(bǔ)了單一方式修復(fù)周圍神經(jīng)損傷的不足，但在修復(fù)大范圍的周圍神經(jīng)損傷及中樞神經(jīng)損傷時還存在一定的困難。隨著科技的發(fā)展、技術(shù)的不斷成熟、微環(huán)境的進(jìn)一步探索研究，相信促神經(jīng)生長因子與神經(jīng)碎片結(jié)合可吸收生物套管以小間隙吻合法修復(fù)周圍神經(jīng)損傷的前景更加廣闊，能夠在臨床中進(jìn)一步應(yīng)用而減輕因神經(jīng)受損給患者帶來的痛苦。

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(收稿2016-05-16)

內(nèi)蒙古自然基金(編號：2014MS0822)

R651.3

A

1673-5110(2016)22-0118-03