EMPA－REG OUTCOME和LEADER試驗(yàn)帶來(lái)的思考

嚴(yán)曉偉

●述評(píng)

EMPA－REG OUTCOME和LEADER試驗(yàn)帶來(lái)的思考

嚴(yán)曉偉

自2006年雷米普利和羅格列酮降低糖尿病發(fā)生率評(píng)價(jià)（DREAM）試驗(yàn)[1]顯示羅格列酮的降糖治療顯著增加糖尿病患者心力衰竭事件發(fā)生率以來(lái)，降糖藥物的心血管安全性得到越來(lái)越多的關(guān)注。2008年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）強(qiáng)調(diào)，“為確立降血糖新藥治療2型糖尿病的安全性，申辦方應(yīng)該提供新藥使用不增加心血管事件危險(xiǎn)性的證據(jù)”。隨后，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）也發(fā)布了治療2型糖尿病新藥的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則，指出“對(duì)處于計(jì)劃階段的新的臨床研究，申辦者應(yīng)當(dāng)建立一個(gè)獨(dú)立的心血管終點(diǎn)委員會(huì)，要預(yù)先確定用盲法對(duì)所有Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)的心血管事件進(jìn)行裁定”。近年來(lái)，隨著降血糖新藥臨床試驗(yàn)的不斷進(jìn)行，大多數(shù)新藥并沒有顯示在降低血糖的同時(shí)會(huì)帶來(lái)明確的心血管獲益，相反，某些藥物還存在心血管安全性方面的擔(dān)憂。針對(duì)二肽基肽酶（DPP-4）抑制劑治療糖尿病的三項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)——沙格列汀在糖尿病患者中的心血管終點(diǎn)研究（SAVOR）[2]、觀察阿格列汀與標(biāo)準(zhǔn)治療的心血管終點(diǎn)研究（EXAMINE）[3]和西格列汀心血管終點(diǎn)研究（TECOS）[4]在原有降糖治療的基礎(chǔ)上，沙格列汀、阿格列汀和西格列汀分別與安慰劑比較，證實(shí)DPP-4抑制劑長(zhǎng)期治療的心血管安全性，但這些降糖藥物治療并沒有顯示出明確的心血管益處；在慢性心功能不全患者，DPP-4抑制劑還可能引起心力衰竭住院的發(fā)生率增高。

1 降血糖與心血管獲益之爭(zhēng)

盡管糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化心血管病（ASCVD）發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，臨床試驗(yàn)顯示單純降低血糖主要降低糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生率，然而對(duì)大血管并發(fā)癥的益處遠(yuǎn)低于控制血壓和LDL-C所帶來(lái)的心血管獲益。一些探索嚴(yán)格控制血糖的臨床試驗(yàn)，如英國(guó)糖尿病前瞻性研究（UKPDS）、控制糖尿病心血管危險(xiǎn)行動(dòng)研究（ACCORD）、退伍軍人糖尿病研究（VADT）和強(qiáng)化血糖控制與2型糖尿病患者的血管轉(zhuǎn)歸（ADVANCE）試驗(yàn)在預(yù)設(shè)的研究期間（3～5年）均未能顯示強(qiáng)化降糖治療的心血管獲益。其中UKPDS和VADT研究顯示需要持續(xù)嚴(yán)格控制血糖10～20年之久才能觀察到降糖帶來(lái)的顯著心血管獲益。因此，目前認(rèn)為與胰島素抵抗相關(guān)的其他代謝性疾病如肥胖、高血壓、脂代謝異?？赡苁菍?dǎo)致糖尿病患者心血管事件高發(fā)的更重要危險(xiǎn)因素。

2 2型糖尿病患者恩格列凈心血管結(jié)局事件試驗(yàn)（EMPA－REG OUTCOME）和利拉魯肽治療糖尿病的療效和作用及評(píng)估心血管轉(zhuǎn)歸（LEADER）試驗(yàn)

2015年9月發(fā)表在N Engl JMed的EMPA－REG OUTCOME試驗(yàn)[5]帶來(lái)了令人振奮的結(jié)果。該試驗(yàn)首次證實(shí)，葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑恩格列凈在7 020例確診心血管疾病的糖尿病患者歷時(shí)3.1年的治療，顯著降低主要心血管聯(lián)合終點(diǎn)（HR=0.86，95％CI：0.74～0.99，P=0.04）和全因死亡（HR=0.68，95％CI：0.57～0.82，P＜0.001），而恩格列凈治療組心血管死亡的顯著減少（HR=0.62，95％CI：0.49～0.77，P＜0.001）是驅(qū)動(dòng)上述研究終點(diǎn)獲益的主要原因。恩格列凈治療并沒有顯著降低心肌梗死（HR=0.87，P=0.22）和卒中（HR=1.18，P=0.26）的發(fā)病率，也沒有增加低血糖的發(fā)生率。從心血管死亡的生存曲線看，恩格列凈組和安慰劑組的曲線在治療3個(gè)月時(shí)即出現(xiàn)明顯分離，并且在整個(gè)治療過(guò)程中恩格列凈的治療獲益呈進(jìn)行性擴(kuò)大。

今年6月13日公布的LEADER試驗(yàn)[6]入選了9 340例高危2型糖尿病患者，顯示胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑利拉魯肽治療3.8年，顯著降低主要心血管聯(lián)合終點(diǎn)（HR=0.87，95％CI：0.78～0.97，P＝0.01）、心血管死亡（HR=0.78，95％CI：0.66～0.93，P＝0.007）和全因死亡（HR=0.85，95％CI0.74～0.97，P=0.02）的發(fā)生率。在安全性方面，利拉魯肽治療組低血糖（HR=0.80，95％CI：0.74～0.88，P＜0.001）和重度低血糖（HR=0.69，95％CI：0.51～0.93，P=0.016）的發(fā)生率顯著低于安慰劑組。

3 降糖藥物改善心血管預(yù)后的機(jī)制

EMPA－REGOUTCOME和LEADER試驗(yàn)公布后，人們熱議的話題之一是恩格列凈和利拉魯肽在治療中使患者顯著獲益的作用機(jī)制。盡管兩種藥物顯著降低心血管聯(lián)合終點(diǎn)和心血管死亡的機(jī)制尚不明確，血糖下降本身顯然不是治療獲益的主要原因[兩項(xiàng)試驗(yàn)中新藥組與安慰劑組糖化血紅蛋白（HbA1c）的差異分別約為0.47％和0.40％，中位治療時(shí)間僅3.1～3.8年]。與各自的安慰劑組相比，恩格列凈和利拉魯肽治療分別使體重降低約2.0kg和2.3kg、血壓降低約5/2mmHg（1mmHg=0.133kPa）和1.2/0.6mmHg；恩格列凈未能降低LDL-C，而利拉魯肽治療組LDL-C降低約0.04mmol/L（1.6mg/dl）?？梢娕c大多數(shù)降糖藥物不同，這兩種藥物除降低血糖外還可以不同程度改善其他的代謝指標(biāo)。但從任何上述單一指標(biāo)的變化情況看，均難以解釋這兩項(xiàng)試驗(yàn)中主要心血管聯(lián)合終點(diǎn)，尤其是心血管死亡的顯著下降。而藥物治療對(duì)代謝過(guò)程整體的有益影響，尤其是體重的下降以及不增加甚至減少低血糖發(fā)生率等，是治療帶來(lái)心血管獲益的可能原因。

4 啟迪與方向

EMPA－REG OUTCOME和LEADER試驗(yàn)的相繼問世，打破了降糖藥物治療不能改善心血管預(yù)后的魔咒，為降糖藥物的開發(fā)提供了新的思路，并開拓了廣闊的前景。今后，對(duì)降血糖新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，除了考慮證實(shí)心血管安全性的非劣效性之外，應(yīng)進(jìn)行心血管優(yōu)效性的設(shè)計(jì)，以盡可能開發(fā)降糖新藥潛在心血管益處。同時(shí)需要更深入地探索降糖藥物改善心血管預(yù)后的確切機(jī)制，如果藥物治療后體重、血壓和血脂水平的下降是帶來(lái)心血管獲益的主要原因，那么嚴(yán)格生活方式改善的臨床價(jià)值很值得在設(shè)計(jì)精良的前瞻性臨床試驗(yàn)中進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估。此外，新藥借助其在利尿、降體重、減少低血糖發(fā)生率方面的優(yōu)勢(shì)，與二甲雙胍、噻唑烷二酮類、胰島素等傳統(tǒng)降糖藥物聯(lián)合，在優(yōu)化血糖管理的同時(shí)，能否在心血管安全性方面揚(yáng)長(zhǎng)避短、發(fā)揮更積極的保護(hù)作用，也是未來(lái)值得關(guān)注的研究領(lǐng)域之一。

正在進(jìn)行之中的SGLT2抑制劑[達(dá)格列凈對(duì)心血管事件影響（DECLAR）試驗(yàn)、坎格列凈心血管評(píng)估研究（CANVAS）]、GLP-1受體激動(dòng)劑[艾塞那肽減少心血管事件研究（EXSCEL）和2型糖尿病患者索馬魯肽心血管及長(zhǎng)期結(jié)局評(píng)估（SUSTAIN－6）]的心血管終點(diǎn)研究值得期待。這些研究的結(jié)果有望進(jìn)一步確立這兩類藥物在降血糖以及心血管保護(hù)方面的作用，并豐富我們對(duì)降糖藥物通過(guò)調(diào)節(jié)代謝改善心血管預(yù)后的認(rèn)識(shí)。

[1]Gerstein H C,Yusu f S,Bosch J,et al.Effect of rosig litazone on the frequency o fd iabetes in patients w ith im paired g lucose tolerance or impaired fasting g lucose:a random ised controlled tria l[J]. Lancet,2006,368(9541):1096-1105.

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[6]Marso S P,Daniels G H,Brown－Frandsen K,et al.Lirag lutide and Card iovascular Outcomes in Type 2 Diabetes[J].N Eng l J Med,2016.［2016－06－22］.http://www.ne jm.org/doi/full/10. 1056/NEJMoa1603827.[pub lished on line ahead of p rint June 13, 2016].

本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2016年第55卷第9期

100730中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

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