煙霧病的病因研究進(jìn)展

胡良晨綜述，　郝延磊審校

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煙霧病的病因研究進(jìn)展

胡良晨綜述，郝延磊審校

煙霧病又稱Moyamoya病(MMD)，是以雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末段和(或)大腦前動(dòng)脈起始段和(或)大腦中動(dòng)脈起始段進(jìn)行性嚴(yán)重狹窄或閉塞，同時(shí)伴隨顱底增生的異常血管網(wǎng)為特征的腦血管疾病。目前，廣泛接受的煙霧病的定義為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末段和(或)大腦中動(dòng)脈起始段和(或)大腦前動(dòng)脈起始段嚴(yán)重狹窄或閉塞，同時(shí)伴隨顱底增生的異常血管網(wǎng)，并排除動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、腦腫瘤、唐氏綜合征、神經(jīng)纖維瘤病、顱外傷等疾病，并強(qiáng)調(diào)病變?yōu)殡p側(cè)，單側(cè)病變可歸為可疑煙霧病[1]。該病主要發(fā)生在亞洲國家，以日本最為多見，歐美國家及其它民族也均有病例報(bào)道。在日本，煙霧病年發(fā)病率約為0.35/10 萬，男女比例為1∶1.7。本病有兩個(gè)發(fā)病高峰：第一個(gè)發(fā)病高峰為5～9歲兒童，癥狀以腦缺血、癡呆和智力低下為主，第二個(gè)發(fā)病高峰為45～49歲成人，癥狀以腦出血為主[2]。

近年來，雖然國內(nèi)外學(xué)者都針對煙霧病的病因及發(fā)病機(jī)制開展了大量的研究工作，但目前煙霧病的病因仍不清楚，目前僅得到一些與發(fā)病相關(guān)的可能因素，尚未得出明確的結(jié)論。本文就煙霧病的病因及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

1　遺傳因素

目前流行病學(xué)和病理學(xué)研究均表明遺傳因素在煙霧病的發(fā)病機(jī)制中所起的作用較后天環(huán)境因素更為重要。越來越多的學(xué)者認(rèn)為，煙霧病是先天因素所致或在先天因素的基礎(chǔ)上受到某些后天環(huán)境因素的影響而發(fā)病，其中先天因素起主要作用[3]。

1.1流行病學(xué)研究

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)煙霧病主要發(fā)生在亞洲國家，以日本最為多見，其次為韓國、中國及一些東南亞國家，而歐美國家少見。Ho Jun Seol 等研究顯示，約6%～10% 煙霧病患者有家族遺傳史，這些有家族史的煙霧病患者中約24%發(fā)生在父母與子女之間，70%發(fā)生在同胞之間，而同卵雙胞胎同時(shí)患煙霧病的概率為80%[4]。而且煙霧病患者同胞及其后代罹患煙霧病的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群分別要高42倍和34倍[5]。這些都提示遺傳因素在煙霧病的發(fā)病過程中起著極其重要的作用。

1.2相關(guān)基因研究

目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)與煙霧病相關(guān)的不同染色體區(qū)域，包括 3p24、2p26、6q25、8q23、17q25[6]。流行病學(xué)研究表明，家族性煙霧病的遺傳方式很可能為多基因遺傳或伴有不完全外顯率的常染色體顯性遺傳，其主要基因位點(diǎn)可能存在于染色體 17q25.3上[7]。2011 年 Kamad 等對72例煙霧病患者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)研究，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與煙霧病發(fā)病相關(guān)的重要基因-RNF213基因，研究發(fā)現(xiàn)，95% 的家族性煙霧病患者及 79%的散發(fā)煙霧病患者中都存在 RNF213 基因中的p. R4859K突變[8]。通過觀察敲除RNF213基因的斑馬魚，發(fā)現(xiàn)斑馬魚中存在主干動(dòng)脈管壁不規(guī)則及異常血管形成的現(xiàn)象，從而推斷RNF213基因可能參與了一條與顱內(nèi)血管生成相關(guān)的新的信號通路，這些研究結(jié)果提供了RNF213基因是煙霧病致病基因的充分證據(jù)并闡述了RNF213基因在異常血管網(wǎng)發(fā)生中的生物學(xué)作用[9]。同時(shí)日本學(xué)者M(jìn)orito等[10]也研究證實(shí)了RNF213基因?yàn)闊熿F病的易感基因。有研究者對漢族人群進(jìn)行對照研究，通過檢測RNF213 基因中的 R4810K 突變，也證實(shí)了RNF213基因?yàn)闊熿F病的易感基因這一觀點(diǎn)[11]。這就可以合理的解釋煙霧病的發(fā)病具有顯著的家族聚集性和明顯的地區(qū)與種族差異這一流行病學(xué)特點(diǎn)。

2　免疫及炎癥因素

2.1免疫相關(guān)基因

有多項(xiàng)研究分析煙霧病患者外周血液淋巴細(xì)胞基因表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)有 23 個(gè)細(xì)胞免疫相關(guān)基因和9個(gè)體液免疫相關(guān)基因可能參與煙霧病患者的免疫調(diào)節(jié)，從而誘發(fā)煙霧病[12]。有研究者對煙霧病患者外周血淋巴細(xì)胞 RNA 提取并反轉(zhuǎn)錄后分析，發(fā)現(xiàn)了在32個(gè)異常表達(dá)的免疫基因中，有19個(gè)基因表達(dá)增加、13個(gè)基因表達(dá)降低，進(jìn)一步說明了煙霧病發(fā)病與免疫相關(guān)基因的異常表達(dá)有關(guān)[13]。

2.2免疫相關(guān)蛋白

申偉等學(xué)者[14]采用免疫組織化學(xué)法檢測煙霧病組與對照組硬腦膜血管壁中IgG、IgM、補(bǔ)體 C3 的表達(dá)，并將兩組硬腦膜血管壁的 IgG、IgM、補(bǔ)體 C3 陽性表達(dá)發(fā)生率相比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。Rao等[15]發(fā)現(xiàn)煙霧病患者尸解標(biāo)本中顱內(nèi)病變血管壁的IgG和IgM呈陽性表達(dá)，且鏡下可見病變動(dòng)脈內(nèi)膜纖維化增厚，血管中層明顯變薄，從而推測相關(guān)免疫球蛋白IgG和IgM可能引起顱內(nèi)血管內(nèi)膜受損，內(nèi)皮細(xì)胞在修復(fù)過程中過度增生導(dǎo)致血管管腔狹窄甚至閉塞。申偉等[14]的研究顯示，雖然煙霧病組與對照組血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)總體陽性表達(dá)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但煙霧病組有 3 例硬腦膜血管壁 VCAM-1呈弱陽性表達(dá)，從而推測細(xì)胞間 VCAM-1 可能在部分煙霧病的形成中起黏附及誘導(dǎo)作用，但需更大的樣本進(jìn)一步探討VCAM-1與煙霧病形成的關(guān)系。

2.3免疫相關(guān)疾病——甲亢

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是一種自身免疫性疾病，以血液中甲狀腺素水平增高及機(jī)體高代謝狀態(tài)為特征，過多的甲狀腺激素可改變血管的反應(yīng)性，從而使多系統(tǒng)的血管壁受損[16]。有文獻(xiàn)指出[17]，合并甲亢的煙霧病患者幾乎均在甲亢狀態(tài)時(shí)出現(xiàn)煙霧病腦缺血或腦出血發(fā)作，且部分患者在甲亢復(fù)發(fā)時(shí)亦出現(xiàn)煙霧病發(fā)作癥狀，這提示甲亢很可能是導(dǎo)致煙霧病的一個(gè)重要因素。Malik等[18]認(rèn)為甲狀腺受體抗體與來自腦動(dòng)脈的某種抗原的交叉反應(yīng)可導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血管炎，從而誘發(fā)煙霧病。甲狀腺功能異常造成體內(nèi)激素失調(diào)和代謝紊亂在不同程度上促進(jìn)了煙霧病腦缺血事件的發(fā)生，如甲狀腺素毒性作用導(dǎo)致血漿內(nèi)皮素分泌增加，產(chǎn)生縮血管效應(yīng)[19]。Sasaki等[20]證實(shí)了游離甲狀腺素水平與高同型半胱氨酸和甲基丙二酸呈正相關(guān)，提示了甲狀腺毒癥可能導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。而高同型半胱氨酸水平已被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血栓的危險(xiǎn)因素。另外甲亢可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)的改變，進(jìn)而誘發(fā)煙霧病形成。Sasaki等報(bào)道[21]甲亢患者處于甲狀腺毒癥期間凝血因子 VIII 水平增高導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，甲狀腺功能正常后恢復(fù)正常，因此，甲亢導(dǎo)致的高凝狀態(tài)可能促進(jìn)了患者缺血性卒中事件的發(fā)生。郭瑩等[19]認(rèn)為煙霧病的主要累及部位，即頸動(dòng)脈分叉和腦基底部動(dòng)脈，分布著起源于頸上交感神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng)，甲狀腺素的毒性作用可能增加交感神經(jīng)的反應(yīng)性，局部交感神經(jīng)的刺激及血液的高凝狀態(tài)可能對頸動(dòng)脈管腔狹窄、內(nèi)膜纖維性增厚及彈力層扭曲的病理變化起到促進(jìn)作用。

3　血管相關(guān)因子

3.1堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)

bFGF是一種具有很強(qiáng)生物學(xué)活性的促進(jìn)血管壁細(xì)胞增生的多肽物質(zhì)，對內(nèi)皮細(xì)胞的生長、發(fā)育、分化、移行、增殖以及新生血管的形成等均具有重要作用。Yoshimoto[22]報(bào)道煙霧病患者腦脊液中bFGF含量明顯上升。我國學(xué)者張巖等報(bào)道[23]在尸檢中應(yīng)用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)煙霧病患者頸內(nèi)動(dòng)脈末端增厚狹窄的部位bFGF染色呈強(qiáng)陽性，而且煙霧病患者腦脊液中bFGF 的含量明顯高于缺血對照組及非缺血對照組(P<0.01)，并且因?yàn)檠芯克媚X脊液樣品是在缺血發(fā)作至少1 m后采集的，而缺血對照組bFGF的含量極低，幾乎檢測不到，所以認(rèn)為煙霧病患者腦脊液中bFGF含量的增高與缺血無相關(guān)性。有學(xué)者[24]指出不同濃度的bFGF分布在頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端和腦底皮質(zhì)，頸動(dòng)脈池內(nèi)bFGF濃度較高，高濃度的bFGF 刺激頸內(nèi)動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致病變血管狹窄，當(dāng)腦脊液擴(kuò)散至腦皮質(zhì)表面的蛛網(wǎng)膜下腔時(shí)bFGF濃度下降，而低濃度的bFGF具有誘導(dǎo)血管形成的作用，即顱底異常血管網(wǎng)的形成。bFGF的這一分布特點(diǎn)與煙霧病血管病理形態(tài)相吻合。由此可推測bFGF與煙霧病的發(fā)生、發(fā)展存在著一定的關(guān)系。

3.2內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)

內(nèi)皮祖細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，出生后通過內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移和分化成為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，最終形成新生的血管，研究表明內(nèi)皮祖細(xì)胞對血管的再生、修復(fù)、重建等具有重要作用。Rafat 等[25]采用流式細(xì)胞檢測技術(shù)對20例煙霧病患者、8例動(dòng)脈粥樣硬化患者、15例健康對照者的EPCs數(shù)量進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)煙霧病患者外周血中 CD34+、CD133+EPCs 的數(shù)量較對照組明顯增高，而動(dòng)脈粥樣硬化患者EPCs數(shù)量較對照組僅略微增高。Sugiyama等[26]收集 2 例煙霧病患者的頸內(nèi)動(dòng)脈標(biāo)本，通過免疫組化檢測發(fā)現(xiàn) VEGFR-2 及 CD34+雙陽性細(xì)胞呈高密度分布，且大部分聚集在增厚的內(nèi)膜表面，進(jìn)一步證明了EPCs 參與煙霧病病變血管的形成。

3.3血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)

VEGF 是一種分泌性糖蛋白，具有特異性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的作用，可增加血管通透性、刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、促進(jìn)血管形成。VEGF可通過對平滑肌細(xì)胞的趨化作用刺激平滑肌細(xì)胞移行，從而導(dǎo)致病變血管內(nèi)膜增厚。Kang 等[27]研究發(fā)現(xiàn)煙霧病患者血漿中VEGF 含量明顯升高。國內(nèi)的學(xué)者也證實(shí)煙霧病患者的血清VEGF濃度明顯高于健康對照組[28]。由此可推測血清高濃度的VEGF可能從兩個(gè)方面參與了煙霧病的發(fā)病過程，一是參與了煙霧病病變動(dòng)脈內(nèi)膜進(jìn)行性增厚以致血管狹窄閉塞；二是血清中高濃度VEGF促進(jìn)了煙霧病側(cè)枝循環(huán)和異常血管網(wǎng)的形成。

3.4肝細(xì)胞生長因子(Hepatocyte growth factor，HGF)

HGF是由間充質(zhì)來源的單鏈糖蛋白前體衍生而成的促有絲分裂劑，有較強(qiáng)的促進(jìn)血管生成和血管修復(fù)的作用。有研究表明[29]在永久性大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠模型腦內(nèi)HGF和c-Met表達(dá)上調(diào)。另有學(xué)者[30]發(fā)現(xiàn)非煙霧病腦缺血對照組與煙霧病組相比，血清 HGF 水平無顯著差異，但煙霧病組的 HGF 及其受體 c-Met 在病變血管的管壁平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞呈高表達(dá)狀態(tài)。因此推測 HGF 有正反兩方面的作用機(jī)制，即一方面刺激側(cè)支循環(huán)和異常血管網(wǎng)的形成；另一方面刺激病變動(dòng)脈中膜平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，從而促使管腔進(jìn)一步狹窄或閉塞。

煙霧病的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，具有煙霧病易感基因的人群，在感染、炎癥在內(nèi)的多種外部環(huán)境因素作用下，出現(xiàn)機(jī)體免疫機(jī)制異常，導(dǎo)致顱內(nèi)大動(dòng)脈內(nèi)膜增厚伴纖維增生并最終導(dǎo)致相關(guān)血管狹窄甚至閉塞，并促使代償血管異常擴(kuò)張、增生。因此病因及發(fā)病機(jī)制的研究對本病的診斷、治療、預(yù)后甚至預(yù)防都有非常重要的意義，與發(fā)病相關(guān)基因的研究具有良好的前景。未來我們?nèi)孕韪啻笠?guī)模、多中心的研究來繼續(xù)探索煙霧病的病因及發(fā)病機(jī)制。

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1003-2754(2016)05-0472-03

R743.4

綜述

2016-01-25；

2016-04-30

國家自然科學(xué)基金(No. 81271398)

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000)

郝延磊，E-mail：yanleihao301@live.com