血清葉酸、維生素B12與帕金森病相關(guān)性研究進(jìn)展

侯芳林，劉瑞珍

1.山西醫(yī)科大學(xué)(太原 030001)；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

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血清葉酸、維生素B12與帕金森病相關(guān)性研究進(jìn)展

侯芳林1，劉瑞珍2

1.山西醫(yī)科大學(xué)(太原 030001)；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

關(guān)鍵詞：帕金森??；血清葉酸；維生素B(12)；相關(guān)性；進(jìn)展

帕金森病(Parkinson’s disease PD)，又名震顫麻痹，是中老年常見(jiàn)慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫，運(yùn)動(dòng)減少、遲緩，肌強(qiáng)直，姿勢(shì)平衡障礙。該病患病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，隱匿起病，緩慢發(fā)展。以中腦黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性丟失死亡、殘留神經(jīng)元胞質(zhì)出現(xiàn)嗜酸性包涵體(Lewy bodies)為主要病理特點(diǎn)。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元通過(guò)黑質(zhì)-紋狀體通路將多巴胺輸送到紋狀體，紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿兩大遞質(zhì)系統(tǒng)功能相互拮抗，共同參與基底核運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)。多巴胺水平降低程度與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。目前PD病因尚未完全明確，考慮有環(huán)境、遺傳、神經(jīng)系統(tǒng)老化多因素交互作用。治療方面，復(fù)方左旋多巴仍是至今治療PD最基本、有效的藥物。近來(lái)有研究表明[1]，帕金森病病人常合并血清葉酸(FA)和維生素B12的水平降低，同型半胱氨酸(Hcy)的水平升高，前兩者與后者Hcy變化呈負(fù)相關(guān)。本研究將對(duì)葉酸、維生素B12與PD相關(guān)研究綜述如下。

1葉酸的體內(nèi)代謝

葉酸也稱維生素B9、蝶酰谷氨酸，由蝶啶酸對(duì)氨基苯甲酸與谷氨酸結(jié)合而成的一種水溶性B維生素，最初是從菠菜葉中提取得到的，故稱為葉酸。臨床中，血清葉酸含常量反映膳食葉酸攝入情況，小于6.8 nmoL/L(3 ng/mL)為缺乏；紅細(xì)胞葉酸含量反映體內(nèi)葉酸儲(chǔ)存情況，小于318 nmoL/L(140 ng/mL)為缺乏。血清葉酸水平受年齡、性別、遺傳等多因素影響。葉酸在腸道吸收，經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，在葉酸還原酶的作用下甲基化生成二氫葉酸再甲基化后生成四氫葉酸，它是葉酸的活性形式。由膽汁排至腸道中的葉酸可再被吸收，形成肝腸循環(huán)。人體血清多余葉酸均通過(guò)腎臟代謝排出。葉酸是體內(nèi)生化反應(yīng)中一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶參與Hcy合成蛋氨酸，降低體內(nèi)Hcy水平，可改善血管內(nèi)皮功能，預(yù)防心血管疾病。葉酸還參與嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步合成DNA和RNA。葉酸同時(shí)可幫助甘氨酸與絲氨酸、組氨酸與谷氨酸、同型半胱氨酸與蛋氨酸之間相互轉(zhuǎn)化，并與維生素B12共同促進(jìn)紅細(xì)胞的生成和成熟，是制造紅細(xì)胞不可缺少的物質(zhì)。葉酸是一種有效的抗氧化劑，可清除超氧陰離子等自由基團(tuán)，抑制腦細(xì)胞過(guò)度凋亡和DNA大量破壞，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定性。葉酸缺乏可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)失衡，增加氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡事件的發(fā)生，并可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，出現(xiàn)神經(jīng)病變、行為認(rèn)知功能障礙。

2維生素B12的體內(nèi)代謝

維生素B12是唯一含金屬元素的維生素，又叫鈷胺素。維生素B12與蛋白質(zhì)結(jié)合，進(jìn)入人體消化道內(nèi)，在胃酸、胃蛋白酶及胰蛋白酶的作用下，維生素B12被釋放，并與內(nèi)因子結(jié)合，復(fù)合物在回腸被吸收。維生素B12的貯存量很少，(2～3)mg在肝臟。主要經(jīng)腎臟排出，部分從膽汁排出。維生素B12在人體內(nèi)作用有4種：①提高人體葉酸利用率，與葉酸合成甲硫氨酸和膽堿，產(chǎn)生嘌呤和嘧啶的過(guò)程中合成的一些中間物質(zhì)如甲基鈷胺和輔酶B12，參與很多重要化合物的甲基化過(guò)程。維生素B12可從5′-甲基四氫葉酸鹽轉(zhuǎn)移甲基，增強(qiáng)葉酸代謝，缺乏時(shí)轉(zhuǎn)移甲基基團(tuán)活動(dòng)減少，使葉酸變成不能利用的形式，導(dǎo)致葉酸缺乏。甲基B12作為蛋氨酸合成酶的輔酶從5′-甲基四氫葉酸獲得甲基后轉(zhuǎn)而供給Hcy，并在蛋氨酸合成酶的作用下參與Hcy甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)榈皻渌帷Ｈ~酸參與蛋氨酸生成s-腺苷蛋氨酸的過(guò)程，蛋氨酸的合成則需要維生素B12，這一過(guò)程對(duì)降低體內(nèi)Hcy濃度起到重要作用。②維護(hù)神經(jīng)髓鞘的代謝與功能。缺乏可造成彌漫性或進(jìn)行性神經(jīng)脫髓鞘作用，破壞神經(jīng)細(xì)胞的正常形態(tài)和功能，誘發(fā)各種神經(jīng)疾病。引起感覺(jué)異常、記憶力減退，甚至導(dǎo)致老年性癡呆及嚴(yán)重的精神癥狀。③可促進(jìn)紅細(xì)胞的發(fā)育和成熟。將甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化成琥珀酰輔酶A，參與三羧酸循環(huán)，其中琥珀酰輔酶A與血紅素的合并有關(guān)。④參與脫氧核酸合成，脂肪、碳水化合物及蛋白質(zhì)的代謝。

3葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸與帕金森病

同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫的氨基酸，是甲硫氨酸重要中間代謝產(chǎn)物，甲硫氨酸可提供體內(nèi)100多種甲基化反應(yīng)所需甲基。甲硫氨酸在S-腺苷甲硫氨酸合成酶作用下分解成Hcy前體S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，SAM提供甲基同時(shí)生成S-腺苷Hcy(SAH)，后者轉(zhuǎn)化為Hcy。Hcy在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化需要葉酸、維生素B12、B6作為特定的酶與輔助因子參與，如果這些物質(zhì)缺乏可導(dǎo)致體內(nèi)Hcy異常升高進(jìn)而造成腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。Hcy有三條代謝途徑：依賴于FA和維生素12參與的再甲基化再合成蛋氨酸[2]；以維生素B6為輔助因子的轉(zhuǎn)硫基作用生成a酮丁半胱氨酸，以及直接釋放到細(xì)胞外。其中以前兩條為主?？梢?jiàn)FA、VitB12、Hcy三者關(guān)系密切。有研究表明[3-4]，F(xiàn)A、維生素B12降低、Hcy升高是PD的危險(xiǎn)因素。在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)MPTP與Hcy協(xié)同毒性作用，可誘導(dǎo)出PD類(lèi)似癥狀的病理、神經(jīng)生化改變，可選擇性損傷黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)。有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[5]，Hcy通過(guò)介導(dǎo)以小膠質(zhì)細(xì)胞激活的神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)，使多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性、凋亡。近來(lái)有研究表明[6]，Hcy通過(guò)降低細(xì)胞膜上甲基酯的形成，減少細(xì)胞膜蛋白質(zhì)的羧基甲基化，影響神經(jīng)遞質(zhì)的興奮-分泌偶聯(lián)及轉(zhuǎn)運(yùn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的興奮性，誘導(dǎo)神經(jīng)元產(chǎn)生直接毒性損傷。多項(xiàng)研究顯示，Hcy可影響多巴胺代謝和直接損傷多巴胺能神經(jīng)元。FA、維生素B12與Hcy代謝密切相關(guān)。有研究顯示[7]，F(xiàn)A降低、Hcy升高會(huì)增加活性氧片段的產(chǎn)生，促使線粒體功能障礙并發(fā)生興奮性中毒，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[8]，而補(bǔ)充FA可維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定性，抑制神經(jīng)細(xì)胞過(guò)度凋亡和DNA的大量破壞。Moat等[9]進(jìn)行的薈萃分析表明，相對(duì)維生素B12、B6等B族維生素而言，F(xiàn)A降低血漿Hcy的能力最強(qiáng)。較多文獻(xiàn)報(bào)道帕金森病病人血清Hcy升高，Hcy是帕金森病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而FA、維生素B12與Hcy呈負(fù)相關(guān)[10-14]，F(xiàn)A和維生素B12、B6是影響Hcy濃度的重要營(yíng)養(yǎng)因素，缺乏會(huì)引起高Hcy血癥[15]，F(xiàn)A的活性型四氫葉酸是一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，維生素B12作為蛋氨酸合成酶甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶參與Hcy合成蛋氨酸，該代謝反應(yīng)是人體唯一既利用FA又利用維生素 B12的反應(yīng)，兩者任何一種缺乏都可使代謝減慢，使Hcy濃度升高。適量補(bǔ)充FA和維生素B12、B6可有效降低血清Hcy。有研究發(fā)現(xiàn)維生素B12可以促進(jìn)神經(jīng)髓鞘完整，降低神經(jīng)沖動(dòng)泛化，減少抽動(dòng)[16]。這對(duì)于帕金森病癥狀有所改善。另有研究表明[17]，神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的病人，血漿Hcy較高。PD病人血漿Hcy水平受多種因素影響，dos Santos等[18]發(fā)現(xiàn)，在PD病人中，F(xiàn)A水平越低病程越長(zhǎng)，Hcy水平越高，同時(shí)，吸煙可以造成PD病人葉酸缺乏而增加血Hcy水平，而乙醇攝入、性別、左旋多巴的應(yīng)用不影響Hcy水平。血清FA、維生素B12、Hcy水平變化與PD密切相關(guān)。

4葉酸、維生素B12與左旋多巴關(guān)系

左旋多巴作為帕金森病常用藥物，是目前PD治療最有效藥物之一，它是多巴胺的前體，在外周脫羧形成多巴胺而減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度且增加其副作用 ，故目前多使用其與外周脫羧酶抑制劑制成的復(fù)合制劑。近來(lái)國(guó)內(nèi)外有研究稱[19-22]，長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴制劑治療PD可以造成血漿Hcy升高，F(xiàn)A和維生素B12濃度下降。目前認(rèn)為可能是 L-dopa干擾人體內(nèi)Hcy的代謝。L-dopa在體內(nèi)的主要代謝途徑是甲基化形成 3-氧甲基多巴，由兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)催化，腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，而腺苷甲硫氨酸本身轉(zhuǎn)化為S-腺苷高半胱氨酸，后者水解為Hcy，L-dopa可能由此干擾了Hcy的代謝。另有研究顯示[33]，除長(zhǎng)期服用左旋多巴制劑治療PD可以造成血清Hcy升高外，且其水平與病人對(duì)左旋多巴的吸收能力有關(guān)。關(guān)于PD病人的Hcy、葉酸、B族維生素之間的關(guān)系尚有爭(zhēng)議，Martin等[23]研究發(fā)現(xiàn)男性PD病人Hcy和FA、維生素B12之間在存在負(fù)相關(guān)，但女性病人無(wú)此發(fā)現(xiàn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PD病人的高Hcy與服用左旋多巴有關(guān)，但和左旋多巴的劑量、療程無(wú)關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)，將PD病人的FA及B族維生素的水平控制在正常范圍，觀察長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴后，病人Hcy水平升高。因而認(rèn)為PD病人Hcy水平升高主要是由左旋多巴引起的，而非葉酸及B族維生素的缺乏所致。PD病人血清Hcy升高，F(xiàn)A、維生素B12降低與該病本身及左旋多巴的關(guān)系尚需更多研究證明及支持。

5葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸與帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀

PD病人除表現(xiàn)為行動(dòng)遲緩、靜止性震顫等運(yùn)動(dòng)障礙外，常有認(rèn)知功能障礙、抑郁、周?chē)窠?jīng)病變、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚且存在爭(zhēng)議，已有研究示[24]，高Hcy血癥與許多神經(jīng)退行性疾病，如Alzheimer病、PD等有關(guān)，有報(bào)道指出，長(zhǎng)期服用左旋多巴治療PD引起葉酸和維生素B12濃度下降，出現(xiàn)肢體麻木無(wú)力，以及周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度減慢[25]。Walker等[25]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則表明，有抑郁征象的社區(qū)老年群體長(zhǎng)期口服葉酸、維生素B12可減緩認(rèn)知功能減退，其機(jī)制之一就是降低Hcy濃度。高Hcy血癥可增加PD病人骨質(zhì)疏松骨折及周?chē)窠?jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy與股骨近端骨密度獨(dú)立相關(guān)，由左旋多巴引起的高Hcy血癥同樣能增加PD病人骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[24]，而使用降低Hcy的藥物(葉酸、維生素B12) 12個(gè)月能夠明顯增加骨密度，尤其是腰椎及股骨，并能明顯降低血漿Hcy濃度[26]。高同型半胱氨酸血癥，F(xiàn)A、維生素B12降低易引起各種帕金森病并發(fā)癥，及時(shí)適量補(bǔ)充葉酸、維生素B12對(duì)緩解癥狀有改善作用。

6小結(jié)

FA、 維生素B12對(duì)帕金森病病人有重要意義。De Lau等[27]和Murakami等[28]認(rèn)為，F(xiàn)A降低能夠增加PD發(fā)生及發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。傅毅等[29]通過(guò)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病病人血清Hcy與B族維生素含量呈負(fù)相關(guān)，表明B族維生素缺乏可能引起其血清Hcy升高，適量及時(shí)補(bǔ)充可降低Hcy。Lamberti等[30]、Alessandro等[31]研究均證實(shí)，PD病人補(bǔ)充適量B族維生素，可降低左旋多巴類(lèi)藥物引起的高同型半胱氨酸血癥。Reynolds[32]研究顯示，葉酸、B族維生素可調(diào)節(jié)氧化還原依賴機(jī)制，保護(hù)神經(jīng)，增加腦組織對(duì)氧化應(yīng)激的耐受性。另有研究表明[33]，葉酸、維生素B12可明顯改善PD病人認(rèn)知功能，降低血清中的淀粉蛋白，降低其癡呆并發(fā)率，兩者對(duì)于降低帕金森病人Hcy水平效果顯著，對(duì)于帕金森病及其并發(fā)癥的治療有效。其相互影響機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。對(duì)于帕金森病病人適量補(bǔ)充葉酸和維生素B12是十分必要的。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2014-12-05)

中圖分類(lèi)號(hào)：R742R256

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.021

文章編號(hào)：1672-1349(2016)07-0737-03

通訊作者：劉瑞珍，E-mail：443884087@qq.com