奧美拉唑致214例不良反應病例報告分析

朱平根雷招寶

（1樟樹市人民醫(yī)院藥劑科，江西 樟樹 331200；2豐城市人民醫(yī)院科教科，豐城 331100）

奧美拉唑致214例不良反應病例報告分析

朱平根1雷招寶2

（1樟樹市人民醫(yī)院藥劑科，江西 樟樹 331200；2豐城市人民醫(yī)院科教科，豐城 331100）

目的：分析奧美拉唑致不良反應的特點，供臨床合理用藥參考。方法：檢索1991年1月1日 -2014年12月31日大醫(yī)醫(yī)學搜索、萬方醫(yī)學網(wǎng)和中國醫(yī)院數(shù)字圖書館有關奧美拉唑致不良反應的病例報告，進行統(tǒng)計與分析。結(jié)果：共檢索到奧美拉唑致不良反應的病例報告214例，其中男性發(fā)生不良反應例數(shù)較多（155例，72.43%）；20～ 60（不含60）歲年齡段占比較高（165例，77.10%）；口服給藥者（160例，74.77%）發(fā)生不良反應高于注射給藥者（54例，25.23%）；不良反應累及器官或系統(tǒng)較為廣泛，臨床表現(xiàn)呈復雜化、多樣化；主要的臨床表現(xiàn)是全身反應、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)；嚴重的不良反應為過敏性休克和剝脫性皮炎。經(jīng)停藥（或?qū)ΠY處理），214例患者均恢復正常，無死亡病例發(fā)生。結(jié)論：奧美拉唑所致不良反應的臨床表現(xiàn)復雜多樣，但以過敏反應比較多見，各科臨床醫(yī)生應給予更多關注。

奧美拉唑；質(zhì)子泵抑制劑；不良反應；文獻分析；合理用藥

奧美拉唑（omeprazole）是第一個問世的質(zhì)子泵抑制劑（promp pump inhibitor，PPI），是脂溶性弱堿性藥物，特異性作用于胃壁細胞質(zhì)子泵所在部位而使胃液中酸含量大幅減少，對基礎胃酸和刺激引起的胃酸分泌都有很強的抑制作用［1］。我國于1991年開始用于臨床，主要用于治療十二指腸潰瘍和卓-艾綜合征，也可用于胃潰瘍和反流性食管炎，靜脈注射可用于消化性潰瘍急性出血的治療，其療效得到臨床各科醫(yī)生的認同。但是，隨著臨床的廣泛應用，其不良反應（ADR）的報道也不斷增多。本文通過國內(nèi)文獻分析，介紹奧美拉唑致ADR的特點，供臨床合理用藥參考。

1資料與方法

1.1資料來源

檢索大醫(yī)醫(yī)學搜索、萬方醫(yī)學網(wǎng)和中國醫(yī)院數(shù)字圖書館等國內(nèi)醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫，檢索時間段：1991 年1月1日 -2014年12月31日。

1.2檢索策略與分析方法

檢索詞：以“奧美拉唑”或“洛賽克”搭配“致”或“引起”或“不良反應”進行檢索。納入標準：患者性別、年齡、奧美拉唑給藥途徑與劑量、發(fā)生ADR時間明確、ADR發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸記錄較全的病例報告。剔除標準：綜述性論文，重復的病例報告，記錄缺項較多的病例報告。

對患者的性別、年齡、給藥途徑、ADR發(fā)生時間、ADR累及的器官或系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、合并用藥情況、治療與轉(zhuǎn)歸等情況進行統(tǒng)計，分析其致ADR的特點與致病機制。

2結(jié)果

共檢索到奧美拉唑致ADR相關病例報告214例，其中男性155例，女性59例；口服給藥發(fā)生者160例，注射給藥發(fā)生者54例；給藥2～14 d發(fā)生者占比最高（60.75%），ADR以全身反應、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)多見。

2.1性別與年齡分布

患者的性別與年齡分布見表1。

表1　患者性別與年齡分布

2.2給藥途徑及ADR發(fā)生時間分布

奧美拉唑以口服給藥途徑發(fā)生的ADR最為多見（74.77%）；給藥30 min以內(nèi)的ADR主要是過敏反應，尤其是過敏性休克均是發(fā)生在給藥后的60 min以內(nèi)，而且口服給藥所致的過敏性休克占比較高；給藥后2～ 14 d發(fā)生的ADR占比較高，注射給藥的ADR一般發(fā)生在給藥后的7 d以內(nèi)，詳見表2。

表2　　給藥途徑與ADR發(fā)生時間分布

2.3 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

ADR累及器官或系統(tǒng)較多，故其臨床表現(xiàn)也呈復雜化與多樣化，奧美拉唑致ADR累及的器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)見表3。

2.4合并用藥情況

214例中，有6例所發(fā)生的ADR明顯與聯(lián)合用藥有關，分別是聯(lián)合西咪替丁治療致上消化道出血1例（可能與兩藥聯(lián)合使用致胃酸強力受抑，故停藥后引起反跳性的胃酸分泌增加，使胃黏膜再次受到傷害所致），致口腔潰瘍1例（原因不明）；與伏立康唑聯(lián)用致視物模糊1例，致肌病、肝功能惡化1例（可能與奧美拉唑抑制肝臟藥物代謝酶，使伏立康唑血藥濃度升高有關），與阿莫西林聯(lián)合治療致重度結(jié)腸炎1例（原因不明），與仙靈骨葆聯(lián)用致肝損害1例（可能與仙靈骨葆中的淫羊藿和補骨脂以及奧美拉唑本身具有肝毒性有關）。

2.5治療與轉(zhuǎn)歸

214例在ADR發(fā)生后立即停藥，輕微的ADR在停藥后未進行對癥治療即自行消失，嚴重的ADR如過敏性休克立即就地進行救治，對癥處理。經(jīng)過醫(yī)生及護士的及時處理，214例發(fā)生ADR的患者均恢復正常，無死亡病例發(fā)生。

表3　ADR累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)

3討論

3.1 ADR特點分析

根據(jù)上述統(tǒng)計結(jié)果，奧美拉唑致ADR具有如下特點：①男性患者發(fā)生ADR高于女性患者。男性占比高達72.43%，這可能與男性在社會及家庭生活中所承擔的壓力較大，因而酸相關性疾病發(fā)生率較高，使用奧美拉唑治療的機會較高有關。②20～60（不含60）歲年齡段占比高達77.10%。該年齡段是社會和家庭生活中的中堅力量，此年齡段人群所承受的工作與生活壓力最大，酸相關性疾病的發(fā)生率更高，故使用奧美拉唑幾率較高。③口服給藥者（74.77%）發(fā)生ADR高于注射給藥者（25.23%），這可能與口服制劑使用方便、費用低、患者治療依從性高，因而在臨床上使用較多有關。④ADR累及器官或系統(tǒng)較為廣泛，故臨床表現(xiàn)呈復雜化、多樣化。但主要的ADR為全身反應、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應。奧美拉唑引起的這些反應可能與其特有的化學結(jié)構(gòu)（苯荓咪唑環(huán)含有甲氧基）［2］、特殊的代謝途徑（肝臟代謝）、特殊的藥理性質(zhì)（酸反跳）以及能通過血腦屏障等有關。⑤嚴重的ADR為過敏性休克和剝脫性皮炎，可威脅患者的生命。值得注意的是，口服給藥引起的過敏性休克并不少見［2］，必須引起臨床醫(yī)務人員的高度警惕。⑥ADR發(fā)生的時間特點：過敏性休克均發(fā)生在給藥后的60 min以內(nèi)，皮膚過敏反應大多發(fā)生在給藥60 min后，血液系統(tǒng)（白細胞和血小板減少）、消化系統(tǒng)（如消化道出血、肝損害等）和神經(jīng)系統(tǒng)（精神異常等）的ADR大多發(fā)生在給藥2 d以上。

3.2致ADR的機制分析

由于奧美拉唑致ADR累及的器官或系統(tǒng)較多，臨床表現(xiàn)復雜多樣，故涉及到的致病機制也極為復雜，有的致病機制并不清楚，尚需進行研究。

奧美拉唑主要ADR的致病機制推測如下：①過敏性休克是由奧美拉唑本身所致，是由IgE介導的I型過敏反應［2］。②血液系統(tǒng)ADR可能與奧美拉唑主要在肝臟經(jīng)細胞色素P450酶系代謝，肝硬化患者對藥物的清除能力下降，藥物與蛋白親和力改變，因而半衰期明顯延長有關［3］。③奧美拉唑停藥后發(fā)生的消化道出血可能與其停藥后引起反跳性的胃酸分泌增加，使胃黏膜再次受到傷害所致。致肝損害可能與奧美拉唑主要在肝臟代謝有關［3］，也可能與變態(tài)反應有關［4］，還可能與合并使用的肝毒性藥物有關［5-6］。④致嚴重腹瀉和重度結(jié)腸炎可能與免疫功能調(diào)節(jié)異常有關［7］。由于國內(nèi)消化科臨床醫(yī)生普遍缺乏PPI可致藥源性顯微鏡結(jié)腸炎的意識，致使不少本屬于藥物引致的結(jié)腸炎被誤診為嚴重腹瀉。⑤奧美拉唑所致的精神異常等神經(jīng)系統(tǒng)反應可能與其可通過血腦屏障有關［8］。⑥奧美拉唑所致的急性間質(zhì)性腎炎如診斷和治療不及時或誤診，很容易演變成慢性腎功能衰竭。其致病機制可能與本身代謝（毒性）無關，也可能屬于一種免疫介導的過敏反應［9］。⑦奧美拉唑引起的缺鐵性貧血可能與其降低胃液酸度（升高pH值），從而影響鐵的吸收有關［10］。

3.3合理使用奧美拉唑的建議

根據(jù)對奧美拉唑致ADR的特點與致病機制的討論，提出幾點合理使用奧美拉唑的建議，供臨床醫(yī)務人員參考：①慎重選擇用藥人群：用藥前應仔細詢問患者的藥物和食物過敏史以及家族過敏史，有藥物和食物過敏史及家族過敏史的患者慎用，肝病患者減量使用，活動性及非活動性乙型肝炎患者不宜使用。②嚴格按藥品說明書規(guī)定的適應證、用量與用法使用奧美拉唑。目前，國內(nèi)外普遍存在PPI濫用的問題，依靠技術干預和行政干預的方法可望解決部分問題［11-13］。③建議在治療消化道出血療程結(jié)束時不宜突然停藥，應逐漸減量直至停藥，防止因突然停藥引起胃酸反跳性增加致消化道再出血。④為避免急性間質(zhì)性腎炎發(fā)生，臨床醫(yī)生在用藥前應仔細詢問患者的用藥史（包括處方藥、非處方藥、草藥和違禁藥品），同時避免與腎毒性高危藥物（如氨基苷類抗生素、造影劑等）合用，用藥過程中加強監(jiān)測，定期進行實驗室檢測，對出現(xiàn)急性間質(zhì)性腎炎的癥狀與體征、腎功能異常的患者及時進行干預，早診斷，早治療。⑤為避免發(fā)生缺鐵性貧血，對于長期使用奧美拉唑治療的患者可加服鐵劑，并不宜與非甾體抗炎藥合用［14］。⑥為避免肝毒性反應，對于老年患者、肝功能不良患者不宜長期、大劑量應用。不宜與肝毒性藥物如對乙酰氨基酚、仙靈骨葆或肝臟細胞色素P450抑制劑如伏立康唑、伊曲康唑、克拉霉素等合用。⑦為避免發(fā)生白細胞和血小板減少，對肝硬化患者適當減量使用，并定期監(jiān)測血常規(guī)。⑧為避免發(fā)生低鈉血癥、低鎂血癥、高磷血癥等而引起神經(jīng)系統(tǒng)反應和心血管系統(tǒng)反應，建議在奧美拉唑治療前進行血電解質(zhì)檢查，治療過程中也應定期監(jiān)測血清電解質(zhì)。

［1］ 陳新謙，金有豫，湯光主編.新編藥物學［M］.17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：469.

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Analysis of 214 Cases of Adverse Reactions Caused by Omeprazole

Zhu Pinggen1，Lei Zhaobao2
（1 Department of Pharmacy，The People's Hospital of Zhangshu City，Jiangxi Zhangshu 331200，China；2 Department of Science and Education，The People's Hospital of Fengcheng City，F(xiàn)engcheng 331100）

Objective：To analyze the characteristics of adverse reactions caused by omeprazole and providea reference for rational use of the drug in clinic.Methods：The data on cases of adverse reactions caused by omeprazole reported from January 1st，1991 to December 31st，2014 in Dayi Medical Search，Wanfang Med Online and CNKI，were collected for statistical analysis.Results：A total of 214 case of adverse reactions caused by omeprazole were collected，of which 72.43%（155 cases）occurred in male patients，77.10%（165 cases）in the patients at ages of 20 to 60（not including 60）years，74.77%（160 cases）were caused by intravenous administration and 25.23% （54 cases）caused by oral medicine.The adverse reactions involved various organs and systemic，of which the clinical manifestations were complex and varied.The main clinical manifestations included systemic reactions as well as the manifestations of circulatory，digestive and neurologic systems.The serious adverse reactions included anaphylactic shock and exfoliative dermatitis.After withdrawal of the drug or after symptomatic treatment，all the 214 patients were recovered to normal，and no death occurred.Conclusion：The clinical manifestations of adverse reactions caused by omeprazole is complicated and varied，most of which were allergic reactions.The manifestations should be paid more attention by clinicians.

Omeprazole；Proton Pump Inhibitor；Adverse Reactions；Literature Analysis；Rational Drug Use

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.04.011

朱平根，男，主管藥師。主要從事醫(yī)院藥學和藥品不良反應監(jiān)測工作雷招寶，男，主任藥師。主要從事臨床藥學工作。通訊作者E-mail：fcslzb@163.com

2015-09-23）