單劑量滴眼液的分析與應用現(xiàn)狀

劉曉偉　劉邦國　張鳳俊

（解放軍401醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266071）

單劑量滴眼液的分析與應用現(xiàn)狀

劉曉偉劉邦國張鳳俊

（解放軍401醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266071）

單劑量滴眼液彌補了多劑量滴眼液的一些缺陷和不足，近些年在眼科用藥的選擇中受到越來越多的關注。本文分別從單劑量滴眼液的裝量、無防腐劑、政策支持、經(jīng)濟性、生產(chǎn)工藝與設備以及缺點等角度分析近年來有關單劑量滴眼液的應用現(xiàn)狀，闡述其開發(fā)應用前景。

滴眼液；單劑量；多劑量；防腐劑；綜述

滴眼劑是由藥物與適宜的輔料制成的無菌水性或油性澄明溶液、混懸液或乳狀液，是供滴入的眼用液體制劑［1］。多劑量滴眼液是指現(xiàn)今市面上常見的，開啟后能夠反復使用的一類滴眼液，傳統(tǒng)的滴眼液是多劑量包裝。單劑量滴眼液是一種不添加防腐劑的一次性包裝滴眼液，不宜多次反復使用。

多劑量包裝滴眼液可以供多次連續(xù)使用，常常發(fā)生藥液染菌或病人發(fā)生交叉感染等情況，因其裝量有不合理性，在眼科用藥中越來越突出，這將會影響到滴眼液在使用過程中的安全性、有效性和經(jīng)濟性。由此，單劑量滴眼液的研究越來越受到國內(nèi)外的重視。

1單劑量滴眼液的裝量

眼科臨床經(jīng)驗表明眼部感染性疾病通常是兩眼先后發(fā)病，而很少是單側發(fā)病的，在使用滴眼液時一般也是兩眼同時用藥，為預防感染和早期治療，通常先滴病情較輕的一側，然后再滴病情較重的一側。在設計滴眼液的裝量的時候通常是按雙眼一次用量確定的。滴眼液的用法和用量是影響滴眼液療效的重要因素，在使用滴眼液時通常眼藥瓶一滴藥液的容量為50～ 75 μL［2］，滴入眼睛后大部分藥液會流失，流失的藥液約占 70%，眨眼情況下藥液流失可達 90%，因此，一滴滴眼液的有效藥量約為7 μL，相當于正常情況下眼睛淚液的容量，如此滴入4～ 5次，滴眼液在眼內(nèi)的局部藥液濃度可達到標示濃度的95%～ 97%，單次劑量應滿足正確用藥時兩只眼睛的用量，即約為500～ 750 μL，因此單劑量裝量應在0.5～0.8 mL之間［3］。

2單劑量滴眼液不含防腐劑

防腐劑是一類防止或限制微生物生長與繁殖的化學藥品，其在化學實踐中的首要應用就是防止藥品的微生物污染。防腐劑一方面會產(chǎn)生毒性，另一方面會抵消藥物的治療作用［4-5］，另外，即使添加了防腐劑，也會因為防腐劑的種類、濃度、配伍及使用等因素，無法完全避免滴眼劑的細菌污染［6-7］。

多劑量滴眼液大多含有防腐劑［8］，單劑量滴眼液研發(fā)的目的之一是為了減少防腐劑的使用。針對滴眼液研究中的防腐劑問題，諸如防腐劑的毒性［9］，防腐劑的抑菌譜窄、效果差［10-11］，單劑量滴眼液實行無菌灌裝處理，不加入防腐劑，通過無菌工藝和單次使用降低染菌率。這種不含防腐劑的單劑量滴眼液，不會帶來由防腐劑所產(chǎn)生的危害，單次使用可以最大限度地減少污染［12］。

3單劑量滴眼液的政策支持

2010年版《中國藥典》［13］附錄中給出了眼用制劑的定義，是指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑。藥典規(guī)定眼用制劑應該為無菌制劑。眼內(nèi)注射溶液和插入劑、以及供外科手術和急救用的眼用制劑，均不得添加抗氧劑、抑菌劑或不適當?shù)木彌_劑，并且應使用無菌容器包裝供一次性使用。

2010年版《中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷）》在眼科疾病用藥中規(guī)定了醫(yī)院病房、門診和手術三種情況下控制污染的重要事項。

醫(yī)院病房使用的眼用藥物應當專人專用，且眼用藥物在開啟一周后棄用。如果有特別需要關注的污染問題，則同一患者的每只眼睛也應當使用不同的藥物容器，患者出院時，重新提供新的眼用藥物，患者也可以帶走出院當天已經(jīng)發(fā)給他們的眼用藥物。

在門診用藥中，如果條件允許最好使用單劑量滴眼液。如果只能使用多劑量包裝的滴眼液，則應在一日工作結束后棄用。如遇到意外事件，以及在急診等感染高風險的地方，應當盡量使用單劑量包裝的滴眼液。如果使用多劑量包裝的滴眼液，則應當在單次使用后棄用。

手術情況下，術前所用的滴眼液瓶在手術時應當棄用，手術中應使用新的滴眼液瓶。眼科手術中使用的滴眼液應盡量為單劑量包裝。如果使用的滴眼液為多劑量包裝，則每一位患者使用的滴眼液瓶都應當是獨立的，并應在手術結束時棄用。

綜上所述，作為無菌制劑的單劑量滴眼液無論是在醫(yī)院病房，門診用藥還是手術情況下都作為首推。這樣既可以避免污染，又可以減少防腐劑對眼部的傷害，更合理地應用于臨床。

4單劑量滴眼液的經(jīng)濟性

滴眼液上標明的有效期是指未開封時的有效時間，這不同于片劑和膠囊劑等劑型的有效期，而對于滴眼液開啟后的保存時間，說明書中通常都未明確標明。如果繼續(xù)使用開啟后幾個月仍未用完的滴眼液，可能會造成眼部感染。在質量上，滴眼劑和注射劑基本相同，都屬于無菌制劑，開封后不宜長期放置，要求在規(guī)定時間內(nèi)使用。通常情況下，開啟后滴眼液的放置時間為4周，若時間過長，則容易受到病原菌污染從而導致新的眼部感染?！吨袊幍洹芬?guī)定，滴眼劑開啟后的使用期限不得超過4周。多劑量滴眼液裝量不合理，經(jīng)濟性也受到影響，未用完的滴眼液和滴眼液瓶的丟棄，既增加了醫(yī)療垃圾污染，也浪費資源，使患者遭受不必要的經(jīng)濟損失。單劑量滴眼液一支為一次或者一天用量，也可以單支購買，不會造成浪費，攜帶方便，經(jīng)濟性強。

5單劑量的生產(chǎn)工藝與設備

雖然單劑量滴眼液比多劑量滴眼液有很多優(yōu)勢，但是目前生產(chǎn)單劑量滴眼液的設備因為工藝先進，造價高昂，在我國數(shù)量有限。生產(chǎn)單劑量滴眼液的廠家如要更改或者上新的生產(chǎn)線，成本高，耗資大，不僅涉及工藝和設備，還有無菌條件很難達到，現(xiàn)階段很難大幅度展開。

對于醫(yī)藥企業(yè)而言，一臺“三合一”設備動輒上千萬，是一般滴眼液生產(chǎn)線價格的10倍左右。從目前已有商品看，一支單劑量包裝滴眼液瓶和一支多劑量包裝滴眼液瓶耗費的塑料差不多，使用單劑量滴眼液后將產(chǎn)生更多塑料廢物。一支多劑量滴眼液能夠使用20天左右，而同等劑量下單劑量滴眼液使用20天則需要40～ 60支，成本是多劑量的十幾倍乃至幾十倍。單劑量滴眼液是無菌制劑，不過受包裝材料的限制，通常不使用終端滅菌的生產(chǎn)工藝［14］，而是采用吹灌封一體化生產(chǎn)工藝［15］。滴眼液的工藝研究除了對生產(chǎn)工藝本身的研究驗證外，還需要關注生產(chǎn)環(huán)境，這樣的流水線國內(nèi)目前較難配置。

6單劑量滴眼液的弊端

單劑量滴眼液不含防腐劑，研制的目的之一也是為了減少防腐劑的使用。然而Ayaki M等［16］學者研究發(fā)現(xiàn)，即使使用不含防腐劑的滴眼液，患者也會出現(xiàn)虹膜色素沉著和結膜水腫等不良反應，可見不含防腐劑的滴眼液也并非絕對安全。據(jù)有關調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在單劑量滴眼液的使用過程中，也可能存在很大的安全隱患［17］。

6.1單劑量滴眼液使用和儲存過程中更易污染

單劑量滴眼液的裝量大部分為0.8 mL，供一日內(nèi)使用，相鄰使用間隔大約是4小時，單劑量包裝從開啟到最后使用完，一般需要8～ 12小時，甚至更長時間。病人即使沒有明顯的眼部疾病，淚液中仍然會含有細菌，這些共生的細菌存在于結膜囊中，由于不含防腐劑，單劑量滴眼液在使用中極易被細菌污染，在放置過程中細菌也會不斷增殖，給使用帶來安全隱患。不含防腐劑的滴眼液開啟之后，常溫下很快會被細菌污染［18］。

6.2單劑量滴眼液大量使用，會造成很大的環(huán)境污染

由于單劑量滴眼液是單次使用或一日內(nèi)用完，不僅價格昂貴，且包裝不易分解，廢棄后大量的滴眼液瓶會造成一定的白色污染；同時由于沒有很好的垃圾回收機制，殘留的大量滴眼液也會造成一定的環(huán)境污染。

單劑量滴眼液只能一次性使用，存在易染菌、價格較為昂貴、不環(huán)保等缺陷。

7展望

目前絕大多數(shù)滴眼劑均采用多劑量包裝，可供連續(xù)多次使用，但是滴眼劑通常單次用量較少，在使用和放置過程中常常會出現(xiàn)滴眼劑染菌或交叉感染等情況。這一弊端目前的主要解決方法是向滴眼劑中添加一定量的防腐劑，而眾多研究表明加入防腐劑并不是最理想的方法。單劑量滴眼液的出現(xiàn)可以避免上述弊端。隨著國內(nèi)外研究技術的發(fā)展，越來越多的滴眼劑將采用一次性的單劑量包裝。不過并非所有滴眼劑都適合制成單劑量一次性包裝，要綜合藥物本身的性質、用藥成本和生產(chǎn)線等因素，具體產(chǎn)品進行具體分析，考察其制成單劑量包裝的必要性，對于有必要的滴眼劑可以采用單劑量包裝［19］。

［1］董迪，安瑗，毛璐，等.我院36種滴眼劑的說明書及單包裝容量調(diào)查分析［J］.中國藥物應用與監(jiān)測，2013，10（3）：174-176.

［2］ 袁芳蘭.淺談正確操作滴涂眼藥水的方法［J］.時珍國醫(yī)國藥，2004，15（6）：373.

［3］候景孝，隋萬林，李明飛.單劑量滴眼劑的包裝及工藝設計［J］.藥房實踐雜志，1996，14（4）：249-251.

［4］ 成海平.藥品研發(fā)中防腐劑的應用及質控［J］.中國新藥雜志，2005，14（8）：954-956.

［5］寧黎麗.眼用制劑研發(fā)過程中應關注抑菌劑的合理使用和質量控制［J］.中國藥學雜志，2007，42（23）：1836-1838.

［6］Rahman MQ，Tejwani D，Wilson JA，et al.Microbial contamination of preservative free eye drops in multiple application containers［J］.Br J Ophthalmol，2006，90（2）：139-141.

［7］ Hong J，Bielory L.Allergy to ophthalmic preservatives［J］.Curr Opin Allergy Clin Immunol，2009，9（5）：447-453.

［8］曲偉，許巖，方海洲，等.一種不含抑菌劑的雙氯芬酸鈉滴眼液及其制備方法［P］.中國專利，104127377A，2014-11-05.

［9］張新妹，胡昌勤，姜彩輝，等.滴眼劑中防腐劑的合理應用［J］.廣東藥學院學報，2003，19（3）：268-269.

［10］ 孫旭光，羅時運，王智群.滴眼瓶頸口微生物污染可能性的臨床觀察［J］.眼科，1999，8（4）：238.

［11］Geyer O，Bottone EJ，Podos SM，et al.Microbial contaminationof medications used to treat glaucoma［J］.Br J ophthamol，1995，79（4）：376-379.

［12］Tasli H，Cosar G.Microbial contamination of eye drops［J］.Cent Eur J Public Health，2001，9（3）：162-164.

［13］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄9.

［14］張豹子，田潔，寧黎麗.眼用制劑變更研究的常見問題分析［J］.中國新藥雜志，2013，22（21）：2479-2481.

［15］ 饒高堂.一種單劑量滴眼液 ［P］.中國專利，203915216U，2012-11-05.

［16］ Ayaki M，Yaguchi S，Iwasawa A，et al.Cytotoxicity of ophthalmic solutions with and without preservatives to human corneal endothelial cells，epithelial cells and conjunctival epithelial cells［J］.Clin Experiment Ophthalmol，2008，36（6）：553-559.

［17］ Rahman MQ，Tejwani D，Wilson JA，et al.Microbial contamination of preservative free eye drops in multiple application containers［J］.Br J Ophthalmol，2006，90（2）：139-141.

［18］Kim MS，Choi CY，Kim JM，et al.Microbial contamination of multiply used preservative-free artificial tears packed in reclosable containers［J］.Br J Ophthalmol，2008，92（11）：1518-1521.

［19］ 劉一，李媛，李玉珍.滴眼劑價格影響因素研究［J］.中國新藥雜志，2012，21（21）：2467-2469.

◆醫(yī)藥快訊◆

FDA批準治療銀屑病藥物 Ixekizumab上市

美國FDA于2016年3月22日批準禮來（Lilly）公司的 Ixekizumab（商品名：Taltz）注射液上市，用于適用于系統(tǒng)治療或光線療法的成人治療中至重度斑塊狀銀屑病。

Ixekizumab為人免疫球蛋白 4單克隆抗體，可選擇性與白細胞介素 （IL）-17A細胞因子結合并抑制IL-17A與其受體發(fā)生相互作用。IL-17A為自然產(chǎn)生的細胞因子，參與正常炎癥和免疫反應。本藥可抑制促炎細胞因子和趨化因子釋放。

Ixekizumab的有效性經(jīng)3項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（試驗1，2和3）證明。受試者隨機分入Ixekizumab組或安慰劑組。試驗的首要復合終末指標皆為12周時達銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）75的患者比例，以及醫(yī)生整體評估得分量表（sPGA）評定達“0分”（清除）或“1分”（幾乎清除）的患者比例。試驗結果顯示，試驗1，2，3中，Ixekizumab組達sPGA“0分”或“1分”的患者比例分別為82%，83%，81%，安慰劑組分別為3%，2%，7%；Ixekizumab組達PASI 75的患者比例分別為 89%，90%，87%，安慰劑組分別為4%，2%，7%。

Ixekizumab最常見不良反應為注射部位反應、上呼吸道感染、惡心和癬感染。

（來源：http://www.fda.gov）

FDA批準治療慢性淋巴細胞白血病藥物Venetoclax上市

美國FDA于2016年4月11日批準雅培（Abbvie）公司的Venetoclax（商品名：Venclexta）片劑上市，用于治療先前至少接受過一種療法治療的 17p基因缺失的慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者。

本藥為口服生物可利用性B細胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）小分子抑制藥。已經(jīng)證實 BCL-2可在CLL細胞中過度表達并在CLL細胞中介導腫瘤細胞存活，且BCL-2過度表達與化療耐藥相關。本藥通過與 BCL-2直接結合，置換促凋亡蛋白（如BIM），激發(fā)線粒體外膜透化作用和胱門蛋白酶活性，從而恢復細胞凋亡過程。

本藥的有效性經(jīng)1項非盲、單臂、多中心臨床試驗證明，由總緩解率（ORR）評估有效性。試驗結果顯示，ORR為80.2%，初次緩解的中位時間為0.8個月，經(jīng)約12個月隨訪后，尚未達中位緩解持續(xù)時間。

本藥最常見不良反應為中性粒細胞減少、腹瀉、惡心、貧血、上呼吸道感染、血小板減少和疲勞。

（來源：http://www.fda.gov）

Analysis of Application of Single-dose Eye Drops

Liu Xiaowei，Liu Bangguo，Zhang Fengjun（Department of Pharmacy，The 401 Hospital of the Chinese People’s Liberation Army，Shandong Qingdao 266071，China）

Single-dose eye drops，in which many shortcomings of multi-dose eye drops were overcome，are paid more and more attention in the choice of ophthalmic drugs in recent years.The application of single-dose eye drops in recent years，including the filling quantity，freedom from preservatives，policy support，the economy，production process and equipment，as well as the disadvantages and broad development prospects，are reviewed in this paper.

Eye Drops；Single-dose；Multi-dose；Preservative；Review

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.06.008

劉曉偉，女，碩士，藥師。研究方向：藥劑學。通訊作者E-mail：lxw1011@126.com

2016-01-18）