低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者的用藥分析

榮春蕾管鴿陳玉善邱承杰

（1河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；2河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心臟中心）

低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者的用藥分析

榮春蕾1管鴿1陳玉善2邱承杰2

（1河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；2河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心臟中心）

通過1例經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后支架內(nèi)血栓形成患者應(yīng)用低分子肝素致血小板減少病例的分析，探討肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的判定、替代抗凝治療方法，以及藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

低分子肝素；血小板減少癥；替代抗凝治療；比伐盧定；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）的不斷推廣應(yīng)用，術(shù)中及術(shù)后給予肝素或低分子肝素抗栓治療引發(fā)的肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）發(fā)生率逐漸增加。在我國HIT的發(fā)生率尚無流行病學(xué)數(shù)據(jù)，國外報道的發(fā)病率為3%～5%［1］。作為一種少見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，HIT逐漸得到人們的重視。本文通過1例PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成患者應(yīng)用低分子肝素致血小板嚴(yán)重減少病例的分析，探討HIT的判定及替代抗凝治療方法，并提出藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

1病例

患者張某，男，57歲，因間斷胸悶不適2年，再發(fā)伴加重半月余于2013年5月31日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶不適，性質(zhì)難以描述，程度不劇烈，無放射，無胸痛氣短，無惡心嘔吐，無頭暈頭痛，無視物模糊，持續(xù)數(shù)分鐘后緩解，當(dāng)時未在意，未予診療。之后上述癥狀多于活動后發(fā)作，呈壓迫樣，持續(xù)數(shù)分鐘，休息后癥狀逐漸緩解。半月余前因感冒后在診所輸注左氧氟沙星，輸液后出現(xiàn)乏力，繼而再發(fā)胸悶不適，呈壓迫樣，程度劇烈，伴出汗，無惡心嘔吐，無頭暈頭痛，無視物模糊，持續(xù)數(shù)十分鐘，連續(xù)含服“速效救心丸”后癥狀緩慢緩解。次日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為：“急性前壁心肌梗死”，行冠脈造影及支架植入術(shù)，術(shù)后給予三聯(lián)抗血小板治療，但停用替羅非班后反復(fù)出現(xiàn)胸悶胸疼，心電圖提示廣泛前壁心肌梗死，考慮支架內(nèi)血栓形成，再次造影，行球囊擴(kuò)張術(shù)并植入支架1枚，術(shù)后仍有胸悶胸疼癥狀，遂轉(zhuǎn)入我院進(jìn)一步治療?；颊呒韧懈哐獕翰∈?年，口服“吲噠帕胺”控制血壓，曾出現(xiàn)“低鉀血癥”。有30年大量吸煙史（20支/天），最近已戒；偶有少量飲酒。否認(rèn)藥物食物過敏史。

入院體檢：體溫37.4℃，血壓168/72 mmHg，患者慢性面容，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率104次/min，律齊，未聞及病理性雜音。雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.3×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.4×1012/L↓，血小板計(jì)數(shù)160×109/L，中性粒細(xì)胞百分比77.0%↑，淋巴細(xì)胞百分比14.5%↓，肌鈣蛋白T（TnT）1 905 ng/L↑，肌酸激酶209 U/L↑，乳酸脫氫酶449 U/L↑，鉀 3.97 mmol/L，pro-BNP 1 016 pg/ml↑。

輔助檢查：心電圖提示①竇性心動過速；②急性前壁心肌梗死；③側(cè)壁心外膜下心肌損傷。入院診斷：①冠心病，急性心肌梗死，經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）支架植入后，支架內(nèi)血栓形成，心功能Ⅱ級；②高血壓2級（很高危）。

患者入院后給予阿司匹林、替格瑞洛、替羅非班三聯(lián)抗血小板治療，依諾肝素抗凝，阿托伐他汀穩(wěn)定斑塊，貝那普利抗心肌重構(gòu)，比索洛爾降低心肌耗氧，曲美他嗪營養(yǎng)心肌，泮托拉唑護(hù)胃，頭孢曲松抗感染治療。患者入院第1天血小板計(jì)數(shù)為160×109/L，第6天查血小板計(jì)數(shù)降至26×109/L，當(dāng)天復(fù)查為 23× 109/L。遂停用阿司匹林、依諾肝素（替羅非班于患者入院后第5天已停），第7天查血小板計(jì)數(shù)68×109/L，第8天128×109/L，第9天182×109/L?；颊逷CI術(shù)后，支架內(nèi)血栓形成，再次PCI術(shù)后胸悶胸痛癥狀并未緩解，考慮再次支架內(nèi)血栓形成可能，為了明確患者病情，入院第10天行冠脈造影，術(shù)中使用比伐盧定抗凝，冠脈造影結(jié)果示：冠脈呈右優(yōu)勢性，左主干內(nèi)膜欠光滑，末端見明顯斑塊病變，狹窄40%。左前降支（LAD）內(nèi)膜欠光滑，近段見明顯斑塊病變，狹窄50%，支架內(nèi)管腔通暢，未見明顯狹窄，前向血流TIMI 3級。左回旋支（LCX）內(nèi)膜光滑，未見明顯斑塊病變，前向血流TIMI 3級。右冠脈開口起源正常，內(nèi)膜尚光滑，多處見明顯斑塊病變，未見嚴(yán)重狹窄，遠(yuǎn)端血流TIMI 3級。第14天復(fù)查血小板計(jì)數(shù) 135× 109/L，患者出院，院外堅(jiān)持雙聯(lián)抗血小板治療。

2主要治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 HIT的判定

患者入院第6天血小板下降至最低，醫(yī)生排除可能的疾病原因，考慮為藥物因素所致。臨床藥師分析患者整體藥物治療過程，認(rèn)為可導(dǎo)致患者血小板減少的藥物如下：①阿司匹林、氯吡格雷：患者入院前15 d因急性心肌梗死外院行PCI術(shù)，已給予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療半個月，入院時血小板計(jì)數(shù)正常，且二者引起的血小板減少程度較輕，因此可排除；②替格瑞洛：患者PCI術(shù)后，支架內(nèi)血栓形成，再次PCI術(shù)后胸悶胸痛癥狀并未緩解，不能排除氯吡格雷抵抗的可能，故臨床藥師建議醫(yī)生將氯吡格雷調(diào)整為替格瑞洛。而臨床藥師通過萬方、維普以及中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫的檢索，未見替格瑞洛引起血小板減少的報道；③替羅非班：血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（GP Ⅱb/Ⅲa）廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征和冠狀動脈介入手術(shù)中，目前應(yīng)用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑都能引起血小板減少，總發(fā)生率為1%～ 5%，發(fā)生時間多在2～ 24 h之間［2］。替羅非班是常用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其引起血小板減少發(fā)生的平均時間在24 h，停藥后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)時間平均 2.1 d（1～ 6 d）［3-4］，該患者停用替羅非班1 d后血小板計(jì)數(shù)達(dá)到最低值，且替羅非班停用后血小板計(jì)數(shù)仍然下降，其血小板減少的時間及程度不符合替羅非班導(dǎo)致的血小板減少，可以考慮排除。

盡管實(shí)驗(yàn)室條件所限未進(jìn)行HIT抗體檢測，患者也未出現(xiàn)血栓并發(fā)癥，但排除其他可能導(dǎo)致血小板減少的原因，醫(yī)生和藥師判定患者HIT診斷成立。根據(jù)Warkentin's 4Ts的評分系統(tǒng)［5］，該患者血小板減少＞50%，評分2分，血小板減少出現(xiàn)在應(yīng)用肝素后 5～ 10 d，評分2分，可能存在其他引起血小板減少的原因，評分1分，系統(tǒng)評分5分，中度懷疑Ⅱ型HIT［6］（即免疫介導(dǎo)產(chǎn)生HIT抗體引起的血小板減少）。

2.2替代抗凝治療

HIT抗體具有抗原性，患者易發(fā)生血栓栓塞事件［7］，懷疑HIT時，要立即停用一切類型的肝素制劑（包括低分子肝素），并開始替代抗凝治療。根據(jù)2008年美國胸科醫(yī)師協(xié)會發(fā)布的《HIT治療及預(yù)防指南》第8版，目前推薦使用的抗凝藥物有以下5種：達(dá)那肝素（danaparoid，證據(jù)等級：1B）、來匹盧定（lepirudin，證據(jù)等級：1C）、阿加曲班（argatroban，證據(jù)等級：1C）、磺達(dá)肝葵鈉（fondaparinux，證據(jù)等級：2C）、比伐盧定（bivalirudin，證據(jù)等級：2C）［8］。

比伐盧定是一種短效、可逆的人工合成的凝血酶抑制劑。ACUITY臨床試驗(yàn)對比研究了比伐盧定與傳統(tǒng)的肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa抑制劑治療在高危急性冠脈綜合征患者中的療效和安全性。其結(jié)果顯示，單用比伐盧定的療效與傳統(tǒng)抗凝藥物相當(dāng)，在防止缺血事件的同時，能顯著減低出血的發(fā)生［9］。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)其用于發(fā)生HIT或HIT風(fēng)險較大的患者行PCI治療時的抗凝用藥?？紤]到患者近期行冠脈造影的可能，結(jié)合醫(yī)院藥品供應(yīng)情況，臨床藥師向醫(yī)生推薦冠脈造影中使用比伐盧定，患者造影4 d后復(fù)查血小板計(jì)數(shù)正常。

2.3藥學(xué)監(jiān)護(hù)

《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2009）》（以下簡稱《指南》）指出，規(guī)范的藥物治療尤其是抗血小板和抗凝治療在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的應(yīng)用，對保證PCI操作的成功，減少并發(fā)癥和不良事件有重要意義。目前PCI圍術(shù)期抗凝治療的主要爭論焦點(diǎn)在于到底應(yīng)用普通肝素還是低分子肝素。《指南》的建議更傾向于應(yīng)用普通肝素（Ⅰ/C），特別是不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高性心肌梗死（UA/NSTEMI）擬行早期侵入檢查或治療的患者（Ⅰ/B）以及ST段抬高性心肌梗死（STEMI）擬行直接PCI的患者（Ⅰ/C）。但對于UA/NSTEMI接受早期保守或延遲PCI以及術(shù)前已經(jīng)應(yīng)用了低分子肝素的患者，《指南》建議在圍術(shù)期仍使用低分子肝素（Ⅰ/B）。因缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不建議普通肝素與低分子肝素混用以及不同低分子肝素之間交叉使用［10］。支架內(nèi)血栓形成為一種少見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，抗血小板和抗凝治療顯得尤為重要，對于本例患者PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成，再次接受PCI治療，使用低分子肝素抗凝是合理的。但是對于短期內(nèi)多次行冠狀動脈造影術(shù)，以及多次反復(fù)的靜脈接觸肝素或是交叉使用不同類型肝素的急性冠狀動脈綜合征患者，都有發(fā)生HIT的高風(fēng)險［11］。

HIT最常見的表現(xiàn)是血小板下降和血栓形成，其他罕見的并發(fā)癥包括皮膚壞疽、腎上腺出血性壞死及靜脈注射肝素后類過敏反應(yīng)等。約95% 的HIT患者會發(fā)生血小板減少，而典型的血小板減少發(fā)生在肝素應(yīng)用后的5～ 14 d，表現(xiàn)為血小板下降至正常值以下或者較基礎(chǔ)值下降50%［12］。因此，HIT高?；颊呓邮艿头肿痈嗡刂委焺┝繒r，血小板至少隔日檢查1次，連續(xù)14 d或者直至肝素治療停止；HIT低?；颊?，應(yīng)用肝素治療時，每2～3 d檢查1次血小板，持續(xù)4～14 d。為了防范HIT，所有患者使用任何一種肝素時，用藥開始都要監(jiān)測血小板。在100 d之內(nèi)曾接受肝素治療的患者，需要監(jiān)測血小板用藥前及用藥24 h后血小板計(jì)數(shù)。對于本例患者，期初忽略了檢查血小板的頻次，只是患者入院當(dāng)天查了一次，患者造影前又復(fù)查了一次，時間已經(jīng)間隔了6 d，此時患者的血小板已然降至最低值，所以對于懷疑HIT的患者，不能忽視檢查血小板的頻次?；颊逷CI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成，再次行PCI術(shù)后，胸悶胸痛癥狀反復(fù)出現(xiàn)，在抗栓治療中出現(xiàn)HIT，是血栓栓塞和出血事件的高危人群，故臨床藥師應(yīng)將監(jiān)護(hù)重點(diǎn)放在抗栓治療與預(yù)防出血上。一方面，除在血小板嚴(yán)重降低期間停用阿司匹林以降低消化道出血風(fēng)險，臨床藥師與醫(yī)生一起制定阿司匹林與替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板的方案；此外，由于患者需要行冠脈造影檢查，臨床藥師還協(xié)助醫(yī)生制定造影中使用比伐盧定的替代抗凝方案，保障患者的用藥安全。臨床藥師還應(yīng)多與患者溝通，消除患者緊張情緒，提醒其盡量臥床，減少活動，避免碰撞造成出血，如有皮膚瘀斑瘀點(diǎn)、鼻出血、牙齦出血、黑便等癥狀時應(yīng)及時告知醫(yī)生，以便給予相應(yīng)的處理。

3討論

HIT分為 2種類型［13］，Ⅰ型 HIT是非免疫介導(dǎo)的肝素相關(guān)性血小板減少癥，是由肝素與循環(huán)血小板直接相互作用，引起血小板聚集和活化，造成的一過性輕度血小板減少，患者常無明顯的臨床癥狀，且血小板計(jì)數(shù)下降時間較短，無需停用肝素即可恢復(fù)，是一種良性過程，并不增加使用者的血栓栓塞危險［14］；Ⅱ型 HIT是免疫介導(dǎo)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，是由于免疫系統(tǒng)對肝素/血小板因子4（plate let factor 4，PF4）復(fù)合物的識別所造成。使用肝素后，體內(nèi)血小板被激活，釋放出PF4，形成肝素/PF4復(fù)合物，此復(fù)合物激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗肝素/PF4抗體（通常為IgG，少數(shù)情況下可為IgA或 IgM），通過活化血小板、損傷內(nèi)皮細(xì)胞而激活凝血系統(tǒng)，最終導(dǎo)致血小板減少和血栓形成［15］。

HIT的早期診斷依然是臨床工作的一個挑戰(zhàn)［16］，目前臨床上HIT的診斷依靠的是臨床表現(xiàn)，即“4Ts”評分法，但基于臨床表現(xiàn)的診斷方法不能早期診斷HIT，也不能提前干預(yù)HIT相關(guān)栓塞的發(fā)生［17］。國外推薦“4Ts”評分法結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查來診斷HIT，免疫學(xué)檢測是檢測患者血漿或血清中HIT抗體，其中以酶聯(lián)免疫吸附測定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）過程相對簡單，靈敏度較高，是目前診斷HIT的首選實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目。并且市場上已經(jīng)擁有專門檢測HIT IgG抗體的試劑盒，其診斷的特異性和靈敏度均在90%以上［18］。HIT抗體檢測可協(xié)助臨床早期發(fā)現(xiàn)和診斷 HIT，檢測方法成熟，操作簡單，特異性和靈敏度均較高，應(yīng)在大范圍內(nèi)推廣使用。

本例患者抗栓治療期間出現(xiàn)血小板進(jìn)行性減少，臨床藥師積極協(xié)助醫(yī)生排查血小板減少的可能原因，最終確定為HIT，并結(jié)合患者特點(diǎn)推薦合適的替代抗凝治療方案，圍繞抗栓與預(yù)防出血展開藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化治療方案。在參與本例患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)中，臨床藥師積累了HIT相關(guān)知識，對今后參與臨床藥物治療監(jiān)護(hù)有一定的啟示。

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◆醫(yī)藥快訊◆

Cannabidiol用于難治性癲癇有獲益

《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》雜志于2016年3月第 15卷第3期發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于Cannabidiol（參考譯名：大麻二酚）用于難治性癲癇的臨床試驗(yàn)內(nèi)容。

約 1/3的癲癇患者為難治性癲癇，難治性癲癇發(fā)病危重，死亡率升高。以大麻為基礎(chǔ)的治療用于癲癇獲得較普遍關(guān)注，但缺乏科學(xué)數(shù)據(jù)。本項(xiàng)試驗(yàn)旨在確定在當(dāng)前抗癲癇方案中加入Cannabidiol是否安全、耐受且對兒童和青年難治性癲癇有效。

本項(xiàng)試驗(yàn)為非盲干預(yù)性試驗(yàn)，試驗(yàn)的主要目標(biāo)是確立Cannabidiol的安全性和耐受性，首要療效終末指標(biāo)為12周時癲癇運(yùn)動性發(fā)作的平均月頻率的中位百分比變化。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在安全性分析中，不良事件發(fā)生率為79%，發(fā)生率高于10%的不良事件有嗜睡、食欲減退、腹瀉、疲勞、驚厥。3%患者因不良事件停止治療。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為30%，包括1例死亡（與研究藥物無關(guān)）。12%患者嚴(yán)重不良事件與Cannabidiol相關(guān)，最常見為癲癇持續(xù)狀態(tài)?；€時癲癇運(yùn)動性發(fā)作的中位月頻率為30.0次，經(jīng)12周治療后為15.8次，月頻率中位百分比下降36.5%。

總體而言，高度難治性癲癇兒童和青年接受Cannabidiol可降低癲癇頻率且安全性可接受。

（來源：http://www.thelancet.com）

美國FDA批準(zhǔn)治療丙肝藥物 Elbasvir and Grazoprevir復(fù)方制劑上市

美國FDA于2016年1月28日批準(zhǔn)默沙東（Merck Sharp Dohme）公司的Elbasvir and Grazoprevir（商品名：Zepatier）片劑上市，與或不與利巴韋林合用于治療成人基因1或4型慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。

本藥是由 Elbasvir和Grazoprevir組成的固定劑量復(fù)方制劑，兩者均為直接抗病毒藥物，作用機(jī)制不同。Elbasvir為HCV NS5A抑制藥，NS5A對病毒 RNA復(fù)制和病毒體組裝必不可少。Grazoprevir為 HCV NS3/4A蛋白酶抑制藥，NS3/4A蛋白酶是HCV編碼多聚蛋白溶蛋白性裂解的必需物質(zhì)，對病毒復(fù)制亦必不可少。

本藥的有效性通過2項(xiàng)安慰劑對照、4項(xiàng)非對照的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)評估。試驗(yàn)的首要終末指標(biāo)皆為持續(xù)病毒應(yīng)答（SVR），定義為停止治療后12周HCV RNA低于定量下限（SVR12）。所有試驗(yàn)結(jié)果顯示，本藥用于成人基因1或4型慢性HCV感染有效。

本藥治療12周的患者最常見的不良反應(yīng)為疲勞、頭痛、惡心；本藥與利巴韋林合用治療16周的患者最常見的不良反應(yīng)為貧血、頭痛。

（來源：http://www.fda.gov）

Drug Use in Patients with Thrombocytopenia Induced by Low Molecular Weight（LMW）Heparin

Rong Chunlei1，Guan Ge1，Chen Yushan2，Qiu Chengjie2
（1 Pharmaceutical Department，The First Affiliated Hospital of Henan University of TCM，Henan Zhengzhou 450000，China；2 Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Henan University of TCM）

The diagnosis，substitute anticoagulant therapy and key points of pharmaceutical care were investigated by analysis of one case of thrombocytopenia induced by low molecular weight（LMW）heparin after percutaneous coronary intervention.

Low-molecular-weight Heparin；Thrombocytopenia；Substitute Anticoagulant Therapy；Bivalirudin；Pharmaceutical Care

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.04.008

江蘇省常州四藥臨床藥學(xué)基金（CZSYJJ13029）

榮春蕾，女，碩士，主管藥師。主要從事臨床藥學(xué)工作。通訊作者E-mail：rongchunlei@hotmail.com

2015-12-17）